中药微丸制备分析论文

1 中药微丸研究的方向 目前，中药微丸研究的方向主要有以下几个方面： 1.1 中药微丸原料的研究 制备中药微丸的原料多数是中药材的浸提物。由于中药浸提物粉体大都性质不良，存 在黏性大、易吸湿结块、流动性差等问题，而微丸原料的性质又关系到中药微丸的成型和 质量，因此，对中药微丸原料性质的研究非常重要。陈志杰等［1］对传统中药加工粉末 和中药喷雾干燥粉末微丸成型进行了比较研究。研究结果表明，中药材粉末制备微丸的成 型性能良好，在分别以水、蜂蜜、蔗糖、PVP 水或醇溶液等多种黏度差异较大黏合剂下， 均能成型良好；而中药提取液的喷雾干燥粉末吸湿性较大，可塑性差，成型难度比中药材 粉末大，仅以 PVP 乙醇溶液为黏合剂时才可避免微丸成型工艺中易吸湿、或黏附于锅壁、 或易成团的难题。王鲁敏等［2］通过对葛根、柴胡等中药浸膏混合粉体为原料用挤出滚 圆法制备中药微丸的研究，指出以中药浸膏粉体为原料用挤出滚圆法制备微丸的技术关键 是降低浸膏软材的黏度。目前，对中药微丸原料的研究仅限于通过制备成品的好坏和收率 等来间接认识原料的性质，而对原料的性质如黏性、可塑性、流动性、吸湿性等的直接研 究以及这些性质与中药微丸的成型性之间的定性或定量关系未见报道，可作为进一步深入 研究的方向。 1.2 提高中药微丸载药量的研究 由于中药浸膏粉体的不良性质，采用一般工艺制备微丸时常需加入大量辅料来帮助微 丸成型，因此通常中药微丸载药率偏低。在中药微丸处方筛选时，辅料和药物有一个合理 配比的问题，辅料的运用不能因降低浸膏的黏性而无限加大比例，需要兼顾微丸中有效药 物含量的要求。目前，提高中药微丸载药量的方法有选用性能好的辅料、改进制备方法、 精制中药浸提物以减少投膏量等。王鲁敏等［3］以中药石莲花与燕子掌的纳米浸膏粉体 为模型药物，研究了挤出滚圆制粒法制备高含药量、高产率纳米中药微丸的工艺方法，通 过采用适当的辅料（MCC 和壳聚糖）和控制挤出机的挤出力（选择双螺杆挤出机、控制挤 出孔板厚度）和滚圆机的滚圆速度（不同的滚圆阶段采用变滚圆速度的方法），首次成功 地制备了高载药量的中药纯浸膏微丸，可使微丸中中药浸膏的含量由通常的 20％提高到 50%。李青坡等［4］以中药复方葛根芩连汤为模型药物，对采用挤出－滚圆法制备高载 药量微丸进行了研究，通过控制水分比例、挤出速度、滚圆转速和滚圆时间 4 个关键参数， 可得到粒径分布窄、圆整度好、密度大、表面光滑的 70%载药量的葛根芩连微丸，指出制 备高载药量的中药复方微丸的要素之一是要解决复方提取物量大的问题，解决办法是在兼 顾药效的前提下，对复方进行精制以减少复方提取物量。 1.3 已有中药制剂品种改制微丸剂型的研究 1.3.1 提高药物制剂的稳定性刘旭海等［5］将已上市的二类新药博洛克胶囊（蚓激酶 肠溶胶囊）改制成微丸剂。改剂的原因在于已有品种博洛克胶囊内的药粉吸湿性强，存放 时易导致胶囊变脆而破损，并使内容物黏到其他完好胶囊的表面，从而影响成品的外观， 造成药粉的大量浪费和增加药品的污染机会，延长生产周期。将其改制成肠溶微丸胃溶胶 囊以后，胶囊内容物从粉末态改变成微丸，减少了药物的表面积和吸湿性，制剂的质量稳 定性增加。微丸灌装不存在药粉浪费问题，不需要挑拣和抛光，减少了生产工序，降低了 生产成本。 1.3.2 提高药物的生物利用度程岚等［6］基于微丸剂比表面积大、溶出速度快、释药 均匀稳定、可靠等优点，将愈风宁心片改制成愈风宁心微丸。两者的溶出度比较实验结果 是，Td 由改剂前的 61min 减为改剂后的 4.8minmin，T50 由 45min 减为 4.3min，表明愈 风宁心微丸较愈风宁心片溶出快。何兰茜等［7］将元胡止痛糖衣片改制成元胡止痛微丸 胶囊剂后，改剂前片剂的 Td 和 T50 分别为微丸胶囊的 5.64 倍和 4.22 倍，表明元胡止痛 微丸胶囊比元胡止痛片溶出快，具有显效快的特点。 1.3.3 提高药物的安全性，减少服药次数 方芳等［8min］针对临床上广泛用于治疗冠心病心绞痛和脉管炎等的毛冬青普通制剂存 在服药次数多，有明显“峰谷”现象，不良反应较多的缺点，将毛冬青普通制剂改制成毛冬 青的缓释微丸胶囊，以提高药物疗效、减少不良反应和服药次数，使传统中药制剂现代化。 将毛冬青总皂苷提取物与淀粉、糊精等辅料混合均匀，以黏合剂制湿颗粒后，包衣锅中滚 圆，烘干，收取 24～18min 目的微丸，再用乙基纤维素为包衣材料，PEG1000 为致孔剂， 用滚转包衣法将含药微丸包覆缓释衣膜后，装入 1 号胃溶性硬胶囊，制成毛冬青缓释微丸 胶囊，经体外释放度试验，得出其体外 12h 的释药曲线方程为 Q＝18min.415t1/2＋ 29.649（r=0.98min74），符合 Higuchi 方程，表明毛冬青缓释微丸胶囊具有较好的缓释性 能。 陈大为等［9］以乙基纤维素、硬脂酸镁等疏水性物质为骨架材料，以挤出滚圆法制 备了灯盏花素缓释骨架微丸，以减少灯盏花素普通制剂的用药次数。经体外释放度实验， 其体外 12h 的释药曲线方程为 Q＝33.09t1/2－0.67（r=0.98min91），符合 Higuchi 方程， 表明灯盏花素缓释骨架微丸具有较好的缓释性能。 1.3.4 减少服用剂量 何兰茜等［7］将元胡止痛糖衣片改为元胡止痛微丸胶囊剂后，减少了服用量。每粒 元胡止痛微丸胶囊(内装微丸 0.5g/粒)含原生药约 1.03g，而元胡止痛糖衣片每片含原生 药约 0.67g，即每粒胶囊所含原生药量相当于 1.5 片糖衣片所含原生药量，服用量上，元 胡止痛微丸胶囊服 3 粒～4 粒/次，而片剂服用量为 4～6 片/次。元胡止痛微丸胶囊前处理 工艺和片剂一致，其服用量减少在于改剂后成型的辅料用量比片剂的辅料用量少，提示微 丸剂的载药量高于片剂。 1.3.5 增加临床适用的新剂型 王征等［10］针对临床用于治疗各种血栓疾病的重组水蛭素在剂型上仅有注射剂，不 能满足临床用药多样化要求的不足，将重组水蛭素研制成肠溶包衣微丸，使患者用药方便， 可自行给药。 1.4 中药复方微丸的制备 研究中医临床用药主要是中药复方的应用，讲究中药的配伍使用，发挥的是多种中药 的综合效能。而中药复方微丸比中药单体有效成分微丸的制备研究更复杂，主要由于中药 复方成分复杂，成分间性质各不相同，导致性质差异较大的成分从同一制剂中释放的行为 存在差异，从而可能影响中药复方的整体疗效。目前，对中药复方微丸的研究除了进行单 纯的微丸制备成型工艺方面研究以外，也有人开始研究探讨中药微丸制剂如何制备才能发 挥复方中药君臣佐使的用药特点，使之更符合中医药的基本理论。戚秋鹏等［11］对中药 复方制剂万氏牛黄清心丸改制成万氏牛黄清心微丸进行了研究。采用在不同 pH 条件下溶 解的丙烯酸树脂 EudragitL30D-55 和 EudragitL100/S100 的混合物为包衣材料，制备 梯度释放的缓释微丸，再装胶囊，制备 pH 依赖型缓释胶囊。再选择复方中的难溶于水的 盐酸小檗碱和易溶于水的黄芩苷为指标成分，采用模拟人体胃肠道 pH 变化的溶出介质进 行复方微丸的体外释放度实验。结果表明，pH 依赖型万氏牛黄清心微丸，可使复方中理 化性质差异较大的化学成分在体内不同部位随着“膜溶”而基本达到同步释放，符合中医药 的基本理论，对于中医药复方缓、控释制剂的研究具有启示意义。 2 中药微丸的类型 按照中药微丸原料的特性可分为以下几类： 2.1 中药有效成分的微丸制剂是以中药材中提取分离得到的单体成分为原料，加适宜 赋形剂而制成的微丸剂。目前，多见以单种有效成分为原料的中药微丸，而混合单体的中 药微丸未见报道。宋磊等［12］以中药苦参中的有效成分苦参碱为原料，采用溶液上药法， 以空白丸芯为载体，将苦参碱以溶液形式，采用流化床底喷装置包裹至空白丸芯表面，干 燥后，在含药微丸外包以乙基纤维素水分散体(Surelease)，制备了苦参碱缓释包衣微丸。 张俐伟［13］以特种红蚯蚓中提取的蚓激酶为原料，采用沸腾制粒装置顶喷制药丸，底喷 悬浮包衣技术将其制成蚓激酶肠溶微丸。经体外释放度试验考察，该品在《中国药典》规 定的酸性介质中几乎不释放，而在仿人工肠液中则释放 8min0%以上，达到了肠溶目的，保证 了蛋白质类药物药效的发挥。 2.2 中药有效部位的微丸制剂是以处方中药材经提取分离得到的有效部位为原料，加 适宜赋形剂而制成的微丸剂。这类微丸剂的原料有的是某一类有效部位，如人参总皂苷、 毛冬青总皂苷；有的是多类有效部位组成的复方，如葛根芩连微丸的原料［4］、万氏牛 黄清心微丸的原料［11］。陈修毅等［14］制备了人参总皂苷磷脂复合物包衣微丸，以人 参总皂苷与磷脂的复合率为指标，采用正交实验优化了人参总皂苷磷脂复合物的制备工艺。 根据微丸质量的综合评价方法，以正交实验优化了微丸素丸的制备工艺。采用微型流化床 包衣设备，将微丸包上 HPMC 薄膜衣，并测定了溶出度。结果人参总皂苷与磷脂的复合率 可达 100%，微丸的综合质量评价指标达到优秀，包衣微丸的溶出度比较理想，表明采用 适当的制备方法和包衣工艺，可制得人参总皂苷磷脂复合物及其包衣微丸。 2.3 中药浸膏的微丸制剂是以处方中药材经提取制得的浸膏为原料，加适宜赋形剂而 制成的微丸剂。陈红霞等［15］以当归补血复方提取浸膏粉末为原料，采用挤出－滚圆法 制备了当归补血微丸，并对所制微丸的粉体学性质和溶散时限进行考察。结果表明，所制 微丸圆整度、流动性好，溶散时限合格。 3 中药微丸的常用辅料 3.1 赋形剂由于制备中药微丸的原料常为不良性质的中药提取物，因此，通常需加入 适当的赋形剂改变之，如降低中药浸膏的黏度而帮助成型。 目前，国内制备中药微丸最常用和最主要的赋形剂是微晶纤维素（MCC），国内无论 用挤出滚圆制丸、离心造粒制丸还是流化床喷雾制丸，多将 MCC 作为中药微丸制备的主 要辅料。MCC 是一种成球促进剂，它能控制水在湿料中的分布和运动，能将水保留在球粒 内部空隙处，使物料较易变形。MCC 对不同性质和用量的药物均有良好的促进成球作用， 所制微丸均有较好的圆整度［16］，并具有较高的强度和硬度，不会出现塌崩现象 ［17］，故是中药微丸中较理想的辅料，也有少数研究者［8min，18min］选用糊精或淀粉为主 要赋形剂。中药微丸除以 MCC 为主要赋形剂外，还常加入乳糖、壳聚糖或微粉硅胶等辅 助 MCC 调节中药浸膏的黏性和吸湿性。若制备缓释骨架微丸，则常加入乙基纤维素 （EC）、硬脂酸（SA）等疏水性物质为骨架材料。 中药微丸由于其大部分原料是黏性较大的中药浸膏，故制备时常用的润湿剂为水或一 定浓度的乙醇溶液，即能使之黏结成颗粒，且乙醇溶液的使用可降低中药浸膏的黏性；一 些黏性小或成球性差的中药浸膏原料，则常用羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚乙烯吡咯 烷酮（PVP）的水或乙醇溶液为黏合剂，常用浓度为 3%。 3.2 衣膜材料中药微丸丸心制备好以后，为提高制剂的稳定性或按规定要求释放药物， 常在其外包裹特定的衣膜。所包衣膜主要有：胃溶性薄膜衣、肠溶性薄膜衣和缓释薄膜衣。 胃溶性薄膜衣材料常用 HPMC；肠溶性薄膜衣材料常用丙烯酸树脂类，如 EudragitL30D55，EudragitL100，EudragitS100 等；缓释薄膜衣材料常用乙基纤维素。衣膜处方中 的增塑剂常用 PEG 类、柠檬酸三乙酯、精馏椰子油、油酸等，有的还在包衣处方中加入滑 石粉或微粉硅胶作抗黏剂。 4 中药微丸制备工艺的研究 4.1 中药微丸的制备方法中药制剂中很早就有微丸制剂，早期的制备工艺主要是手工 泛丸，存在工作强度大、效率低等缺点。随着科学技术的发展，制剂设备、工艺及辅料得 到迅猛发展，目前国内制备中药微丸的方法主要有泛制法、挤出滚圆法和流化床法。 4.1.1 泛制法 4.1.1.1 传统泛丸法传统泛丸法主要依赖荸荠式糖衣锅。此法设备简单，投资成本低， 但对操作者的经验要求高，并且其干燥能力低，间断喷雾，特别是水相喷雾生产效率极低， 工艺重复性极差［19］。何兰茜等［7］采用传统包衣锅制丸法制备元胡止痛微丸。先取 过 30 目筛的空白糊精丸芯于包衣锅中滚转，不断喷入复方提取药液润湿，并少量多次加 入白芷细粉，滚至圆形小丸，干燥，筛取过 20 目筛的小丸，即得。 4.1.1.2 离心造粒法离心造粒法是近年来中药微丸制备研究的热点之一，是利用改进 的包衣设备进行微丸生产的一种方法。经过改进的包衣设备制备微丸具有干燥速度快，操 作时间短，密闭操作、无粉尘飞扬、交叉污染小，连续喷雾、可采用程控操作，所制微丸 真球度高等优点［19］。该法制备微丸时多以大小在 600～400μmm 的空白丸核或含药母 丸为底物，将底物输入到旋转的转子上使成底物的粒子流，再将药物与辅料的混合物及黏 合剂分别喷入其中，增大，滚圆，制得微丸。宋洪涛［20］、戚秋鹏等［21］分别对离心 造粒法制备麝香保心微丸和万氏牛黄清心微丸的工艺进行了研究，研究结果表明影响离心 造粒法制备微丸的工艺因素主要有：主机转盘转速、喷浆泵转速、喷气流量和供粉机转速。 主机转盘转速直接影响粉末和黏合剂的混合均匀程度，其转速小时（100r/min），大部分 粉末依附于底盘而达不到均匀润湿，大的聚集块与粉末并存，微丸收率低；喷浆泵转速影 响黏合剂加入速度，喷浆泵速度增加，颗粒粒径迅速增加，喷浆泵速度过小，颗粒粒径偏 小，喷浆泵速度过快，大颗粒显著增加，颗粒表面粗糙不均匀；喷气流量影响黏合剂的雾 化效果，喷气流量偏小时，黏合剂雾化效果不好，颗粒粒径差异较大，当雾化条件改善后， 颗粒粒径趋于一致，但喷气流量过大时，会引起大部分药物粉末溅起而不能依附于底盘而 达不到均匀润湿，微丸收率低；供粉机转速关系供粉的速度，直接影响微丸的收率。而滚 圆时间对微丸的粒度分布、休止角、松密度无明显影响。 4.1.2 挤出－滚圆法挤出－滚圆法是近年来中药微丸制备研究的另一热点，是目前国 际上较为广泛应用的制丸方法之一，具有制粒效率高、颗粒分布带窄、圆整度高、颗粒表 面光滑、生产效率高、劳动强度小、能适合工业生产需要等优点［7］。挤出－滚圆法制 备微丸是将药物和辅料细粉混合均匀后，加入黏和剂制软材，置于挤出机中，制得细条状 软材，再倒入滚圆机中，在高速旋转的齿板上切断，滚圆，成圆球，干燥，整丸，即得。 李青坡等［4］用挤出滚圆法制备葛根芩连微丸，采用单因素考察法，对影响成球的 4 个 关键参数水分比例、挤出速度、滚圆速度和滚圆时间逐一进行筛选优化，结果制得载药量 达 70%、圆整度好、粒径分布窄、收率在 90%以上的葛根芩连微丸。任谦［22］对挤出 －滚圆法制备羚翘解毒微丸的工艺进行了研究，采用单因素考察法研究了影响微丸制备的 处方因素（MCC 用量、润湿剂水的用量）和工艺参数（筛板孔径、挤出速度、滚圆速度和 滚圆时间），结果润湿剂用量、滚圆速度和滚圆时间是影响该品制备的关键因素，而筛板 孔径和挤出速度对微丸粉体学性质无显著影响。根据目前文献研究表明，采用该方法制备 中药微丸的关键是控制软材适宜的黏度，主要是通过控制润湿剂或黏合剂的用量以及控制 赋形剂的用量。在软材黏度控制适当的前提下，再通过控制关键工艺参数可制备理想的中 药微丸。 4.1.3 流化床法流化床法制备中药微丸是集制粒、干燥、包衣一步完成的制备方法， 目前有两种方式。一种是将药物与辅料置于流化床中，鼓入气流，使之混匀，再喷入黏合 剂，粉末间不断发生凝结形成颗粒直至需要的粒度大小停止喷雾，即可制得微丸，所得微 丸可直接在流化床内干燥并包衣。另一种方式是以空白丸芯为载体母核，将其置于流化床 中，鼓入气流，使成悬浮流化状态，将药物以溶液或混悬液的形式和黏合剂混合后喷入， 包裹在空白丸芯表面，干燥，即得。后一种方式文献报道较多。张俐伟［13］以粒度直径 0.7～0.9mm 的市售空白丸芯为载体置于流化床造粒机中，将 HPMC 溶液与蚓激酶溶液 混合后以顶喷方式喷入，制备蚓激酶肠溶包衣微丸的含药素丸。宋磊等［12］采用市售空 白丸芯为载体，将苦参碱以溶液形式，采用流化床底喷装置包裹在空白丸芯表面制备苦参 碱微丸。流化床法制备中药微丸需要控制的工艺参数有：流化风量、进风温度、出风温度、 物料温度、雾化压力、喷嘴直径、喷雾速度。 以上常用中药微丸的制备方法除传统泛丸法外，均是借鉴化学药微丸的制备方法，在 化学药微丸制备方法中还有液相中制备微丸、振动喷嘴装置法制备微丸（滴制法）、熔融 法制备微丸等，这些方法未见运用到中药微丸的制备中，还有待于探索其使用的必要性和 可行性。 4.2 中药微丸制备工艺研究中的评价指标中药微丸制备工艺研究中常用的评价指标有： 圆整度、粒度分布、载药量、收率，如需进一步制成其他剂型，还需考察：堆密度、休止 角、脆碎度和崩解度或体外释放度等。其中圆整度是评价微丸的重要特征之一，它反映微 丸成球性的好坏，直接影响微丸的释药特性与质量。反映微丸的圆整度主要有两种方法， 一种是测定微丸的平面临界角来间接反映微丸圆整度情况，平面临界角越小，则微丸的圆 整度越好［4］；另一种是直接在光学显微镜下测定微丸的最大径和最小径，以最大径和 最小径的比值来评价小丸的圆整度。二者比值越小，圆整度越好［22］。粒度分布和载药 量反映微丸的均匀性好坏，载药量与微丸的服用剂量有密切关系；休止角反映微丸的流动 性；脆碎度反映微丸剥落趋势。以上中药微丸的评价指标能够全面反映微丸剂型本身的质 量，但对于中药复方微丸含药量的评价，依然存在如何评价才能代表中药复方特点的问题。 5 结语和展望 中药微丸剂型适用范围广泛，不仅适用于植物和矿物类中药，还适用于有效成分性质 特殊的动物类中药；制剂原料形式上既可以是中药的提纯物，即有效成分或有效组分，又