下颈椎损伤手术治疗研究论文

【关键词】,颈椎;损伤 Earlysurgicaltreatmentforlowercervicalspineinjuryin55cases 【Abstract】AIM:Tostudytheaim,suitabletimeandtechniquesofearlysurgical treatmentforlowercervicalspineinjure.METHODS:Fiftyfivecasesoflowercervicals pinefractureandfracturedislocationweretreatedwithearlysurgicaltherapy,amon gwhom43casesweretreatedwithanteriordecompressionandillacautograft,and1 2casesweretreatedwithposteriordecompression.RESULTS:Threeofthesixcasesw ithcompletespinalcordinjurydied.Fortynineofthe52caseswerefollowedupfor449months,averaging21months.Thereweredifferentdegreesofneurologicalrecov eryinthe41caseswithpartialspinalcordinjury.CONCLUSION:Surgicaltreatmentisu sefultotheearlyreconstructionofstability.Suitabletimeandtechniquesofthesurge rydependonthepatientssituation.Theuseofinternalfixationafterdecompressiona ndbonegraftwillexpandtheclinicalapplicationofthesurgicaltreatment. 【Keywords】cervicalspine；injure；surgicaltreatment 【摘要】目的：探讨下颈椎损伤早期手术治疗的目的、时机和方法.方法:下颈椎骨折、 脱位并有不同程度脊髓损伤患者 55 例,早期分别施行前、后路减压固定手术.其中前路减压 43 例，后路 12 例.行内固定 17 例.结果：脊髓完全损伤 6 例，死亡 3 例，随访 3 例神经 功能无恢复.脊髓不完全损伤 49 例，随访 46 例，随访时间 4～49(平均 21)mo.mo.神经功能 不同程度恢复 41 例.结论：早期手术治疗有利于及早恢复椎体稳定性.应根据具体伤情决定 手术时机和方法,采用前或后路减压均可起到良好疗效.内固定的使用扩大了手术适应证. 【关键词】颈椎;损伤;外科治疗 0 引言 在颈椎骨折脱位中，80%以上发生于下颈椎，其中 70%合并脊髓伤或神经根受压症 状［1］.下颈椎损伤伤残率高，对其早期手术干预一直存在争议.我们行早期手术治疗 55 例，对早期外科处理的目的、时机、手术方法的选择等有关问题作一探讨. 1 对象和方法 1.1 对象 本组 55(男 48，女 7)mo.例，年龄 22~79（平均 41）岁.致伤原因：交通事故 29 例， 高处堕落 18 例，运动损伤 3 例，重物砸伤 5 例.损伤部位：C4 骨折 9 例，C4~5 脱位 8 例；C5 骨折 10 例，C5~6 脱位 8 例；C6 骨折 10 例，C6~7 脱位 10 例.按下颈椎损伤的 生物力学分类分型，屈曲压缩性骨折 20 例，其中压缩超过椎体高度 1/2 者 14 例.爆裂性 骨折 9 例，骨折脱位 26 例.并发脑外伤 6 例，并发四肢骨折 7 例.受伤至入院时间 2h~21d.24h 以内者 9 例，24~72h12 例，72h~7d10 例，7~21d24 例.脊髓损伤情 况：完全损伤 6 例，不完全损伤 49 例.按 ASIA 分级标准，A 级 6 例，B 级 10 例，C 级 16 例，D 级 23 例.所有病例均在入院后 1wk 内手术. 1.2 方法 1.2.1 术前处理术前常规颅骨牵引或枕颌带牵引，牵引重量根据受伤节段和伤情决定. 入院后即予激素及脱水药物.受伤时间小于 48h 且有条件者用大剂量甲基强的松龙冲击治 疗,31mg/kg，1h 内滴完后，5.4mg/kg23h 内滴完.同时应用胃黏膜保护剂，防止消化道 出血. 1.2.2 手术方法 ① 前路手术：插管全麻或颈丛麻醉.右颈前斜或横切口.显露椎体包括伤椎为中心上下 各 1 个椎体.先切除与伤椎相邻的上下 2 个椎间盘，然后切除伤椎大部.再切除相邻椎体的 上下缘使成一台阶便于植骨块放置.用刮匙或高速磨钻将残留椎体后缘清除，彻底减压.取 自体三面皮质髂骨块，制成长度略大于颈椎开槽处的矩形骨条；牵引下植入骨槽内.本组前 路减压植骨 43 例.其中 13 例作颈前路带锁钢板（ORIONACLP 系统）内固定.② 后路手术： 插管全麻.颈后路正中切口.显露椎板范围根据减压要求决定.后路手术采用颈椎管成形术 （单开门或双开门）或椎板切除+侧块钢板内固定.不论何种术式，均先在减压节段的椎板 上距小关节突内缘 2~3mm 处开槽.开槽可用尖嘴咬骨钳或高速磨钻.椎板切除者将两侧开 槽处椎板内外皮质完全切除，椎板揭盖取除.单开门者保留一侧开槽处椎板内层皮质，另一 侧完全开槽后将椎板推向一侧，然后将棘突基底部缝合于对侧关节囊.双开门者保留两侧开 槽处内侧皮质，另切断棘突基底部后向两侧开放椎管，中间嵌入植骨块后钢丝固定.本组采 用单开门椎管成形术者 6 例，双开门 2 例.另有 4 例椎板切除后用侧块钢板（AXIS 钢板） 内固定. 术后均用激素和脱水药；放置引流 72h 内拔除.单纯减压植骨者行枕颌石膏或颈胸石 膏固定，行内固定者仅用颈围保护.根据具体病情及术后植骨块生长情况决定外固定去除时 间.手术后 3d，6wk，3mo，6mo 分别摄片复查了解内固定和骨生长情况.出院后所有病 例要求门诊随访. 2 结果 所有病例手术成功,术中未发生并发症.术后 3 例死亡，均为脊髓完全损伤和行前路减 压者.2 例为术后损伤平面上升，分别于术后 6d 和 45d 死于呼吸衰竭.1 例创伤性低 Na+ 血症和全身营养衰竭于术后 68d 死亡.其余病例恢复顺利.平均住院日 34d.37 例住院期间 有神经功能改善.本组除死亡 3 例外，其余 52 例中 40 例行前路手术，37 例获得随访；12 例行后路手术均获随访.随访时间 4~49d,平均 21d.24 例前路单纯减压植骨者 2 例出现植 骨块松动，其中 1 例畸形愈合，1 例于术后 4mo 再次手术行前路钢板内固定，于术后 3mo 获得骨性融合.其余 23 例在均 3~5mo 内获骨性融合.行前路内固定 13 例无钢板，螺 钉断裂、松动、脱落，于术后 4mo 内获骨性融合.后路手术 12 例，8 例单纯植骨融合者出 现 3 例颈椎前曲，骨性融合时间 3~6mo.4 例内固定者在 4mo 内获得融合.术后神经功能 恢复良好（Tab1）.表 1 前后路减压患者神经功能恢复情况(略)mo. 3 讨论 重建椎体稳定性和恢复脊髓功能是下颈椎骨折脱位早期手术治疗的目的.长期以来以牵 引和外固定为主的保守治疗方法已逐渐被临床实践所否认.保守治疗早期不能实质性地改善 脊髓功能；固定也不够切实，晚期脊柱畸形发生率高.早期手术治疗应该达到下列目的 ［1,2］：①从前路或后路两个方向取除对脊髓的压迫物，恢复椎管容积，防止早期脊髓 继发性损害;② 早期恢复椎体稳定性，减少患者因长期卧床引起的并发症;③ 对不稳定节段 早期固定，防止后期的颈椎不稳和晚期继发性脊髓损害;④ 使用内固定者达到更精确复位和 牢固固定，从而减少畸形. 手术时机的选择一直是颈椎脊髓损伤手术治疗最有争议的问题.争议的原因相当复杂， 除了对创伤造成的不可逆损伤程度无法精确估计，对脊髓损伤机制了解的不彻底也是主要 原因.我们认为，应根据不同的伤型和伤情决定手术时间.脊髓不完全损伤者如椎管内有明 显占位压迫脊髓者，只要全身情况允许，在充分准备后应尽快手术解除脊髓压迫，以求最 大限度地保留脊髓残留功能.脊髓急性压迫伤的病理过程已经明确［3-5］，在创伤后数小 时即有血管病理改变，灰质的不可逆坏死在伤后 5d 出现，白质血供相对少，耐受性相对 较高，在伤后 7d 才开始病理改变.这一点提示临床早期手术减压可能有利于压迫脊髓的神 经功能恢复.对于脊髓完全性损伤者，由于脊髓功能恢复的可能性很小，且脊髓损伤重，早 期手术有可能导致损伤平面上升，对于损伤阶段位于 C4 以上者，风险更大.因此此类患者 应在病情稳定，充分准备下手术，手术时间可相对延后.本组死亡 3 例均为脊髓完全性损伤， 节段较高. 具体术式的选择，应根据脊髓受压位置，创伤类型等因素具体分析，而不应拘泥于单 纯的前路或后路一种方式［4-6］.由于下颈椎脊髓损伤的脊髓压迫常来自前方，因此前路 椎体减压+植骨融合术已广泛运用于下颈椎损伤.前路手术的适应证包括［3,5,6］：①前 中柱损伤：累及椎体和椎间盘的损伤，包括椎体的压缩、粉碎性骨折，类滴状骨折；前纵 韧带，前方纤维环和椎间盘完全破裂（过伸性损伤）;② 后结构断裂伴有椎间盘突出，椎体 后缘骨赘或骨折者;③ 无骨折和不稳的颈椎损伤，发现有椎间盘突出伴有神经损伤者;④ 三 柱损伤颈椎严重不稳者.前路钢板内固定技术的发展，更扩大了前路手术的适应证，使得原 来属于禁忌的后结构不稳也纳入前路手术范围［2,3,6］,同时也减少了单纯植骨融合术后 颈椎畸形的发生率.我们发现，对有原发颈椎管狭窄，后纵韧带钙化等基础上的颈脊髓损伤， 后路颈椎管成形减压可取得良好的减压效果. 【关键词】,抗病毒药；,,耐药性；,,耐药机制 摘要：目前临床应用的抗病毒药物达 40 多种，为病毒引起的疾病的治疗发挥了重大 作用。与临床其他抗感染药物一样，抗病毒药物长期应用易产生耐药性，降低疗效，成为 临床治疗及新药开发的重要问题。本文就抗艾滋病毒药物、抗乙型肝炎病毒药物、抗流感 病毒药物及抗疱疹病毒药物耐药性及耐药机制研究进行综述。 关键词：抗病毒药；耐药性；耐药机制 Advancesinantiviraldrugresistanceandresistancemechanisms ABSTRACTTherearemorethan40antivirusdrugsintheclinicaluse,whichhavep layedveryimportantroleinthetreatmentofviraldiseases.Likeotherkindofantiinfec tiondrugs,antivirusdrugscanalsoinduceresistanceinlongtimeusethatresultsther educingoftherapeuticefficacyandbecomingaverytoughproblemintheclinicaltrea tmentandthedevelopmentofnewdrugs.Thispaperbrieflyreviewedtherecentadva ncesinresistanceandresistancemechanismsofantiHIVdrugs,antiHBVdrugs,antiin fluenzadrugsandantiHSVdrugs. KEYWORDSAntivirusdrugs;Resistance;Resistancemechanisms 病毒性传染病居传染病之首(占 60%以上)mo.，发病率高、传播快，对人类健康形成莫大 的威胁。如艾滋病(AIDS)mo.、重症急性呼吸系统综合征(SARS)mo.，各种病毒性肝炎、流行性 出血热、流感、感冒、婴幼儿病毒性肺炎、成人腹泻、病毒性心肌炎等等。近 20 年来， 尤其是 20 世纪 90 年代，抗病毒药物发展突飞猛进，目前在临床应用的抗病毒药物达 40 多种［1］，为治疗病毒引起的感染发挥了重大作用。与临床其他抗感染药物一样，抗病 毒药物长期应用易产生耐药性，降低疗效，病情复发，成为临床治疗及新药开发的重要问 题。本文就各类临床应用抗病毒药物耐药性及耐药机制研究进展介绍如下。 1 抗艾滋病药 1.1 抗艾滋病药的作用靶点［2］艾滋病毒(HIV)mo.复制过程中有三个由病毒基因编码的 复制关键酶，即逆转录酶(reversetranscriptase,RT)mo.、蛋白酶(protease,PR)mo.及整合酶 (integrase)mo.，它们均为发展抗艾滋病毒药物的重要靶点。目前上市抗 HIV 品种有 21 个， 针对前两个酶的抗艾滋病毒药物可分为核苷类逆转录酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂 及蛋白酶抑制剂三类。第四类为 HIV 入胞抑制药。 1.2 核苷类逆转录酶抑制剂(nucleosidereversetranscriptaseinhibitor,NRTI)mo.耐药 性及耐药机制属于 NRTI 的抗艾滋病毒药物共有 8 个品种，即齐多夫定 (zidovudine，AZT)mo.、去羟肌苷(didanosine，ddI)mo.、扎西他滨(zalcitabine，ddC)mo.、司 他夫定(stavudine，d4T)mo.、拉米夫定(lamivudine，3TC)mo.、阿巴卡韦 (abacavir，ABC)mo.、富马酸替诺福韦酯(tenofovirDF，TDF)mo.、恩曲他滨 (emtricitabine,FTC)mo.。NRTIs 均为 DNA 合成天然底物的衍生物，AZT 及 d4T 为脱氧胸 苷的类似物，ddC、3TC 及 FTC 为脱氧胞苷的类似物，ddI 及 tenofovirDF 为脱氧腺苷及 开环脱氧腺苷酸的类似物，ABC 为脱氧鸟苷的类似物，它们均需在细胞内转化为活性三磷 酸或二磷酸衍生物，才能发挥抑制 HIV1RT 作用。它们全部是 HIV1RT 底物的竞争性抑制 剂，抑制 RT 活性，阻碍前病毒 DNA 合成；并由于在结构上 3′位缺乏羟基，当它们结合到 前病毒 DNA 链的 3′末端时，不能再进行 5′→3′磷酸二酯键的结合,终止了病毒 DNA 链的延 长，又为链末端终止剂。通过上述作用机制,抑制 HIV 复制。它们与 HIV1RT 亲和力远比与 细胞内正常 DNA 聚合酶亲和力强，因此具有一定的治疗指数。艾滋病的治疗采用联合用 药，即高效抗逆转录病毒疗法(highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)mo.。耐药突变 ［3］可分为基因型突变(genotype)mo.及表型突变(phenotype)mo.，基因型突变并不一定有表 型突变，临床需分别进行两者检测。通常在 RT 分子中有一个氨基酸取代，即可引起表型 突变。AZT 是第一个上市的抗艾滋病药(1987 年)mo.，在临床应用时间较长，单个氨基酸取 代可引起高度耐药突变的有 M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F 和 K219E/Q，可 使 IC50 降低>100 倍，其中以 T215Y/F 为最重要的取代［4，5］。这些取代也可发生在 d4T 单药治疗，但耐药程度较低，在 ddI 单药治疗患者，也有 10%发生以上突变，对其他 NRTIs 无交叉耐药。这一系列耐药突变的机制主要为焦磷酸依赖及 ATP 依赖的焦磷酸解作 用(pyrophosphorolysis，聚合的逆反应)mo.，以后者为主［6～8］。突变的 RT 可将引物 (primer)mo.末端结合的 AZTMP 切除，去掉 AZTMP 的链末端终止作用(deblock)mo.，使 DNA 链重新开始聚合反应而延长。有报道在生理浓度 ATP 条件下［9］，突变的 RT 对 8 个 NRTI 的切除能力次序为 AZT>d4T>ddC>ABC>DAPD>3TC>ddI>tenofovirDF，说 明 AZT 及 d4T 主要通过 ATP 依赖的焦磷酸解修复机制产生耐药，对 tenofovirDF 此修复 机制比 AZT 小 35 倍，比 d4T 小 22 倍。在有对应的新 dNTP 结合情况下，可抑制修复机 制，但对 AZT 修复机制无影响，提示 AZT 这一系列耐药与其他 NRTI 无交叉耐药的机制。 AZT 与 ddNs(指 ddI 及 ddC)mo.联合用药可发生另一系列的多药耐药突变，有多处取代 (A62V、V75I、F77L、F116Y 及 Q151M)mo.，其中以 Q151M 最重要。有 3%～16%患者 用 AZT 与 ddI 或 ddC 治疗可发生这类突变。体内对 AZT 敏感性下降为原有的 1/179，对 ddI、ddC 及 d4T 的敏感性显著下降，但对 3TC 及 tenofovir(TDF)mo.仍敏感。Q151M 及 包含 Q151M 的突变 RT 的耐药机制为对 ddNs 的识别［10］，对 ddNs 的识别发生在 RT 活性中心的聚合过程，聚合效率降低，而不是在 ddNs 结合过程。在 AZT 突变的基础上 (由胸腺嘧啶核苷衍生物 AZT 及 d4T 引起的突变称 thymidineanaloguemutation，TAM)mo.，还可发生插入或缺失突变［9，11］，产生高 度耐药(>1000 倍)mo.。在 69 与 70 残基之间插入两个氨基酸称 69 插入突变，发生率 1%。 插入可为 SS、SG、SA，在 β3β4 环，包括氨基酸残基 6472，位于 RT 的手指区，使手 指区移动性加大，并应用 ATP 依赖的焦磷酸解作用。缺失突变发生在 67 位置，此突变 RT 的分子机制为对 ATP 有高度亲和力，在低浓度 ATP 条件下，可发挥 ATP 依赖的焦磷酸解 作用，切掉 AZTMP 及 TDFMP。其他 NRTI 亦可引起单个取代的耐药突变及交叉耐药，如 ddC 引起的 K65R，对 ABC、ddI 及 TDF 均有交叉耐药，含 K65R 或 L74V 变异的病毒复 制能力下降［12～14］，对天然底物利用能力比野株低，对 dATP、dGTP、dTTP 和 dCTP 利用能力分别下降 15%、36%、50%和 25%，聚合效率野株 RT>L74VRT>K65RRT>K65R/L74VRT。K65R 可降低 ddNTP 分离的焦磷酸的稳定性。 3TC 引起的 M184V，对 3TC 及 FTC 高度耐药(>100 倍)mo.，与 ddC 及 ddI 有轻度交叉耐药， 分子机制为此突变 RT 的巨大的侧链(Val)mo.与 3TC/FTC 的氧硫环之间发生空间障碍，影响 两者的聚合反应。3TC 的耐药变异可逆转齐多夫定耐药株，使其恢复对齐多夫定的敏感性， 并可延缓齐多夫定耐药变株之产生［15］。临床研究显示，3TC 耐药株的出现对联合用药 (3TC+AZT)mo.疗效影响不大，故 3TC+AZT 为 HAART 常用组成部分。D4T 引起的 V75T 与 ddC 及 ddI 有交叉耐药，分子机制为此突变 RT 由于空间障碍，降低 d4TTP 结合效率。 临床分离到的 ddI 耐药变株，在 HIV1RT 有两种主要突变类型 L74V 及 M184V，两者对 ddI 敏感性分别降至 1/10 及 1/4～1/8。ddI 耐药毒株与 AZT 无交叉耐药，与 ddC 有交叉 耐药。体外研究显示 ABC 累积 4 个取代(K65R、L74V、Y115F、M184V)mo.可产生高度耐 药，分子机制为影响聚合效率。体外 ABC 与 ddI、ddC 及 3TC 可能有交叉耐药，与 D4T 及 AZT 无交叉耐药。TDF 体内外不易产生耐药，主要为 K65R 突变，临床有 3%患者可分 离此突变株，其对 TDF 敏感性下降 3～4 倍，无交叉耐药，ddC、ddI 及 ABC 也有此突变。 1.3 非核苷类逆转录酶抑制剂 (nonnucleosidereversetranscriptaseinhibitor,NNRTI)mo.耐药性及耐药机制属于 NNRTI 的抗艾滋病毒药物共有 3 个品种［奈韦拉平(nevirapine，NEV)mo.、地拉韦平 (delavirdine，DEL)mo.和依非韦伦(efavirenz，EFV)mo.］。NNRTI 与接近活性中心的 P66 亚 单位疏水口袋结合，与 NRTI 结合位置不同，是 RT 的非竞争性抑制药。NNRTI 易引起耐 药及交叉耐药［5，16］，常见引起耐药的单一取代有 A98G、L100I、K101E、K103N、V106A、V108I、E138K、T139I、T181C、Y188 C、G190A、F227L 及 P236L，以 K103N 最常见。单一取代显著引起空间障碍，降低 NNRTI 与 RT 的结合，如 T181C 对 NEV 敏感性降低>100 倍，并有交叉耐药。EFV 为第 二代 NNRTI，其分子结构较小，可结合耐药 RT 已重新排列的疏水口袋。如 NEV 对 K103N 的结合亲和力下降 40 倍，EFV 只下降 6 倍，因此 EFV 仍对耐药株有效。体内外 NEV 极易产生耐药，临床单药治疗 8 周，100%患者可分离出耐药变株。HIV1RT 突变部 位主要是密码子 181［17］，由酪氨酸→胱氨酸/丝氨酸，NEV 耐药株仍对齐多夫定敏感， 但与其他非核苷类 HIV1RT 抑制药有交叉耐药。体内外试验 DEL 也极易产生耐药变株，临 床单药治疗 8 周，14/15 患者之分离株对地拉韦定敏感性降低，仅为原敏感性的 1/50～