沙星眼药水眼部治疗管理论文

关键词：洛美沙星；氧氟沙星；细菌感染；眼感染 ［摘要］目的：观察洛美沙星眼药水治疗眼部细菌性疾病的疗效。方法：166 例，男 性 91 例，女性 75 例，年龄 37a±s16a(18～65a)；结膜炎 92 例，角膜炎 74 例；洛美 沙星组(104 例，男性 54 例，女性 50 例)，用 0.3%洛美沙星眼药水；氧氟沙星组 62 例 (男性 35 例，女性 27 例)，用 0.3%氧氟沙星眼药水，均 6 次.d-1，每次 1 滴，7d 为一个 疗程；治疗前后作结膜囊分泌物或角膜刮出物培养，观察 2 组病例临床疗效及细菌学变化。 结果：洛美沙星组和氧氟沙星组总有效率分别为 95.2%和 92%(P＜0.05)，细菌清除率均 为 100%，无显著不良反应。结论：0.3%洛美沙星眼药水对眼部细菌性疾病有效。 洛美沙星(lomefloxacin))是新型氟喹诺酮类抗菌药物之一，它含有 2 个氟分子，作用 机制是抑制细菌 DNA 旋转酶［1，2］，对活跃期与静止期细菌能迅速杀灭，所以药物作 用于细菌后，使其肿胀破裂死亡；此外洛美沙星具有良好的药物动力学特性，生物利用度 高，是第 1 个上市的长效氟喹诺酮类药物，其较长的 T(1)/(2)(1)/(2)(1)/(2)和较低的血浆蛋白结合率 都有利于发挥杀菌效应［3］。0.3%洛美沙星眼药水可以在结膜囊内维持有效浓度达 6h 以上［4］，所以对眼部感染亦有疗效。本文报道了 0.3%洛美沙星眼药水治疗外眼部细菌 性感染性疾病的疗效，并以 0.3%氧氟沙星(ofloxacin))眼药水作对照。 临床资料 1 一般情况本组共 166 例(255 只眼)，均为门诊病人，男性 91 例，女性 75 例，年龄 37a±s16a(18～65a)；结膜炎病人均有程度不同的刺痛、异物感，结膜弥漫性充血，分 泌物增多；角膜炎病人均有程度不同的眼红、眼痛、异物感，混合性充血或睫状充血，角 膜点状着色或溃疡面形成。病例分成洛美沙星组 104 例(男性 54 例，女性 50 例)和氧氟沙 星组 62 例(男性 35 例，女性 27 例)；洛美沙星组中急性、亚急性细菌性结膜炎 60 例(双 眼 59 例，单眼 1 例)，角膜炎、角膜溃疡 44 例(单眼)；氧氟沙星组中，结膜炎 32 例(双 眼 30 例，单眼 2 例)，角膜炎 30 例(单眼)。 2 给药方法所有就诊病人用药前先做结膜囊分泌物或角膜溃疡面刮出物的细菌培养， 洛美沙星组用 0.3%洛美沙星眼药水［浙江康恩贝集团研究开发中心生产，浙卫药准字 (1995)第 157 号］，氧氟沙星组用 0.3%氧氟沙星眼药水［日本参天制药厂生产，进口许 可证号 X940198］，2 组均为每眼每次 1 滴，6 次.d-1，3～7d 后复诊，再做细菌培养， 7d 为一个疗程。 3 疗效标准痊愈：症状和体征全部消失，病原体阳性转阴；显效：病情明显好转，症 状和体征中有 1 项未恢复正常或细菌培养未转阴；进步：症状和体征有所好转，但不明显； 无效：病情无变化或加重者；痊愈和显效合计为有效病例，有效率据此计算。 结果 1 临床疗效洛美沙星组痊愈 77 例(结膜炎 46 例，角膜炎 31 例)，显效 22 例(结膜炎 13 例，角膜炎 9 例)，进步 3 例(结膜炎 1 例，角膜炎 2 例)，无效 2 例(角膜炎 2 例)，痊 愈率 74%，总有效率 95.2%；氧氟沙星组痊愈 37 例(结膜炎 19 例，角膜炎 18 例)，显 效 20 例(结膜炎 10 例，角膜炎 10 例)，进步 4 例(结膜炎 3 例，角膜炎 1 例)，无效 1 例 (角膜炎 1 例)，痊愈率 60%，总有效率 92%，经 Ridit 分析，R 洛=0.5,RR 氧 =0.5722，P＜0.05。 2 细菌学检查临床分离出菌株 137 株，阳性率 83%，洛美沙星组 85 株，革兰阳性菌 62 株，革兰阴性菌 23 株；氧氟沙星组 52 株，革兰阳性菌 36 株，革兰阴性菌 16 株，革 兰阳性菌以葡萄球菌、棒状杆菌和链球菌为主，革兰阴性菌以假单胞菌和肠杆菌为主，2 组的细菌清除率均为 100%。 3 药物敏感试验 3.1 纸片法敏感试验见表 1。 表 1137 株细菌对洛美沙星与 5 种抗生素敏感率比较 药物敏感株不敏感株敏感率/% 洛美沙星 1231489.8 氧氟沙星 1231489.8a 妥布霉素 1152283.9a 诺氟沙星 1132482.5a 庆大霉素 1122581.8a 氯霉素 934468c 137 株细菌对洛美沙星敏感率与另 5 种抗生素敏感率比较，经 χ2 检验：aP＞ 0.05,RcP＜0.01。3.2MIC 值测定 137 株病原菌 MIC50/MIC90 测定：洛美沙星为 0.25/16(mg.L-1)，氧氟沙星为 0.12/8(mg.L-1)。 4 不良反应洛美沙星组 2 例眼部轻微灼痛感，氧氟沙星组 1 例眼部灼痛感，均能继续 用药。 讨论外眼部细菌感染性疾病是眼科常见病，随着耐药菌株的产生，应该有新的眼药水 研制开发，0.3%洛美沙星眼药水的含药量为 3000mg.L-1，体外抑菌试验约为全部病原 菌 MIC 的 100 倍，即 MIC 值均在眼药水含量以下，临床上可作为治疗外眼部细菌性感染 的又一种药物。 关键词：头颈部肿瘤；抗药性；药物疗法 ［摘要］肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉抗药性是造成肿瘤化疗失败的主要原因， 随着化疗药物在头颈部肿瘤的广泛应用，多药耐药现象在头颈部肿瘤的研究也取得了一定 的进展。本文对近年来头颈部肿瘤多药耐药机制及其逆转剂研究进展作一综述。 肿瘤细胞耐药性可分为原药耐药和多药耐药(multidrugresistan)ce,RMDR)。目前，大 多数人认为 MDR 是肿瘤化疗失败的主要原因。MDR 是指由一种药物诱发，同时对其他多 种结构和作用机制完全不同的抗癌药产生交叉耐药［1］；它往往导致联合化疗的失败。 目前，头颈部恶性肿瘤术前或放疗前多采用诱导性化疗以及术后和放疗后采用辅助化疗。 此外，一些肿瘤也采用联合化疗。但由于 MDR 现象的存在，头颈部肿瘤化疗效果不满意。 因此，MDR 机制以及其逆转剂(化学增敏剂)的研究对于头颈部肿瘤化疗具有积极的临床意 义。下面仅就近年来对 MDR 机制和 MDR 逆转剂的研究进展作一综述。 MDR 机制研究 1P 糖蛋白(P-gp))介导的 MDR 机制 MDR 相关基因过度表达 P-gp) 是目前公认的 MDR 生物学基础。编码 P-gp) 的基因是 MDR 基因家族成员中的 MDR-1。P-gp) 是一种细胞膜蛋 白。目前发现在具有 MDR 的细胞株中，P-gp) 的存在与肿瘤耐药程度和细胞内抗癌药浓度 下降有关。结构分析显示 P-gp) 由包括 12 个跨膜蛋白片段的 2 个相似区域和 2 个核苷酸连 接区，每个相似区域内有 6 个疏水区［2］。它是三磷酸腺苷蛋白酶的一种。P-gp) 功能的 准确机制尚不明确，大多数 P-gp) 模型表明其功能是通过细胞膜转运药物，即化疗药物通 过一个由 P-gp) 跨膜区域形成的疏水通道泵出，从而出现耐药现象。对于此现象的解释有 2 种，一种认为可能由于 P-gp) 药物连接区包含多个不重叠的药物连接位点，每个位点对于 不同种药或不同类药有不同的亲和力。另一种认为由于每个药物连接区连接不同药物时均 采用一个普通的机制，因此产生 MDR 现象。MDR 耐药谱包括蒽环类、生物碱类、表鬼臼 类、放线菌素及紫杉醇。MDR-1 基因调节可以发生在各个层次，包括 DNA 复制、转录和 翻译。如一个自发从丝氨酸到颉氨酸的突变可伴有明显对抗秋水仙碱的耐药现象。通过对 P-gp) 磷酸化水平的调节也可影响化疗耐药特性。肿瘤细胞本身的分化程度也可影响人类 MDR-1 基因表达和功能，用维甲酸诱导神经鞘瘤细胞分化可提高 MDR-1RNA 的水平 ［3］。 P-gp) 与 MDR-1 在头颈部肿瘤中的表达具有一定的临床意义。Rakin) 等［4］发现口 腔鳞癌细胞内 P-gp) 表达程度越低，则病人的生存期越长。此外，分化较好的肿瘤、伴有 双倍体 DNA 的肿瘤以及体积较大的肿瘤，P-gp) 的表达程度较高。Kelley 等［5］研究结 果表明头颈部鳞癌病人经过 MDR 相关药物化疗后 P-gp) 在其鳞癌细胞中表达有明显提高。 Jain) 等［6］对正常、异常及鳞癌不同临床分期的口腔粘膜 P-gp) 表达水平的研究表明生物 学特征越差的肿瘤 P-gp) 表达水平越高。 关于恶性淋巴瘤中的 MDR-1 基因表达情况也有许多报道。一些研究表明，在未经化 疗的肿瘤标本中 MDR-1 基因阳性率约为 10%～20%［7］，而另一些研究则为 50%左右 ［8，9］。化疗后的肿瘤标本 MDR-1 基因表达有明显提高［7，8］。Kan)g 等［10］报 道 42%较顽固恶性淋巴瘤病人化疗后活检标本 MDR-1 基因表达比化疗前提高 4 倍。 2 非 P-gp) 介导的 MDR 机制由于 P-gp) 介导的 MDR 机制还不能完全解释 MDR 现象。 因此，一些非 P-gp) 介导的机制也逐渐受到重视。它们主要包括：(1)谷胱苷肽转移酶介导 的 MDR；(2)多药耐药相关蛋白介导的 MDR；(3)拓扑异构酶Ⅱ介导的介导的 MDR。另外，还有 许多机制如肺耐蛋白、转移性抗原肽等具有三磷酸腺苷酶活性的跨膜转运蛋白介导的 MDR，增加二氢叶酸还原酶的产物而导致对抗甲氨蝶呤、蛋白激酶介导的 MDR 以及增加 DNA 修补导致的 MDR 等。 谷胱苷肽 S 转移酶(glutathion)es-tran)sferases,RGST(1)/(2))是一组与细胞解毒有关的酶， 分为 α、β 和 π 等多种同工酶。目前，在卵巢肿瘤细胞株研究已经证实细胞内谷胱苷肽的 水平对烷化剂和顺铂的耐药有关［11］。GST(1)/(2) 可以通过催化谷胱苷肽与这些药物结合形成 复合物即谷胱苷肽结合(glutathion)es-con)jugate)，再通过谷胱苷肽结合物输出载体 (glutathion)es-con)jugateexp)ortcarrier,RGS-Xp)ump))的泵活性将这些药物泵出细胞外， 从而产生耐药性。已有研究表明 GST(1)/(2) 与头颈部肿瘤 MDR 有关，尤其是鳞癌。有报道 GST(1)/(2)-π 已成为头颈部鳞癌原发及继发病灶早期诊断的血清学诊断依据［2］。 多药耐药相关蛋白(multidrugresistan)ce-associatedp)rotein)，MRP)是一种膜糖蛋 白。MRP 与 P-gp) 同属于三磷酸腺苷依赖性跨膜转运蛋白类，它们在分子结构上具有某种 程度上的序列同源性。肿瘤细胞中 MRP 的过度表达同样具有泵出胞内药物的能力，产生 MDR。MRP 与 P-gp) 多药耐药谱相似，但也不尽相同。例如，对低水平的紫杉醇的耐药主 要伴随 MRP 的过度表达。两者通过转运化疗药物产生 MDR 的机制也有差别。目前，有人 认为 MRP 并不能将抗癌药物转运到肿瘤细胞外，而是将抗癌药物转运到肿瘤细胞内，交 给与细胞解毒功能有关的 GST(1)/(2)，再通过 GS-X 泵的作用将抗癌药物转移到细胞外。 Welters 等［13］在对经顺铂治疗的头颈部鳞癌细胞株前后 GST(1)/(2) 和 MRP 的水平的观 察发现 GSH 水平与肿瘤细胞对顺铂敏感性呈反比。此外，细胞内铂的积聚与 MRP 表达水 平呈正比关系：MRP 表达水平与 IC50(给予顺铂后 72h，导致 50%肿瘤细胞抑制的药物 浓度)值呈反比。这表明 MRP 在转运顺铂进入头颈部鳞癌细胞中起重要作用。Muller 等 ［14］也证实过度表达 MRP 基因的肿瘤细胞同时伴有 GS-X 的活性增高。因此，很可能 GST(1)/(2) 与 MRP 共同介导了 MDR。 拓扑异构酶(top)oisomerase)是 DNA 复制与转录所需的酶，分Ⅰ型和Ⅱ型。目前研型和Ⅱ介导的型。目前研 究表明拓扑异构酶Ⅱ介导的下降是介导 MDR 的机制之一。其确切机制尚不清楚，关于该机制在 头颈部肿瘤的研究尚未见报道。 MDR 逆转剂研究为克服肿瘤细胞的 MDR，人们对其逆转方式进行了大量的研究，从 而发现了一些有效的途径［15］，如：(1)运用非 P-gp) 药泵作用底物的化疗药；(2)对抗 癌药物进行化学结构修饰，以克服药物与 P-gp) 的底物作用特征；(3)通过脂质载体运送抗 癌药，改变药物进出细胞的途径；(4)通过反义寡核苷酸等方法抑制 MDR-1 基因的表达； (5)运用一些细胞因子逆转剂等方法。 自 T(1)/(2)suruo 等 1981 年第 1 次报道维拉帕米能提高 MDR 小鼠白血病细胞株细胞内长春 新碱浓度，MDR 逆转剂已有了很大的发展。目前的逆转剂主要有钙通道阻滞剂(维拉帕米 等)及其衍生物、钙调蛋白抑制剂(三氟丙嗪等)、环孢菌素类(环孢素及其衍生物)、抗疟药 (奎宁等)、冠状动脉扩张药(双嘧达莫)、皮质激素和激素类化合物(甲羟孕酮等)、蛋白激酶 抑制剂(细菌生物碱等)和表面活性剂(聚山梨醇 80 等)。 逆转剂种类不同，但作用机制相似。目前大多数逆转剂通过抑制 P-gp) 泵的功能从而 对抗 MDR，使 MDR 细胞内化疗药物浓度升高。大多数逆转剂在结构上有广泛的相似性， 一般均为亲脂的含有杂环的带阳性电荷的化合物。因此，不同的 MDR 逆转剂可能有一个 或多个特殊的结构单一的连接位点。 Klop)man) 等［16］通过对 609 种不同的具有抗 MDR 活性的化合物进行的分析，发 现它们具有一定的结构特点。例如 CH2-CH2-N-CH2-CH2 基团可增强大多数化合物抗 MDR 活性，若二甲基苯酚基团同时存在此活性则进一步增强。而稳定的四价铵盐、羧基、 酚或一个苯胺基团，可降低化合物抗 MDR 活性。此外还发现逆转剂和分配系数，P-gp) 之 间包括芳香环-芳香环，氢-芳香环和氨-芳香环连接存在着微电极作用，在稳定蛋白质和药 物与蛋白连接上的起重要作用。 目前，对逆转剂的体外筛选重要是通过观察 MDR 细胞在有或无候选逆转剂的情况下 对化疗药物的反应，以决定该药物是否可能作为逆转剂。但体外筛选出的逆转剂在临床上 运用往往效果不佳，这是由于体内存在多种因素如药物的分布、代谢、清除、生物药效率 和对宿主的潜在毒性等。此外，MDR 可能有多种机制介导，也是原因之一［17］。 目前逆转剂在头颈部肿瘤的 MDR 研究主要集中在右维拉帕米(dexverap)amil)对恶性 淋巴瘤 MDR 的逆转上。右维拉帕米对心血管毒性小于维拉帕米，因此它更易被临床接受。 右维拉帕米早已被证明能提高肿瘤细胞中多柔比星(doxorubicin))的浓度。Wilson) 等 ［18］对 65 位接受了右维拉帕米与 EPOCH 方案(包括依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环 磷酰胺、多柔比星)联合化疗的恶性淋巴瘤病人进行了研究，发现右维拉帕米将多柔比星的 浓度提高了近 2 倍。此外，Wilson) 等［19］在另外 154 位恶性淋巴瘤病人的研究中得到 类似的结论。 总之，经过对 MDR 机制的深入研究，现在已取得了一些重要发现，在其临床如何克 服 MDR 方面也取得一定进展，但其效果不尽人意。而且对于头颈部肿瘤的 MDR 研究仍较 少，有关逆转剂的报道也不多。因此，对于头颈部 MDR 逆转剂的研究是今后我们克服化 疗耐药研究的主要方向之一。