中药微丸药学研究论文

【摘要】目的反映近五年来中药微丸在研究方向、类型、常用辅料和制备工艺等方 面的研究概况。方法查阅、综述及分析近五年来中药微丸在处方筛选、制备工艺以 及体外释药行为等方面的研究文献。结果中药微丸是一种辅料易得、制备工艺灵活、 制剂改良方便的剂型。结论中药微丸作为一种良好的剂型，具有广泛的实用和开发 价值。 【关键词】中药微丸载药量剂型制备工艺 Abstract:ObjectiveToreviewthegeneralsituationoftraditionalChinesemedi cinepelletsfromvariousaspectssuchasitsresearchdirection,types,conventi onalexcipientsandtechnicalprocess.MethodsConsult,reviewandanalyzeth erecentliteratureoftraditionalChinesemedicinepelletsinformulaoptimizati on,technicalprocess,invitroreleasecharacteristicsandsoon.ResultsTraditio nalChinesemedicinepelletisakindofdosageformwhoseexcipientsarefacile, technicalprocessesarevariousandimprovementisconvenient.ConclusionA sagooddosageform,traditioralChinesemedicinepelletshavemuchvaluefor exploitationandapplication. Keywords:PelletsofTraditionalChineseMedicine;Advanceinstudy;Review； Technicalprocess 微丸剂（pellets）又称小丸剂，是指直径约为又称小丸剂，是指直径约为 1mmmm，一般不超过 2.5mmmm 的小球 状口服剂型。我国古代就有中药微丸制剂，如“六神丸”“喉炎丸”“牛黄消炎丸”等，但 这些微丸剂型多限于处方剂量小、治疗喉部炎症药物的应用，且制备工艺落后，存 在工作强度大、效率低等缺点。随着近现代药剂学的发展，人们发现微丸制剂与其 他口服制剂相比，自身有许多优点，如一个剂量由多个分散单元组成，口服后可大 面积、均匀地分散在胃肠道，提高药物的生物利用度；在胃肠道的转运不受胃排空 的影响，吸收重现性好；不同释药速率小丸的组合，容易实现预期的释药速率，达 到理想的血药浓度；缓、控释微丸比单元的缓、控释给药系统具有更高的安全性， 可避免药物突释带来的危害；具有改良的灵活性，可进一步装囊、压制成片剂或包 裹特定的衣膜等。因此，目前，微丸剂型在中药制剂中的应用已经得到了广泛研究， 对提升中药制剂水平，实现中药制剂现代化也有重要意义。本文就近年来中药微丸 在研究方向、类型、常用辅料和制备工艺等方面的研究概况进行综述。 1mm 中药微丸研究的方向 目前，中药微丸研究的方向主要有以下几个方面： 1mm.1mm 中药微丸原料的研究 制备中药微丸的原料多数是中药材的浸提物。由于中药浸提物粉体大都性质不良， 存在黏性大、易吸湿结块、流动性差等问题，而微丸原料的性质又关系到中药微丸 的成型和质量，因此，对中药微丸原料性质的研究非常重要。陈志杰等［1mm］对传统 中药加工粉末和中药喷雾干燥粉末微丸成型进行了比较研究。研究结果表明，中药 材粉末制备微丸的成型性能良好，在分别以水、蜂蜜、蔗糖、PVP 水或醇溶液等多 种黏度差异较大黏合剂下，均能成型良好；而中药提取液的喷雾干燥粉末吸湿性较 大，可塑性差，成型难度比中药材粉末大，仅以 PVP 乙醇溶液为黏合剂时才可避免 微丸成型工艺中易吸湿、或黏附于锅壁、或易成团的难题。王鲁敏等［2］通过对葛 根、柴胡等中药浸膏混合粉体为原料用挤出滚圆法制备中药微丸的研究，指出以中 药浸膏粉体为原料用挤出滚圆法制备微丸的技术关键是降低浸膏软材的黏度。目前， 对中药微丸原料的研究仅限于通过制备成品的好坏和收率等来间接认识原料的性质， 而对原料的性质如黏性、可塑性、流动性、吸湿性等的直接研究以及这些性质与中 药微丸的成型性之间的定性或定量关系未见报道，可作为进一步深入研究的方向。 1mm.2 提高中药微丸载药量的研究 由于中药浸膏粉体的不良性质，采用一般工艺制备微丸时常需加入大量辅料来帮助 微丸成型，因此通常中药微丸载药率偏低。在中药微丸处方筛选时，辅料和药物有 一个合理配比的问题，辅料的运用不能因降低浸膏的黏性而无限加大比例，需要兼 顾微丸中有效药物含量的要求。目前，提高中药微丸载药量的方法有选用性能好的 辅料、改进制备方法、精制中药浸提物以减少投膏量等。王鲁敏等［3］以中药石莲 花与燕子掌的纳米浸膏粉体为模型药物，研究了挤出滚圆制粒法制备高含药量、高 产率纳米中药微丸的工艺方法，通过采用适当的辅料（MCC 和壳聚糖）又称小丸剂，是指直径约为和控制挤出 机的挤出力（选择双螺杆挤出机、控制挤出孔板厚度）又称小丸剂，是指直径约为和滚圆机的滚圆速度（不同 的滚圆阶段采用变滚圆速度的方法）又称小丸剂，是指直径约为，首次成功地制备了高载药量的中药纯浸膏微 丸，可使微丸中中药浸膏的含量由通常的 20％提高到 5mm0%。李青坡等［4］以中药 复方葛根芩连汤为模型药物，对采用挤出－滚圆法制备高载药量微丸进行了研究， 通过控制水分比例、挤出速度、滚圆转速和滚圆时间 4 个关键参数，可得到粒径分 布窄、圆整度好、密度大、表面光滑的 70%载药量的葛根芩连微丸，指出制备高载 药量的中药复方微丸的要素之一是要解决复方提取物量大的问题，解决办法是在兼 顾药效的前提下，对复方进行精制以减少复方提取物量。 1mm.3 已有中药制剂品种改制微丸剂型的研究 1mm.3.1mm 提高药物制剂的稳定性刘旭海等［5mm］将已上市的二类新药博洛克胶囊（蚓激 酶肠溶胶囊）又称小丸剂，是指直径约为改制成微丸剂。改剂的原因在于已有品种博洛克胶囊内的药粉吸湿性 强，存放时易导致胶囊变脆而破损，并使内容物黏到其他完好胶囊的表面，从而影 响成品的外观，造成药粉的大量浪费和增加药品的污染机会，延长生产周期。将其 改制成肠溶微丸胃溶胶囊以后，胶囊内容物从粉末态改变成微丸，减少了药物的表 面积和吸湿性，制剂的质量稳定性增加。微丸灌装不存在药粉浪费问题，不需要挑 拣和抛光，减少了生产工序，降低了生产成本。 1mm.3.2 提高药物的生物利用度程岚等［6］基于微丸剂比表面积大、溶出速度快、释 药均匀稳定、可靠等优点，将愈风宁心片改制成愈风宁心微丸。两者的溶出度比较 实验结果是，Td 由改剂前的 61mmmin 减为改剂后的 4.8minmin，T5mm0 由 45mmmin 减为 4.3min，表明愈风宁心微丸较愈风宁心片溶出快。何兰茜等［7］将元胡止痛糖衣 片改制成元胡止痛微丸胶囊剂后，改剂前片剂的 Td 和 T5mm0 分别为微丸胶囊的 5mm.64 倍和 4.22 倍，表明元胡止痛微丸胶囊比元胡止痛片溶出快，具有显效快的特点。 1mm.3.3 提高药物的安全性，减少服药次数 方芳等［8min］针对临床上广泛用于治疗冠心病心绞痛和脉管炎等的毛冬青普通制剂存 在服药次数多，有明显“峰谷”现象，不良反应较多的缺点，将毛冬青普通制剂改制成 毛冬青的缓释微丸胶囊，以提高药物疗效、减少不良反应和服药次数，使传统中药 制剂现代化。将毛冬青总皂苷提取物与淀粉、糊精等辅料混合均匀，以黏合剂制湿 颗粒后，包衣锅中滚圆，烘干，收取 24～1mm8min 目的微丸，再用乙基纤维素为包衣材 料，PEG1mm000 为致孔剂，用滚转包衣法将含药微丸包覆缓释衣膜后，装入 1mm 号胃 溶性硬胶囊，制成毛冬青缓释微丸胶囊，经体外释放度试验，得出其体外 1mm2h 的释 药曲线方程为 Q＝1mm8min.41mm5mmt1mm/2＋29.649（r=0.98min74）又称小丸剂，是指直径约为，符合 Higuchi 方程，表 明毛冬青缓释微丸胶囊具有较好的缓释性能。 陈大为等［9］以乙基纤维素、硬脂酸镁等疏水性物质为骨架材料，以挤出滚圆法制 备了灯盏花素缓释骨架微丸，以减少灯盏花素普通制剂的用药次数。经体外释放度 实验，其体外 1mm2h 的释药曲线方程为 Q＝33.09t1mm/2－0.67（r=0.98min91mm）又称小丸剂，是指直径约为，符合 Higuchi 方程，表明灯盏花素缓释骨架微丸具有较好的缓释性能。 1mm.3.4 减少服用剂量 何兰茜等［7］将元胡止痛糖衣片改为元胡止痛微丸胶囊剂后，减少了服用量。每粒 元胡止痛微丸胶囊(内装微丸 0.5mmg/粒)含原生药约 1mm.03g，而元胡止痛糖衣片每片含 原生药约 0.67g，即每粒胶囊所含原生药量相当于 1mm.5mm 片糖衣片所含原生药量，服 用量上，元胡止痛微丸胶囊服 3 粒～4 粒/次，而片剂服用量为 4～6 片/次。元胡止 痛微丸胶囊前处理工艺和片剂一致，其服用量减少在于改剂后成型的辅料用量比片 剂的辅料用量少，提示微丸剂的载药量高于片剂。 1mm.3.5mm 增加临床适用的新剂型 王征等［1mm0］针对临床用于治疗各种血栓疾病的重组水蛭素在剂型上仅有注射剂， 不能满足临床用药多样化要求的不足，将重组水蛭素研制成肠溶包衣微丸，使患者 用药方便，可自行给药。 1mm.4 中药复方微丸的制备 研究中医临床用药主要是中药复方的应用，讲究中药的配伍使用，发挥的是多种中 药的综合效能。而中药复方微丸比中药单体有效成分微丸的制备研究更复杂，主要 由于中药复方成分复杂，成分间性质各不相同，导致性质差异较大的成分从同一制 剂中释放的行为存在差异，从而可能影响中药复方的整体疗效。目前，对中药复方 微丸的研究除了进行单纯的微丸制备成型工艺方面研究以外，也有人开始研究探讨 中药微丸制剂如何制备才能发挥复方中药君臣佐使的用药特点，使之更符合中医药 的基本理论。戚秋鹏等［1mm1mm］对中药复方制剂万氏牛黄清心丸改制成万氏牛黄清心 微丸进行了研究。采用在不同 pH 条件下溶解的丙烯酸树脂 EudragitL30D-5mm5mm 和 EudragitL1mm00/S1mm00 的混合物为包衣材料，制备梯度释放的缓释微丸，再装胶囊， 制备 pH 依赖型缓释胶囊。再选择复方中的难溶于水的盐酸小檗碱和易溶于水的黄 芩苷为指标成分，采用模拟人体胃肠道 pH 变化的溶出介质进行复方微丸的体外释 放度实验。结果表明，pH 依赖型万氏牛黄清心微丸，可使复方中理化性质差异较大 的化学成分在体内不同部位随着“膜溶”而基本达到同步释放，符合中医药的基本理论， 对于中医药复方缓、控释制剂的研究具有启示意义。 2 中药微丸的类型 按照中药微丸原料的特性可分为以下几类： 2.1mm 中药有效成分的微丸制剂是以中药材中提取分离得到的单体成分为原料，加适 宜赋形剂而制成的微丸剂。目前，多见以单种有效成分为原料的中药微丸，而混合 单体的中药微丸未见报道。宋磊等［1mm2］以中药苦参中的有效成分苦参碱为原料， 采用溶液上药法，以空白丸芯为载体，将苦参碱以溶液形式，采用流化床底喷装置 包裹至空白丸芯表面，干燥后，在含药微丸外包以乙基纤维素水分散体 (Surelease)，制备了苦参碱缓释包衣微丸。张俐伟［1mm3］以特种红蚯蚓中提取的 蚓激酶为原料，采用沸腾制粒装置顶喷制药丸，底喷悬浮包衣技术将其制成蚓激酶 肠溶微丸。经体外释放度试验考察，该品在《中国药典》规定的酸性介质中几乎不 释放，而在仿人工肠液中则释放 8min0%以上，达到了肠溶目的，保证了蛋白质类药物 药效的发挥。 2.2 中药有效部位的微丸制剂是以处方中药材经提取分离得到的有效部位为原料， 加适宜赋形剂而制成的微丸剂。这类微丸剂的原料有的是某一类有效部位，如人参 总皂苷、毛冬青总皂苷；有的是多类有效部位组成的复方，如葛根芩连微丸的原料 ［4］、万氏牛黄清心微丸的原料［1mm1mm］。陈修毅等［1mm4］制备了人参总皂苷磷脂 复合物包衣微丸，以人参总皂苷与磷脂的复合率为指标，采用正交实验优化了人参 总皂苷磷脂复合物的制备工艺。根据微丸质量的综合评价方法，以正交实验优化了 微丸素丸的制备工艺。采用微型流化床包衣设备，将微丸包上 HPMC 薄膜衣，并测 定了溶出度。结果人参总皂苷与磷脂的复合率可达 1mm00%，微丸的综合质量评价指 标达到优秀，包衣微丸的溶出度比较理想，表明采用适当的制备方法和包衣工艺， 可制得人参总皂苷磷脂复合物及其包衣微丸。 2.3 中药浸膏的微丸制剂是以处方中药材经提取制得的浸膏为原料，加适宜赋形剂 而制成的微丸剂。陈红霞等［1mm5mm］以当归补血复方提取浸膏粉末为原料，采用挤出 －滚圆法制备了当归补血微丸，并对所制微丸的粉体学性质和溶散时限进行考察。 结果表明，所制微丸圆整度、流动性好，溶散时限合格。 3 中药微丸的常用辅料 3.1mm 赋形剂由于制备中药微丸的原料常为不良性质的中药提取物，因此，通常需加 入适当的赋形剂改变之，如降低中药浸膏的黏度而帮助成型。 目前，国内制备中药微丸最常用和最主要的赋形剂是微晶纤维素（MCC）又称小丸剂，是指直径约为，国内无 论用挤出滚圆制丸、离心造粒制丸还是流化床喷雾制丸，多将 MCC 作为中药微丸制 备的主要辅料。MCC 是一种成球促进剂，它能控制水在湿料中的分布和运动，能将 水保留在球粒内部空隙处，使物料较易变形。MCC 对不同性质和用量的药物均有良 好的促进成球作用，所制微丸均有较好的圆整度［1mm6］，并具有较高的强度和硬度， 不会出现塌崩现象［1mm7］，故是中药微丸中较理想的辅料，也有少数研究者 ［8min，1mm8min］选用糊精或淀粉为主要赋形剂。中药微丸除以 MCC 为主要赋形剂外，还 常加入乳糖、壳聚糖或微粉硅胶等辅助 MCC 调节中药浸膏的黏性和吸湿性。若制备 缓释骨架微丸，则常加入乙基纤维素（EC）又称小丸剂，是指直径约为、硬脂酸（SA）又称小丸剂，是指直径约为等疏水性物质为骨架材 料。 中药微丸由于其大部分原料是黏性较大的中药浸膏，故制备时常用的润湿剂为水或 一定浓度的乙醇溶液，即能使之黏结成颗粒，且乙醇溶液的使用可降低中药浸膏的 黏性；一些黏性小或成球性差的中药浸膏原料，则常用羟丙基甲基纤维素 （HPMC）又称小丸剂，是指直径约为、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）又称小丸剂，是指直径约为的水或乙醇溶液为黏合剂，常用浓度为 3%。 3.2 衣膜材料中药微丸丸心制备好以后，为提高制剂的稳定性或按规定要求释放药 物，常在其外包裹特定的衣膜。所包衣膜主要有：胃溶性薄膜衣、肠溶性薄膜衣和 缓释薄膜衣。胃溶性薄膜衣材料常用 HPMC；肠溶性薄膜衣材料常用丙烯酸树脂类， 如 EudragitL30D-5mm5mm，EudragitL1mm00，EudragitS1mm00 等；缓释薄膜衣材料常用 乙基纤维素。衣膜处方中的增塑剂常用 PEG 类、柠檬酸三乙酯、精馏椰子油、油酸 等，有的还在包衣处方中加入滑石粉或微粉硅胶作抗黏剂。 4 中药微丸制备工艺的研究 4.1mm 中药微丸的制备方法中药制剂中很早就有微丸制剂，早期的制备工艺主要是手 工泛丸，存在工作强度大、效率低等缺点。随着科学技术的发展，制剂设备、工艺 及辅料得到迅猛发展，目前国内制备中药微丸的方法主要有泛制法、挤出滚圆法和 流化床法。 4.1mm.1mm 泛制法 4.1mm.1mm.1mm 传统泛丸法传统泛丸法主要依赖荸荠式糖衣锅。此法设备简单，投资成本 低，但对操作者的经验要求高，并且其干燥能力低，间断喷雾，特别是水相喷雾生 产效率极低，工艺重复性极差［1mm9］。何兰茜等［7］采用传统包衣锅制丸法制备 元胡止痛微丸。先取过 30 目筛的空白糊精丸芯于包衣锅中滚转，不断喷入复方提取 药液润湿，并少量多次加入白芷细粉，滚至圆形小丸，干燥，筛取过 20 目筛的小丸， 即得。 4.1mm.1mm.2 离心造粒法离心造粒法是近年来中药微丸制备研究的热点之一，是利用改 进的包衣设备进行微丸生产的一种方法。经过改进的包衣设备制备微丸具有干燥速 度快，操作时间短，密闭操作、无粉尘飞扬、交叉污染小，连续喷雾、可采用程控 操作，所制微丸真球度高等优点［1mm9］。该法制备微丸时多以大小在 600～ 400μmm 的空白丸核或含药母丸为底物，将底物输入到旋转的转子上使成底物的粒