肿瘤免疫编辑研究论文

【摘要】免疫系统抑制肿瘤生长的同时肿瘤的恶性程度逐渐强化，这一过程被称作为 “肿瘤免疫编辑”.这一概念的是在对肿瘤免疫学认识不断深入的基础上提出的，分免疫清除、 免疫对抗、免疫逃逸 3 个阶段.现就肿瘤免疫编辑的 3 个过程及最新进展做一综述，有助于 设计更合理的方案，更好的防癌抗癌. 【关键词】免疫编辑；免疫清除；免疫对抗；免疫逃逸 0 引言 恶性肿瘤是现代社会人类常见的死亡原因之一.WHO 报告，2000 年全球癌症死亡已 经超过了 600 万例，占全球死亡人数的 12％，在发达国家达 21％，在发展中国家达 9％，在中国达 1％［1］.肿瘤免疫编辑是指机体免疫系统杀伤肿瘤的同时，肿瘤的恶性程 度逐渐增加，导致免疫系统和肿瘤的力量对比失衡，最终可导致机体死亡的过程.随着现代 科学技术，如基因技术、转基因技术、单克隆抗体技术的发展，以及免疫缺陷动物模型的 建立，学者们可以从多个角度证实该设想的正确性.同时，实验研究还表明，免疫系统杀伤 肿瘤组织的同时也推动着肿瘤的恶性发展.免疫系统既可识别和杀伤肿瘤组织，又能推动肿 瘤组织的恶性化的程度增加，这种双重作用被人们认识后，肿瘤免疫编辑学说才正式被提 出［2-3］.通过多年实验和临床观察，华盛顿大学肿瘤研究中心又进一步提出了肿瘤免疫 编辑的 3 个过程，即免疫清除，免疫对抗和免疫逃逸［4］. 1 免疫清除 免疫清除是指机体免疫系统识别肿瘤组织，并且通过多种途径杀伤肿瘤组织的过程.在 该阶段，如果机体能成功清除肿瘤组织，肿瘤免疫编辑至此结束，而不涉及到免疫对抗和 免疫逃逸.免疫清除又可分为以下 4 个时期. 第 1 时期:固有免疫系统中的细胞和分子识别并杀伤新生的肿瘤组织.巨噬细胞、NK 细 胞、NKT 细胞、CD8+T 细胞和 B 细胞以及机体中原有的 IFNγ,γ,乳铁蛋白等分子参与了这 个反应［5-7］.肿瘤细胞表达的多种分子可以激活多种免疫细胞，如 MICA 可激发 NK 细 胞［8］.NKG2D 的受体可激活 NK 细胞和 Vγ9Vδ2Tγ9Vγ9Vδ2Tδ2T 细胞等，这些免疫细胞被激活后可杀 伤肿瘤细胞［8-13］. 第 2 时期:固有免疫系统对肿瘤的识别杀伤作用进一步扩大.首先，最初识别肿瘤的 IFNγ,γ 能够刺激机体产生 IL12γ,12 等一些化学物质，这些化学物质能够趋化更多的固有免疫 细胞到达肿瘤组织［4］.并且，在细胞外基质重新塑造过程中产生的物质，也可诱导浸润 肿瘤的巨噬细胞产生少量的 IL12γ,12.然后，IL12γ,12 又可以刺激浸润肿瘤的 NK 细胞产生少量的 IFNγ,γ，产生的 IFNγ,γ 活化浸润在肿瘤组织的巨噬细胞产生大量的 IL12γ,12，IL12γ,12 刺激 NK 细胞产生大量的 IFNγ,γ.在这个正反馈过程中产生的 IFNγ,γ 可诱发依赖 IFNγ,γ 的肿瘤清除过 程.如 IFNγ,γ 可直接通过：①增加表面 MHC 抗原和肿瘤坏死因子表达，②抗肿瘤血管生成 等多种抗肿瘤作用；IFNγ,γ 还可间接通过：①上调 Fas/Fasl 分子的表达，从而下调免疫细 胞的凋亡，抑制肿瘤的恶性增殖［14］；②通过对 bclγ,2 家族的 bclγ,2，bclγ,xS 和 BAK 蛋 白水平的调控来（前两种下调，后一种上调）起到抗肿瘤增殖的作用；③通过对 caspase 家族中的重要成员，如 caspaseγ,1，caspaseγ,3，caspaseγ,7，cspaseγ,8 的调控从而起 到促进肿瘤细胞凋亡的作用.另外，Vγ9Vδ2Tγ9Vγ9Vδ2Tδ2T 细胞可产生直接溶解肿瘤细胞的细胞因子， 并且，IL12γ,12 可维持 Vγ9Vδ2Tγ9Vγ9Vδ2Tδ2T 淋巴细胞生长所需内环境的稳定，并促进其生长.通过这种 方式，IL12γ,12 也对肿瘤组织进行杀伤［15-16］.最新研究发现，淋巴因子激活的杀伤细胞 （L12AK）也参与了固有免疫系统的抗肿瘤免疫反应.L12AK 能杀伤和溶解对 NK 细胞敏感或抵 抗的肿瘤细胞，从而抑制肿瘤的生长［17］. 第 3 时期:在固有免疫系统杀伤肿瘤细胞的同时，适应性免疫系统也可被肿瘤细胞激活， 参与杀伤肿瘤组织的过程.在固有免疫系统杀伤肿瘤组织的过程中，浸润肿瘤组织的 NK 细 胞与肿瘤细胞的相互作用产生的细胞因子，可激活趋化到肿瘤组织的未成熟的树突状细胞， 使其成熟［18］.成熟的树突状细胞可直接摄取抗原，也可以通过热休克蛋白/肿瘤抗原复 合物间接摄取抗原，结合抗原的树突状细胞迁移到淋巴结，在淋巴结中激活肿瘤特异性 CD4+Th1 细胞，活化的 CD4+Th1 细胞通过协助交叉提呈树突状细胞 MHCI 类分子提呈 的抗原肽，活化 CD8+T 细胞.最新研究发现，次级淋巴细胞趋化因子（SL12C）通过向肿瘤 组织募集淋巴细胞和成熟 DC，也参与了该时期的抗肿瘤免疫反应［19］.另外，TNF/ TNFR 家族的分子可活化 T 细胞并维持其功能，参与了该时期的抗肿瘤免疫反应［20］. 第 4 时期:CD4+T 细胞产生的 IL12γ,12 与宿主细胞产生的 IL12γ,15 之间相互作用，可维持 肿瘤特异性 CD8+T 细胞的功能和活力.另外，机体的 IL12γ,21 也可激活 CD8+T 细胞，使其 发挥对肿瘤组织的杀伤作用［21］.肿瘤特异性的 CD8+T 细胞可通过两种方式杀伤肿瘤组 织：①有效识别肿瘤抗原并对肿瘤组织进行直接杀伤，②产生大量的 IFNγ,γ 来诱导肿瘤细 胞死亡.此外，肿瘤间质内的淋巴细胞群 TIL12，可识别自身的 MHCγ,I 类分子抗原复合物，并 分泌大量细胞因子，如 GMγ,CSF,IFNγ,C 及 TNFγ,A 等杀伤肿瘤［17］. 2 免疫对抗 机体的免疫系统虽能识别和杀伤肿瘤组织，但并不一定能将其完全清除.经过免疫清除 后，存活下来的弱免疫原性肿瘤细胞和免疫系统之间可以动态平衡的状态共处，这种共存 状态我们称之为免疫对抗.在免疫对抗阶段，淋巴细胞和 IFNγ,γ 等对肿瘤组织中的肿瘤细胞 进行选择杀伤［4］，识别并杀伤免疫原性强的肿瘤细胞，而弱免疫原性的肿瘤细胞的得 以保留.华盛顿大学肿瘤研究中心称这阶段是“残酷的达尔文式选择”［4］.尽管大量的肿瘤 细胞被杀死，但一个肿瘤组织含有许多基因不稳定的肿瘤细胞和突变的肿瘤细胞，这些对 免疫系统抵抗力高的肿瘤突变体能够与机体的免疫系统共存.通过这一过程，机体可以选择 出免疫原性低的肿瘤突变体. 3 免疫逃逸 一些肿瘤突变体可以经过免疫清除和免疫对抗后，能够适应机体的生存环境而存活下 来，进入免疫逃逸阶段.大量研究表明，肿瘤在形成过程中，可通过多重机制，逃避了免疫 系统的的监视，我们将这一过程称之为肿瘤组织的免疫逃逸.肿瘤细胞主要通过对 Fas/ FasL12 的改变逃避免疫系统的攻击. 3.1Fas/FasL12 介导的免疫逃逸 降肿瘤细胞 Fas 表达下或功能性表达 FasL12 杀伤免疫细胞，及对 Fas/FasL12 介导的凋亡 作用不敏感等，是肿瘤能够逃逸免疫系统攻击的机制之一.① 当肿瘤细胞 Fas 表达丧失与异 常时，则会导致 Fas 系统信号的破坏或无活性，不能与表达 FasL12 的免疫活性细胞发生交 联，因而不能进行正常的凋亡作用，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视;② 当肿瘤细胞功能表 达 FasL12 时，表达 Fas 的淋巴细胞攻击肿瘤细胞时，肿瘤细胞的 FasL12 与淋巴细胞表达的 Fas 结合，结果凋亡的不是肿瘤细胞，而是淋巴细胞，从而有助于肿瘤细胞的免疫逃避. 3.2 其他方式介导的免疫逃逸 肿瘤细胞还可通过以下途径逃多脱免疫系统的攻击：①肿瘤抗原的免疫原性降低及抗 原调变；②肿瘤细胞表面 MHC 分子表达缺陷或表达量降低，如提呈抗原肽的 L12MPTAP 缺 陷；③肿瘤细胞通过非经典的 HL12A 分子(HLAGHL12Aγ,G 和 HL12Aγ,E))抑制 NK 细胞的杀伤作用；④肿 瘤细胞可自分泌或旁分泌一些免疫抑制性细胞因子，如 IL12γ,10，TGFγ,β 等.这些因子可以削 弱免疫系统对肿瘤的排斥作用，也可激活免疫抑制细胞抑制免疫系统的杀伤作用；⑤肿瘤 细胞协同刺激分子及黏附分子表达下降；⑥肿瘤细胞释放出肿瘤抗原分子，与抗体结合成 复合物，通过抗体的 FC 段与淋巴细胞、NK 细胞、巨噬细胞的 FC 受体结合，从而封闭 ADCC 效应；⑦肿瘤细胞分泌可溶性活化受体的配体，如 NK 细胞活化受体的配体 (HLAGNCR)，下调免疫细胞表面活化受体的表达，使免疫效应细胞功能丢失或下；⑧肿瘤对 HL12AI 类分子的溶解；⑨肿瘤细胞 bclγ,2 的过量的表达.此外，Ⅰ通过表达通过表达 PIγ,9,组织蛋白酶 B 抵抗穿孔素的作用,肿瘤死亡受体的脱落,T 细胞肿瘤特异性抗原的耐受（由宿主抗原提呈 细胞；髓样细胞或调节性 T 细胞造成的 T 细胞耐受或缺失）,T 细胞抑制，常由肿瘤衍生因 子，免疫抑制性髓样细胞或调节性 T 细胞导致和专职抗原提成细胞功能缺陷. 最近研究发现，除上述机制之外，HL12Aγ,G,肿瘤血管内皮细胞以及肿瘤分泌的 sMICA 分子也与肿瘤免疫逃逸有关［22-23］.另外，单核吞噬细胞可通过形成肿瘤细胞微环境和 削弱抗肿瘤的免疫反应，加快肿瘤的扩增和恶化［24］.肿瘤免疫编辑中，机体免疫系统 与肿瘤的相互作用依次分为免疫清除，免疫对抗和免疫逃逸.对肿瘤免疫编辑理解的不断深 入，有助于我们更好防癌治癌. 【摘要】目的探讨原发性干燥综合征（primarysjgren’ssyndrome,pSS）的临床特 点，了解成人 pSS 的临床表现。方法回顾性分析了门诊及住院诊治的 pSS36 例，其中男 性发病者 5 例，女性发病者 31 例。对其临床表现及实验室检查等进行分析。结果发病者 首发症状表现多样化，常见的有口眼干燥、关节疼痛、腮腺肿大、肾小管酸中毒及皮肤表 现等。结论 pSS 的临床症状多样化，易致误诊，应引起临床医师足够重视。 【关键词】干燥综合征；临床表现 Clinicalanalysisof36patientswithprimarysjgren’ssyndrome L12UJun-yong,CHE)NJia-zhi，FANGQianhua.DepartmentofStomatology,FengtaiHospital,Beijing100071,China ［Abstract］ObjectiveToassesstheclinicalfeaturesofprimarysjgren’ssyndro meinpatients.Ofthosepatients,5weremale,31female.Clinicalpictureandlaborato ryexaminationwereanalyzed.MethodsThirtysixpatientswithdefinitprimarysjogren’ssyndromewereanalyzedretrospectively. ResultsInpatients,initialclinicalsymptomswerevarious,drymouthanddryeyes,art hritisandarthralgia,parotidswelling,renaltubularabnormalitiesandrashweremor ecommon.Thefrequencyofpulmonaryabnormalitiesandneurologicinjurywereles s.Anti-SSA,antiSSBantibodies,andIgGweremoreinpatients.ConclusionForpSSpatients,theclinic alcharacteristicsarevarious,whichcausesmoremisdiagnosisandshouldbeattach edenoughimportanceto. ［Keywords］sjgren’ssyndrome;clinicalfeatures 原发性干燥综合征（primarysjgren’ssyndrome,pSS），是一种累及全身外分泌腺 的慢性炎症性的自身免疫性疾病，主要侵及泪腺和唾液腺，表现为淋巴细胞和浆细胞对靶 器官的进行性浸润，造成靶器官功能障碍，除波及唾液腺、泪腺表现为口、眼干燥外，还 波及关节、血液、皮肤和肾、肝等，腺体外多系统、多脏器均可受损。口、眼干燥为其主 要临床表现，同时有多种血清学异常，该病为异质性疾病，病情发展快慢不一，预后差别 大。本文通过对 36 例 pSS 患者的临床资料进行回顾性分析，以探讨成人发病的临床特点。 1 资料与方法 1.1 一般资料选取两院 2002 年 1 月～2006 年 12 月确诊为原发性干燥综合征的 36 例患者进行分析。36 例 pSS 患者均为医院门诊及住院病人，经口腔科、眼科、风湿免疫 科、病理科医生协助检查共同诊断，符合 1996 年董怡等提出的 pSS 诊断标准［1］。36 例发病的 pSS 中男 5 例，女 31 例，男女之比为 1∶6.2；年龄范围 16～65 岁，平均 （41±4.32）岁；发病年龄 16～51 岁，平均（37±3.11）岁；病程 6 个月～17 年。 1.2 方法对符合 pSS 的病例进行临床症状实验室检查等分析。观察项目包括临床表现 如：口干、猛性龋、眼干、腮腺肿大、关节肿痛、雷诺现象以及肝肾功能、神经系统病变 等。实验室检查如：抗核抗体（ANA）、抗 SSA/SSB 抗体、E)SR、IgG、IgA、IgM 等， 并进行唇腺活检。 2 结果 2.1pSS 主要临床表现见表 1。表 1pSS 主要临床表现在本组病例中，pSS 的临床症 状表现多样化，以口眼干燥、关节痛、发热、腮腺肿大为多见，另外还有紫癜、肾小管酸 中毒、雷诺现象、神经系统病变等。此外还有夜尿增多、血液异常等表现，14 例猛性龋中 有 5 例龋齿龋坏发展快，以至最后无法充填修复，部分呈残根状，2 例患者的全部牙齿可 见龋坏，龋病极为严重。 2.2 实验室检查见表 2。表 2pSS 实验室检查 pSS 实验室检查中，唇腺活检阳性率最 高为 91.7%，表现为腺体上皮细胞增生，腺体间淋巴细胞浸润成灶，或淋巴细胞浸润散在 存在，伴腺体萎缩、纤维化。ANA、抗 SSA、抗 SSB、E)SR 分别表现出一定的阳性率。 3 讨论 pSS 是一种影响外分泌腺的慢性自身免疫性疾病。患者体内存在广泛的免疫学异常， 涉及体液免疫和细胞免疫，导致多系统受累。pSS 在临床并不少见，有报道人群的患病率 为 0.4%～0.7%，在老年人可高达 3%～4%［2］。分泌腺受侵表现为口干、眼干、皮肤 干燥、阴道干燥等，常侵及多系统、多脏器，因而临床表现复杂，涉及多学科。其复杂多 样的临床表现，加之临床医师对该病的认识不足，常使一些患者得不到及时诊断，贻误了 治疗，影响了预后。 pSS 主要发生于女性，发病高峰为 40～50 岁，主要表现为口干、眼干、关节痛、低 热、软瘫、血象改变等。本组病例以中年女性为多见，与文献报道接近，绝大部分症状多 样化，且因起病隐匿，症状多不明显或缓慢进展，患者常不引起重视，早期口干不明显 （唾液腺破坏不明显），常以其他症状就诊于相关学科 干燥综合征的诊断标准至今尚未统一，科研分析与治疗结果也不尽相同［3］。本文 通过对 36 例 pSS 分析发现，pSS 口眼干燥发生的百分率较高，高于其他症状，其他主要 临床表现为关节痛、发热、紫癜、腮腺肿大等，pSS 神经系统、肝胆受累多见，雷诺现象 易见。另外，在辅助检查方面：腮腺造影多数显示末梢导管斑点、小球状扩张，主导管基 本正常。唇腺活检阳性率、抗 SSA、抗 SSB 抗体、IgG、阳性率高。 pSS 患者的实验室检查 ANA、抗 SSA、抗 SSB、E)SR 阳性及 IgG、IgA 升高等在 pSS 诊断中有重要意义。E)SR 升高提示患者的病情处于活动进展期，免疫性风湿病中的抗 核抗体谱表明，抗 SSA、抗 SSB 抗体除 SL12E) 患者有少数阳性（35%以下）外［4］，其 他相关免疫性风湿病中未有阳性表达，说明抗 SSA、抗 SSB 抗体与 pSS 密切相关。也有 学者报道［5］，抗 SSA、抗 SSB 抗体的出现与 pSS 的系统性损害密切相关。 因此，通过对 pSS 的临床资料分析，总结出以下特点：pSS 的临床症状多样化，以口、 眼干燥，肾小管酸中毒多见。病程中肝肾、神经系统受累多见；皮疹以紫癜多见，有雷诺 现象发生，抗 SSA 和（或）抗 SSB 抗体、IgG、IgA、IgM 阳性率较高。 当 pSS 临床症状轻微或不典型时，常常造成漏诊或误诊。分析其原因可能有：某系统 症状明显，而未将口干、眼干作为主诉，临床医师对本病认识不足，未详细询问病史及进 一步检查。因眼干、异物感、腮腺肿大、龋齿等到眼科或口腔科就诊。一些医院缺乏风湿 病自身抗体的检查。虽然干燥综合征与其他风湿病如 SL12E)、类风湿性关节炎相比，其致病 性与致残性要小得多，但它可引起肾、肝、神经系统等严重损害，且淋巴瘤的发病率较正 常人群明显增高。故当患者因以上症状就诊时，要引起医师的警惕,进一步完善检查，及时 诊断，减少漏诊或误诊。 造成 pSS 外分泌腺和系统器官损害的原因主要与自身免疫异常有关［6］，故治疗上 需及时给予患者口腔卫生指导外，还需给予增加唾液量的药物，或用免疫药物治疗，以使 患者的病情得到根本性改变［7］。 总之，pSS 是一种多见的慢性自身免疫性疾病，如能及早诊断和治疗，一般预后较好， 晚期患者可引起多系统、多器官损害，则预后不良。由于 pSS 患者常在口腔科首诊，多以 龋病、口干、腮腺肿大等为主要临床症状。因此，要提高对此病的认识，特别是作为口腔 科医生，更应对此病的口腔临床特点有足够的认识，掌握其临床表现及一些特殊检查方法， 并加强与其他学科合作，减少误诊漏诊，及早明确诊断。提高原发性干燥综合征的早期诊 断率的关键在于加强各科医生对干燥综合征的了解和认识，口腔科和眼科应开展口、眼干 燥综合征的相关检查项目，如唇腺活检等，抗核抗体谱的检查结果有助于对此病的确诊、 治疗和预后。