吴茱萸中生物碱类成分的研究

吴茱萸, 始载于《神农本草经》：“主温中下气, 止痛,咳逆寒热, 除湿, 血痹, 逐 风邪 , 开腠理” , 为芸香科植物吴茱萸 Evodia rutaecarpa(Juss.) Benth 、石虎石虎 E.rutaecarpa (Juss.)Benth.Var.officinalis(Dode) Huang 或 疏 毛 吴 茱 萸 E.rutaecarpa(Juss.)Benth.Var.bodinieri (Dode) Huang 的干燥近成熟果实。主 产于贵州、石虎广西、石虎湖南、石虎云南、石虎陕西、石虎浙江、石虎四川等地。8~11 月果实尚未开裂 时, 剪下果枝, 晒干或低温干燥, 除去枝、石虎叶、石虎果梗等杂质。其味苦, 性辛热, 有小 毒。归肝、石虎脾、石虎胃、石虎肾经, 具有散寒止痛、石虎降逆止呕、石虎助阳止泻等功效。临床上 常用于寒凝疼痛、石虎胃寒呕吐、石虎虚寒泄泻等症的治疗。运用现代药物分析技术研 究发现, 生物碱类成分为吴茱萸中主要成分, 药理研究则证明生物碱为其药理作 用的主要活性成分。 1 生物碱成分化学研究 1. 1 吲哚类生物碱吴茱萸果实中吲哚类生物碱目前分出的共有 14 个, 包括 吴茱萸碱(evodiamine)、石虎吴茱萸次碱(rutaecarpine)、石虎羟基吴茱萸碱(hydroxyevodiamine)、石虎雷特西宁(rhetsinine)、石虎二氢吴茱萸次碱(dihydrorutaecarpine)、石虎 甲 酰 二 氢 吴 茱 萸 次 碱 (formyldihydrorutaecarpine) 、石虎 羧 基 吴 茱 萸 碱 (carboxyevodiamine) 、石虎 N, N- 二 甲 基 -5- 甲 氧 基 色 胺 (N,N-dimethy-5methoxytryptamine) 、石虎 吴 茱 萸 酰 胺 甲 (goshuyuamide-I)[I])[I]I)[I]] 、石虎 吴 茱 萸 酰 胺 乙 (goshuyuamide-I)[I]I)[I])[I]I)[I]I)[I]]、石虎吴茱萸酰胺(evodiamide)[I]I)[I]I)[I]I)[I]]、石虎去甲吴茱萸酰胺 N(N-(2methylaminobenzoyl)-tryptamine)[I]I)[I]V] 、石虎 β-carbolinehe 1, 2, 3,4-tetrahydroloxo-β-carboline。 1. 2 喹诺酮类生物碱吴茱萸中另一种喹诺酮类生物碱目前已知的共有 16 个, 包括吴茱萸卡品碱(evocarpine)、石虎二氢吴茱萸卡品碱(dihydroevocarpine)、石虎1methy-2-undecyl-4-(1H)-quinolone 、石虎 1-methy-2-pentadecyl-4-(1H)-quinolone 、石虎 1-methyl-2[I](Z)-6-undecenyl]-4(1H)-quinolone 、石虎 1-methyl-2-[I](Z)-10pentadecenyl]-4(1H)-quinolone 、石虎 1- methyl-2-[I](Z)-6-pentadecenyl]-4(1H)quinolone、石虎1-methyl-2-[I](6Z, 9Z)-6, 9-pentadecadienyl] -4(1H) - quinolone、石虎1methyl-2-[I](4Z, 7Z)-4, 7-tridecadienyl]-4(1H)-quinolone 、石虎 3-dimethylally-4methoxy-2-quinolone 、石虎 1-mefilul-2-dode-cvl-4-(1H)-quinolone 、石虎 1-methyl-2(Z-5-undecenyl)-4-(1H)-qumolone 、石虎 1-methyl-2-(z-7-tridecenyl)-4-(1H)quinolone 、石虎 1-methyl-2-(z-9-pemed-ecenyl)-4-quinolone 、石虎 2-tridecyl-4-(1H)quinolone、石虎1-methyl-2-nonul-4-(1H)-quinolone。 1. 3 其他生物碱吴茱萸中除了上述两大类生物碱外 , 还含有 dl- 去甲乌药碱 (hingenamine) 、石虎 N- 甲 基 酰 胺 (N-methylanthranylamide) 、石虎 辛 内 弗 林 (synephrine ) 等生物碱。 2 生物碱成分药理研究 2. 1 免疫抑制作用 吴茱萸中生物碱可以通过 Bcl-2 和 CDK2 下调, 抑制小 鼠体外培养的脾和胸腺淋巴细胞增殖, 同时降低细胞分泌 I)[I]L-2 和 I)[I]L-12 的生物活 性, 增高细胞内活性氧簇(ROS) ) 水平, 但随着药物作用时间的延长, 细胞死亡率升 高, 死亡细胞内的 ROS) 水平降低。 2. 2 抗肿瘤作用 吴茱萸中生物碱可以诱导多种肿瘤细胞凋亡 , 如 S) PCA1、石虎HsLa、石虎A375-S) 2、石虎PC-3 等,针对不同的肿瘤株, 其作用机制不尽相同, 如对 S) PC-A1 肿瘤株, 其通过浓度变换可以使肿瘤细胞周期停留在 G2/M,进而诱导发 生阻滞的细胞凋亡而表现其抑制肿瘤作用 ;对 HeLa 细胞株则通过 caspase3、石虎8、石虎9 的激活以及上调 Bax 的同时下调 Bcl-2 等途径进行, 从而将 HeLa 细胞 周期阻滞在 G2/M 期, 进而诱发细胞凋亡;对人黑色素瘤 A375-S) 2 细胞则为作用 24 h 前启动 Caspase 依赖型凋亡途径, 24 h 后启动 Caspase 意外的死亡途径, 抑制瘤细胞作用呈现明显的剂量与实践依赖性, 而对人黑色素瘤 A375-S) 2 细胞 的正常生长周期无影响。 2. 3 对心血管系统的作用 吴茱萸中生物碱成分对豚鼠心房有正性变力作 用, 其作用与辣椒素相似, 在使用钌红、石虎降钙素基因相关肽拮抗剂预处理后, 可明 显减少与辣椒素的作用, 表明吴茱萸的这一作用可能与辣椒素受体相互作用及降 钙素基因相关肽的释放有关;同时, 吴茱萸生物碱能对抗苯福林引起的血管收缩 内皮依赖性, 具有松弛血管平滑肌的作用。 2. 4 其他作用 吴茱萸中生物碱可以刺激牛肾上腺素髓质茶酚胺的分泌, 并 改变细胞对 Ach、石虎高 K+ 刺激性的不敏感性, 吴茱萸次碱可以松弛由乙酰胆碱引 起的兔肛门括约肌收缩, 并呈浓度依赖性, 此作用不依赖于黏膜, 与 NOcGMP 系 统无关, 可能涉及钙的作用, 对人的肛肠括约肌作用更明显, 具有一定的临床意义; 此外, 吴茱萸中喹诺酮类生物碱可以选择性的抑制幽门螺杆菌 , 作用于阿莫西林 相似, 有抗蠕虫作用。 3 小结 吴茱萸按药性分类在中药中属于温里药范畴, 主要化学成分除了生物碱类之 外, 还含有挥发油、石虎氨基酸、石虎苦味素及微量元素等多种成分 , 药理研究表明其具 有扩张血管、石虎抗肿瘤、石虎增加血流量、石虎改善微循环、石虎抗溃疡等药理作用, 在临床上 的应运日趋广泛, 但也存在一些问题, 如靶点靶器官相互间作用机制尚不明确等, 因此, 有必要采用现代药物分析与筛选手段对吴茱萸药理作用的物质基础进行深 入研究, 从而为寻找药物前体并有效的利用吴茱萸服务于临床奠定坚实基础。