卵巢早衰病因研究进展论文

【关键词】卵巢早衰；病因 卵巢早衰(prematureovarianfailureprematureovarianfailure，POF))是指月经初潮后到 40 岁之前发生的低 雌激素和高促性腺激素状态，为妇科常见的内分泌疾病。近年发病率有逐年上升之趋势， 流行病学调查显示其发生率为 1%［1］。目前研究认为 POF) 的发生主要与遗传、免疫、 代谢和环境等因素有关。 1 遗传性因素 有关家谱调查发现 POF) 发病率在女性亲属中，有家族史的达 100%，而散发性的仅为 1%；由特定基因序列单元大量重复构成，长度在人类高度遗传的端粒的缺失同衰老密切 相关，且多出现 POF)，说明 POF) 具有较高的家族遗传倾向。 两条结构正常的 X 染色体对维持卵泡正常的储备至关重要，X 染色体上的任何缺失都 会引起卵巢功能衰竭［2］。目前研究发现，POF) 是一种由常染色体传递或 X 连锁显性限 制性遗传病，常伴有染色体重组、移位或单体性改变，X 染色体和常染色体间的移位 ［3］，以及 X 染色体和常染色体数量和结构异常等。由于 X 染色体上各区段载有不同的 基因，因此缺失或重组的部位不同决定着产生不同的症状，如 X 染色体 Xp11 和 Xq13 末 端缺失常表现为完全性卵巢功能衰竭；Xp21 和 Xq24 末端缺失常可导致严重的卵巢功能 紊乱，病人多表现为 POF)［4］。 Marozzi 等［5］提出导致 POF) 的特定基因区段可能位于 Xq 的末端，即限定 Xq26～ q28 之间，它们对卵巢发育和卵泡生成具有重要意义。Schlessinger 等［6］研究发现， POF) 患者 X 常染色体第 3 位点上一转录因子 F)OXL2 的缺失，可导致单倍体缺失而引起卵 泡数量的减少。 线粒体 DNA 的缺失可加速卵泡细胞凋亡，引起卵巢功能衰退。女性随年龄增加，线 粒体 DNA 缺失率逐渐上升，绝经妇女则高达 86.4%。缺失部位多在 8649～13447 位和 8482～13460 位［3］，直接影响线粒体呼吸链上主要酶的转录、合成，使胞内能量产 生障碍，影响卵泡细胞的增殖和凋亡，终致卵巢功能衰竭。 在一些 POF) 病例中，发现一种 X 连锁基因 F)MR1 与特发性 POF) 有关，但其分子机能 还不清楚［7］。此外，维持卵巢始基卵泡数量所必需的 Atm/ckit 基因变异及其基因产物 可引起始基卵泡的凋亡和数量减少；调节女性生育力和性细胞发育的候选基因 DAZ-LI 突 变，以及由基因所致的突变抑制素(prematureovarianfailureINH))结构和功能异常均可导致 POF) 的发生。 2 免疫性因素 据有关免疫学研究报道，部分 POF) 患者存在有多种自身免疫性抗体或伴有自身免疫性 疾病。F)alsetti 等［8］发现生育后期发生 POF) 的妇女体内存在一种以上自身免疫抗体者 占 45%。Ishizuka 等［9］认为抗核抗体与 POF) 有着明显的关联。F)alorni 等［10］发 现兼有 Addison 病的 POF) 患者血清中类固醇细胞自身免疫标记物、17a-羟化酶自身抗体 或细胞色素 P450 侧链断裂酶自身抗体大多阳性。 研究发现在 POF) 早期，产生自身抗体的 B 细胞(prematureovarianfailureCD+5CD+19)增加，细胞毒性淋巴 细胞(prematureovarianfailureCD+8CD+57)减少，且细胞毒性淋巴细胞中 ACAB 的 IgM 产生活跃，据此提出卵 巢的自身免疫缺陷是导致部分 POF) 发生的病因［11］。王文军等［12］在对外周血 T 淋 巴细胞亚群检测时发现，POF) 及自然绝经者体内细胞免疫、补体水平相似： CD+8、CD+16T 淋巴细胞数明显升高，CD+4/CD+8 比值明显降低；补体 C4 显著高于 健康育龄妇女。表明 POF) 患者的免疫调节、免疫应答均处于衰老状态。而体内存有自身免 疫抗体的妇女，也有与此相似的现象，并且组织学观察发现其卵巢明显缩小，卵泡数量亦 减少。 有研究发现 POF) 患者的原始卵泡、初级卵泡和生长卵泡的周围有淋巴细胞和白细胞浸 润；在成熟卵泡中有浆细胞、T 细胞、B 细胞和 NK 细胞浸润。这些免疫细胞可释放细胞因 子，损害卵泡，加速卵泡的闭锁。此外，卵巢间质中的淋巴细胞可产生白细胞移动抑制因 子，利于循环中的淋巴细胞和白细胞更多地聚集在卵巢，加重对卵巢的损害［3］。王一 峰等［13］研究发现，POF) 患者肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-2 水平降低，干扰素 γ、抗 卵巢抗体水平明显升高，反映细胞因子在自身免疫性 POF) 的发生中起重要作用。 临床研究发现自身免疫性卵巢衰竭的患者，常同时患有多种自身免疫性疾病，最常见 的为桥本氏甲状腺炎，其他如 Addison 病、类风湿性关节炎、系统性的红斑狼疮、重症肌 无力、突发性血小板减少紫癜、自身免疫性溶血性贫血、抗胰岛素性糖尿病等，此外，先 天性胸腺萎缩亦可有 POF) 之表现。 可见，患者卵巢的 T 细胞亚群改变和淋巴细胞浆细胞浸润、以及针对卵巢抗原的循环 自身抗体出现，均提示 POF) 与免疫有关。 3 酶学缺陷 半乳糖磷酸盐尿苷转移酶缺乏，使血清半乳糖升高，直接损害卵母细胞，其代谢产物 对卵巢实质的损害及含有半乳糖的促性腺激素分子活性的改变也可致卵母细胞过早衰竭。 卵巢 17α-羟化酶缺陷而不能合成雌激素，使 F)SH) 反馈性升高，可引起 POF) 的发生。其它 卵巢酶，如 17，20 碳链裂解酶、类固醇激素脱氢酶以及还原酶的缺陷，也可引起性腺功 能低下而发生 POF)。 4 促性腺激素及其受体 促性腺激素 F)SH)，LH) 及其受体的传导缺陷，人促性腺激素受体 F)SH)R 的纯合子突变 或杂合子突变，均可引起 POF) 的发生。家族性 POF) 和 F)raX 携带者中呈现较低的雌激素受 体基因（TA）n 复制率，影响雌激素受体多型性表达，可引起卵巢功能衰竭［14］。 5 卵泡性因素 卵泡储备少或闭锁速度快，均可使卵巢功能提前衰竭。 6 影响卵巢的危险性因素 6.1 感染、疾病与环境因素感染引起的 POF) 主要见于双侧性输卵管卵巢脓肿引起的卵 巢组织破坏。在儿童期或青春期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可致卵巢功能部分或全部丧失， 造成 POF) 的发生。风疹、麻疹病毒感染以及严重的结核性、淋菌性或其它化脓性盆腔炎等 亦可破坏卵巢组织，造成卵巢功能的减退。 有资料报道，吸烟女性发生 POF) 危险性较不吸烟女性为增加；海洛因依赖对青春期吸 毒女性生殖系统有明显损害，其卵巢功能可能出现早衰；大量使用杀虫剂可损伤生殖细胞。 许多环境毒素也危害着人类的生殖功能，如来源于橡胶制品、难燃物、杀虫剂、塑料制品、 抗氧化剂代谢后的 4-乙烯环己烯可引起卵巢功能的衰竭［15］；塑料燃烧氧化后产生的多 环芳香族烃，能够激活芳香族烃受体而驱动的 Bax 转录，是导致卵巢功能衰竭的一个重要 途径［16］。 6.2 医源性因素主要包括手术、放化疗、免疫抑制治疗、子宫动脉栓塞治疗等。研究 发现 40 岁之前切除一侧或部分卵巢组织后，卵巢分泌的激素下降，使 F)SH) 升高、骨质疏 松及更年期症状出现的机会增加。也有报道输卵管结扎术使卵巢血供受损，导致类似卵巢 去势现象而发生 POF)［17］。传统的全子宫或次全子宫切除术,由于手术扎断子宫动脉和 主韧带及子宫骶骨韧带,影响了卵巢正常的血液循环，可导致卵巢萎缩及功能衰退的发生 ［18］。子宫动脉栓塞治疗时，发生的非目标性的卵巢动脉栓塞，也可导致 POF) 的发生。 人流术或药流不全行清宫术，使子宫内膜受到损伤，对卵巢激素不能产生正常的反应； 加之术时患者恐惧、紧张情绪，影响及下丘脑-垂体-卵巢轴的内分泌调节，抑制了卵巢的 卵泡生长和排卵功能，并使子宫内膜不能正常的生长或内膜各个部位显示分泌反应不均的 状况出现，致使一些妇女发生卵巢功能紊乱，最终可出现 POF) 的征象［19］。 化疗药物可使卵巢发生包膜增厚、间质纤维化、原始卵泡停止发育的组织学变化，其 对卵巢功能的影响，与患者的年龄、药物的种类及用药剂量、方法和时间等有关。化疗药 物中环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、百消安、氮芥等烷化剂损害生殖细胞，导致 POF) 的危 险性最高，且随着剂量增加危险性也增大。此外，阿霉素、长春新碱等以及长时间服用抗 类风湿药物如雷公藤，对卵巢也存在一定程度的损害。 长时间或大剂量的放射线可使卵巢发生卵泡丧失，间质纤维化和玻璃样变，血管硬化 和门细胞潴留等病理变化，导致 POF) 的发生。其对卵巢功能的影响，与患者的年龄及接受 的剂量、放疗也有关。有关资料显示，腹部及盆腔照射大于 800rads 可引起 POF)；2000 ～3000rads 大多发生永久性卵巢功能衰竭；而小于 150rads 则无明显影响。 6.3 心理因素绝经前生活中发生重大事件可导致提早绝经。由于强烈的情绪刺激而导 致 POF) 的患者，推测可能与潜在卵巢功能较差有关［20］。 POF) 在中医古籍中并无记载，根据其在临床多有闭经、不孕的表现，祖国医学认为本 病属于“血隔”“血枯”“闭经”“不孕症”等范畴，对其病因病机认识如下：①先天禀赋不足，肾 气未盛，冲任气血不充而渐至衰竭。②七情内伤，肝郁气滞血瘀，冲任阻滞，气血暗耗； 或思虑过度，损伤心脾，冲任衰少而致闭经。③大病久病耗伤阴液，或房劳、多产、堕胎、 小产等耗竭精血，冲任早衰。④经期、产后外感六淫邪气，与血相搏，瘀阻冲任，而致经 闭。⑤物理、化学因素等导致本病发生［21］。 《素问·上古天真论篇》中明确指出肾气的盛衰主宰着天癸的至与竭、冲任二脉的盛衰 以及月经的行与止。《医学正传》亦云：“经水全赖肾水施化，肾水既乏则经水日以干 涸。”因此中医学认为肾虚是本病发生的病理机制所在，由于肾虚，冲任虚衰，血海空虚， 无血以下，即可导致本病的发生。此外，脾虚、肝郁、气血失调等也是导致本病发生的重 要机理。 由于该病的病机错综复杂，且相互转化，因而医家对 POF) 的病因病机认识多有不同。 如：温鸿雁等［22］认为 POF) 除与肾有密切关系外，还与心肝等脏腑关系密切，其病机 主要为肾阳亏虚、肝肾阴虚、气虚血瘀、肝郁气滞等。戴德英等［23］认为本病的发生以 肾虚为根本，兼有肝郁或瘀证，病机有四：脾肾阳虚、肝肾阴虚、肾虚肝郁、心肾不交， 均可导致冲任早衰。朱玲等［24］认为其病机特点是以肾虚为主导，血虚为基础的肾虚血 亏血瘀，虚实夹杂。且本虚为多，标实为少。而六淫时毒，浸淫胞脉，扰乱冲任；或情志 郁结，气血暗耗，冲任失调，亦可促进本病的发生。王锡贞等［25］提出 POF) 的主要病 机是肾虚、冲任衰少。常兼有脾气虚弱、脾湿蕴遏、肝阴虚、肝郁、郁火、肝阳上亢、肝 脾失调、气滞血瘀、心火上炎、水火不济等兼证。同时，药理研究显示补肾类的中药能提 高垂体对下丘脑的反应,改善内分泌调节功能；改善低雌激素环境，促卵泡发育成熟；改善 机体的免疫功能，具有类似雌激素的作用，对于防治 POF) 引起的闭经，以及伴随出现的围 绝经期综合征的表现有较好的治疗作用，印证了 POF) 发生与肾虚密切相关。 【摘要】介绍了马智教授对失眠辨治的经验，即在以往传统教科书中心脾两虛、心胆 气虚、肝气郁结、痰热内扰四型的基础上，增加心肾不交、胃气不和两证型。马老组方精 炼，精于辨证施治，注重随证加减，重视失眠的心理治疗，使患者得到全身心的调整。 【关键词】失眠；不寐；辨治；马智 吾师马智教授，从医四十余年，潜心医学，勤于研究医理，继承先贤不断创新,临床经 验丰富，对内科疑难杂症的诊治独具匠心，在全国享有盛名。 吾师认为现代社会快节奏的生活、就业及工作压力的不断增加使失眠的发生呈上升趋 势。长期服用镇静催眠药对中枢神经系统有不同程度的抑制作用，且有很高的成瘾性。马 智教授尤擅运用中医药治疗失眠症，对身心疾患进行整体调治。吾有幸随师临诊，获益良 多。现总结吾师马智教授治疗失眠症的经验如下，以供参考。 1 辨证论治 失眠即不寐，指经常不能获得正常睡眠为特征的一种病症，在古医籍中也称为“不得 眠”“目不瞑”“不得卧”等。以往传统教科书将不寐按虚实两纲分型为心脾两虛、心胆气虚、 肝气郁结、痰热内扰四型，吾师经过多年临床经验的总结，认为心肾不交、胃气不和亦是 导致不寐的重要因素，将失眠分型为心脾两虛、心胆气虚、肝气郁结、痰热内扰、心肾不 交、胃气不和进行辨证施治。 1.1 心脾两虚吾师认为心主血，脾为气血化生之源，心脾亏虚，血不养心，神不守舍 而致失眠。症见：不寐或多梦易醒，倦怠乏力，神疲懒言，心悸健忘，饮食无味，面色晦 暗无华，舌淡有齿痕，苔薄，脉细弱。治以益气生血,健脾养心。方用补气养血安神汤。黄 芪、党参、白术、甘草补脾益气；当归甘辛温合黄芪共奏养肝生心血之功，茯苓健脾安神， 酸枣仁、夜交藤养心安神；远志交通心肾而定志宁心。 1.2.心胆气虚吾师认为心为君主之官，五脏六腑之大主。胆为少阳，乃中正之官，主 决断。心胆两虚或暴受惊骇，情绪紧张，终日惕惕，渐致心虚胆怯。《杂病源流犀烛·不寐 多寐源流》曰：“有心胆惧怯，触事易惊，梦多不详，虚烦不眠。”症见：不寐，多梦易醒， 心烦不眠，多思善虑，悲伤欲哭，心悸惊恐，舌淡，脉弦细。治以益气镇惊，安神定志。 方用补心壮胆安神汤，方中小麦微寒养心安神；大枣补益脾气，缓肝急治心虚；甘草甘缓 和中，养心缓急；远志开心气，利心窍，止惊悸而安神定志；夜交藤养心安神。 1.3 肝气郁结《血证论·卧寐》曰：“病不寐者，肝藏魂……魂不入肝则不寐。”吾师认 为肝为刚脏，主疏泄，主谋虑，性喜条达，藏血而舍魂。若七情过激，思虑过度，肝郁气 滞，气血转枢不利，欲伸不达，内扰神志，魂不安藏，而致失眠。症见：不寐少寐，甚则 彻夜不寐，多梦易醒，心烦易怒，坐卧不宁，目赤、耳鸣，口干而苦，舌红，苔黄，脉弦 或弦数。治以疏肝解郁，除烦安神。方用解郁安神汤加减，柴胡疏肝解郁，升举阳气；郁 金行气解郁；夏枯草清肝火，散郁结；香附疏肝理气；当归、白芍养血柔肝；夜交藤养心 安神；甘草调和诸药。 1.4.痰火内扰《景岳全书·卷十八·不寐》引徐东皋语：“痰火扰乱，心神不宁，思虑过 伤，火炽痰郁而致不眠者多矣。”吾师认为思虑太过或肝气郁滞导致脾运失健、聚湿生痰， 或嗜食酒酪肥甘之品,脾胃受损，水谷精微运化失常，水液内停，湿聚郁化而火，炼液成痰， 痰火上犯，阻遏心窍，扰动心神而致心神不安、阴阳失调产生失眠。症见:不寐头重，痰多 胸闷，心烦，口苦目眩，恶心嗳气，舌红苔黄腻,脉滑数。治以清热化痰，和中安神。方用 温胆安神汤加减，二陈汤化痰燥湿，理气和中；竹茹清热化痰除烦，且清膈上之热；枳实 除三焦痰壅；酸枣仁养心醒脾安神。 1.5 心肾不交吾师认为心属火，肾属水，肾水上济于心，心火下温于肾，水火既济， 阴阳相交，心肾交通而得眠。若因素体肾阴亏虚或久病之人,耗伤肾阴,肾水不能上奉于心， 水不济火，则心火独亢,扰乱心神，或五志过极，心火炽盛，不能下交于肾，火扰心神,则 神志不宁而失眠。症见：不寐心烦，心悸不安，头晕耳鸣，五心烦热，口干少津，舌红， 脉细数。治以交通心肾、安神定志。方以补肾清心安神汤加减，方中黄连清热泻火，反佐 肉桂之温以入心肾，引火归原；熟地味甘，滋肾补水，滋润纯静，其性缓和，守而不走， 补肾生精，封填骨髓；山茱萸酸温质润，不寒不燥，补肝肾、益精血、调肝气、通血脉、 壮骨髓。酸枣仁质润甘酸,能补肝胆、益肝气、养肝血、醒脾气、除虚烦、安心神。地黄、 知母滋阴清热；夜交藤养心安神。 1.6.胃气不和《素问·逆调论篇》曰：“胃不和则卧不安”。吾师认为饮食不节、肠胃受 伤、宿食积滞或积为痰热，引起胃气不和，升降受阻，卧不得安。症见：不寐，脘腹胀痛， 嗳气不舒，胸膈满闷，舌苔腻，脉滑。治以行气和胃安神。方用和胃安神汤，方中厚朴行 气化湿，消胀除满；焦术健脾益气，陈皮理气化滞；甘草缓急和中，调和诸药；菖蒲味辛 性温，气味芳香，入胃经而开心窍，祛湿浊，利五脏，通九窍，既兴奋神志，又能镇静安 神；茯苓健脾安神。 2 病案举要 女，54 岁，以“不寐反复发作七年余，加重 3 个月”为主诉，于 2006080708080707 就诊，患 者诉其于 7 年多前因与别人吵架生气后出现彻夜不寐，于多家医院就诊，口服安定片后每 晚可入寐 3～4h，3 个月前复因生气而再次出现不寐，寐则多梦易醒，甚则彻夜不寐而来 诊。现症见：不寐，寐则 1～2h，多梦易醒，甚则彻夜不寐，头脑昏沉，记忆力明显减退， 周身倦怠，疲乏无力，心烦易怒，坐卧不宁，太息则舒，耳鸣，纳差，二便可。既往：高 血压病史 15 年。查：BP165/85mmH)g 神疲，面色萎黄无华，舌质淡有齿痕苔白，脉弦 细。脑血流图检查示：大脑前动脉、椎-基底动脉痉挛，供血不足。治则：益气解郁安神。 处方：益气解郁安神汤加减，黄芪 50g，太子参 25g，酸枣仁 20g，夜交藤 25g，生龙齿 30g。柴胡、当归、白芍、川楝、郁金、当归、远志、菖蒲、茯苓、甘草各 15g。7 剂， 水煎口服，3 次/d。2006080708080714 复诊：患者每晚可入寐 4～5h，梦少，心烦易怒、倦怠 疲乏、纳差减轻，仍有耳鸣，舌质淡有齿痕苔薄白，脉弦细。处方：上方加阿胶 15g（烊 化兑服），白术 15g，薄荷 10g，路路通 15g。继服 15 剂。2006080708080728 三诊：患者每 晚可入寐 5～7h，无心烦易怒、耳鸣、倦怠乏力，纳可，舌质淡红苔薄白，脉弦略细。处 方：继服 2006080708080714 方 7 剂，并嘱其勿恼怒，规律饮食，忌生冷及油腻之品。 男，36 岁，以“不寐反复发作二年”为主诉，于 2007080703080707 就诊，症见：不寐，每日 入寐 3～4h，五心烦热，头晕耳鸣，口干，腰痠，舌质红少苔，脉细数。证属心肾不交。