炎症因子和动脉血栓前状态论文

「摘要」随着对炎症因子功能的深入探究，炎症已不仅仅局限于经典的创伤和感染的 病理生理过程。C 反应蛋白、细胞因子、血管黏附分子等炎症因子之间存在相互功能，再 通过影响血液高凝状态的组织因子、血小板功能、纤溶系统状态的各种因素，和凝血系统 之间建立了复杂的网络关系。 「」炎症因子；血栓前状态 近年来，炎症早已不仅仅局限于经典的创伤和感染的病理生理过程，随着对炎症因子 功能的深入探究，在炎症和凝血系统之间建立了复杂的网络关系。血栓前高凝状态是血栓 形成的前期阶段，其发病机制和血栓形成机制密切相关，主要涉及到血管内皮细胞损伤、 血小板活化、白细胞激活、纤溶系统活性降低及血液流变学等因素。和静脉血栓形成主要 以遗传性抗凝缺陷为主不同的是，动脉血栓形成前状态主要以血管内皮细胞损伤及血小板 过度活化为主。 1C 反应蛋白和血栓前状态 C 反应蛋白是炎症、感染和机体组织损伤的非特异性指标。近年来，人们又发现 C 反 应蛋白的增高可猜测未来冠状动脉事件，同 P-选择素、IL-6、IL-1、TNF 等一起区分心血 管患者的高危程度。白书玲等［1］总结了近年来对 C 反应蛋白结构、生物学特性、表达 调节等探究，发现 C 反应蛋白是由 IL-6 转录调控的，IL-1、TNF 等可刺激 C 反应蛋白表达 的上调。C 反应蛋白在血清中同氧化型 LDL 相结合，部分降解 LDL，激活补体，另外 C 反 应蛋白还具有调节单核细胞聚集功能，可刺激组织因子生成，从而启动凝血过程。C 反应 蛋白还可反过来刺激单核细胞释放 IL-6、IL-1、TNF 等细胞因子，加重血管内皮细胞的炎 症损伤。C 反应蛋白对血管内皮细胞的刺激还可以导致细胞间黏附分子（ICMA）和血管黏和血管黏 附分子-1（VCMA-1）和血管黏的表达增加。以上探究提示 C 反应蛋白可能作为重要的中间环节之 一，在炎症损伤凝血系统之间构成了联系。 2 细胞因子同血栓前状态 一些炎症因子如 TNF、IL-1 等，能通过抑制细胞表面血栓调节蛋白的表达及活化蛋白 C 的生成，减少 t-PA 合成，增加 t-PAI 合成，从而使纤溶系统功能减低。细胞因子还能诱 导组织因子的合成及其在细胞表面的表达，启动正常血管内皮细胞的外源性凝血过程。通 过增加前列环素的合成来增加血小板活化因子的合成，从而促进血小板聚集，并促进炎症 细胞释放更多的炎症介质参和，且此过程是由内皮细胞黏附分子-1 介导完成的［2］。 而另一方面，贺石林［3］总结了近几年大量的试验和临床探究，发现凝血酶作为中 性粒细胞和单核细胞的趋化物，通过诱导内皮细胞表达介导白细胞和内皮细胞相互功能的 黏附分子，促进细胞炎症因子的释放。抗凝血酶Ⅲ则能通过灭活凝血酶，诱导前列环素抑则能通过灭活凝血酶，诱导前列环素抑 制细胞因子的合成和细菌毒素竞争受体，起到抗感染功能。 3 血管黏附分子同血栓前状态 ICMA-1、VCMA-1 等属于黏附分子家族中免疫球蛋白家族，IL-1、TNF-α、LPS 刺激 内皮细胞可上调 ICMA-1、VCMA-1 的合成和表达［4］，介导白细胞和内皮细胞的相互功 能。有探究发现［5］急性心肌梗死和急性脑梗死从发病初期到发病 1 周，ICMA1、VCMA-1 表达增强，血小板活性及纤溶活性增强，且急性心肌梗死患者 ICMA1、VCMA-1、D-二聚体等在发病早期及发病 1 周均高于急性脑梗死，提示在急性血栓形 成过程中，ICMA-1、VCMA-1 参和诱导血栓形成和溶解，血液高凝状态持续存在。杜悦 等［6］通过向新生大鼠腹腔注射内毒素，造成新生大鼠肺的炎症损伤，测得血小板内皮 细胞黏附因子（PECAM-1）和血管黏表达显著下降，血管通透性升高，而 t-PA、PAI-1、mRNA 的表达呈逐渐上升趋向，使局部肺组织处于高凝状态。 4 组织因子同血栓前状态 徐献群等［7］的探究，将患者分为急性心梗（AMI）和血管黏、陈旧性心梗（OMI）和血管黏、不稳定 型心绞痛（UAP）和血管黏及稳定型心绞痛（SAP）和血管黏，分别测定治疗前后其血浆中组织因子抗原、 组织因子途径抑制物及抗凝血酶Ⅲ则能通过灭活凝血酶，诱导前列环素抑活性，并同健康组对比。得出结果示，治疗前后 AMI、UAP、SAP 的 TF 抗原均高于健康组，各组组织因子途径抑制物抗原（TFPI）和血管黏均高 于健康组，而 AT-Ⅲ 活性在治疗前，各组均低于健康组治疗后 AMI、UPA 组升高至同健康 组相似的水平，而 OMI、SAP 组仍低。此项探究提示，冠心病患者在急性发作期有外源性 凝血因子途径启动，组织因子过度表达，组织因子途径抑制反馈升高，AT-Ⅲ 活性被过度拮 抗及消耗而降低，血液呈高凝状态。 血栓前状态可有一些分子标志物作为诊断标志如摘要：AT-Ⅲ、vWF、DD、PLG、Fg、t-PA 等。多项探究［8～10］证实了此类分子标志物在血栓前状态患者血 液中的含量和健康对照组差异有显著性。而此类分子标志物同 C 反应蛋白、细胞因子、血 管黏附分子、组织因子等又存在千丝万缕的联系。炎症因子如细胞因子、血管黏附分子、 C 反应蛋白等作为血栓前状态的实验室指标是有意义的，但其敏感性和特异性，还有待于 实验技术的提高和临床探究的进一步深入。 我国加入 WTO 后，传统中医药产业将面临强大市场的挑战和竞争。笔者于 2000 年 应中华中医药学会邀请撰写探索“中医药走向世界的探究”，以通过回顾中西医药的历史和 目前状况，分析双方优势和劣势，探索中医药走向世界的策略，促进中医药现代化，产业 化、国际化！2001 年 10 月 25 日在北京举办“中医药现代化探究学术大会”，本文被录为 大会宣读的交流论文，当时会上虽然讨论热烈，但却多谈难共识的概念，少谈三化；虽然 中医学首创了基本符合现代医学的观念，但却缺乏国际规范的量化标准；虽然我国是中药 材生产最大国家，但却是中成药出口小国；为此，需再探索“中医药走向世界的探究”。 一、回顾西医学和西药学的发展史 近 500 年来，西医药学随着化学、光电工业、生物学、计算机和相关学科技术的进步， 而迅速发展。16 世纪开始从人体解剖学进入器官病理探究，17 世纪从发现血液循环进入 全身生理学探究，18 世纪开始实验探究，19 世纪开始细胞学、微生物学、遗传学探究， 20 世纪开始基因、分子医药学的探究。西医药学建立了流行病学、免疫学、基因图谱和基 因工程、研制磺胺类、抗生素类、阿斯匹林等化学分子药物和疫苗、旦白质、DNA、单克 隆抗体等生物技术药物，首先为人类消灭和预防烈性传染病作出革命性贡献，并建立了基 因—分子医药学的先进理论。西医学不仅深入探究生命物质的微观世界，而且也广泛探究 产生和影响生命物质的宏观世界，即从细胞、基因、分子等体内物质到社会、地球、大宇 宙等体外环境，从神经、体液、器官等结构到生理、心理、活动等功能，从病毒、细菌、 寄生虫等病原体传染到流行病学、免疫学、药物学等诊疗，从流行病学、临床学、实验学、 化验学、影像学、解剖学、病理学等多学科揭示人类疾病的病因、病位、病机、体征、症 状，到为人类医学史上建立了科学的诊断学理论和针对病因病位的治疗学理论。在治疗学 方面，除了采用药物和手术治疗之外，还开展了化学的、物理的、生物的、纳米药械的等 多种治疗手段。现在正在探究基因组学、基因图谱、蛋白质图谱，应用基因工程，优化遗 传基因，消灭遗传疾病，研制基因一分子可控药物，修复病损基因和消除人体毒害物，从 根本上改善人类的遗传学、保健学和治疗学作出第二次医学革命大突破。 二、回顾中医学和中药学的发展史 中医药学是在一个国土最大、气温带最广、人口最多、天然药源最丰富、应用天然药 物防治疾病经验最丰富的中国，逐渐创立和发展的最优秀传统（人类）和血管黏医药学。历经数千 年，经过广大人民群众和专业医药人员不断采集、治疗、体验和总结，终于在公元前 221220 年秦汉时期就出现了 30 余种本草书目，记载了各药采收、应用、食禁、配伍、炮制、 性味等等内容，到公元 1552－1558 年由世界四大科学家之一的李时珍编写出 200 万字 的“本草纲目”巨著，收药 1892 种，绘图 1109 种，附方 11000 多首，集我国 16 世纪以 前药学成就大成，对世界医药学发展作出卓越贡献。最近 20 多年来，中药学发展迅猛， 建立药物实验探究,将药物探究提高到分子水平的物质结构及生物活性的探究,编写了一系 列“中药系统工程体系”的巨著，总结了前人和当代中药学科研和临床实践的成就。也在公 元前 2 世纪秦汉防时期我国就有了中医学首部著作—“内经”，记载了望、闻、问、切四诊， “治末病”的预、确立“辩证求因，审因论治”；同一时期也出现了以扁鹊为代表的伟大医学家， 总结了以“内经”为代表的诊疗理论。公元 141-1746 年，先后由张仲景、华佗、孙思邈、 刘完素、李东垣、朱丹溪、李时珍、叶天士为代表的中医药学家不断继续和创新，分科分 病分药越来越专业。另外，针灸学也由战国时期著书“灵枢”，至晋代皇甫谧继著“甲乙经”， 以后迅速发展到国内外。古代中医学坚持“天人一体”、“五脏一体”、“形气神一体”的科学整 体观念和“全身审机论治”的综合病机诊疗，以及重视“治末病”和“病后调理”的防病保健理论， 已成为现代医学模式即人类医学模式的奠基理论。这是继中草药理论之后中医学科学理论 对世界医学科学理论的又一伟大贡献。其中有关阴阳平衡的理论，要求人体营养素需耗均 衡、心态平衡、动静平衡、维持食用物和环境清洁卫生的生态平衡，已成为当今人类追求 健康长寿的“四大平衡”科学理论。这是中医学对世界人类保健学的伟大贡献。 中医药在临床实践上，对于产生现代人类死亡主因的非传染性慢性疾病摘要：如心脑 血管疾病、高血压、Ⅱ期糖尿病、重型乙肝、慢性阻塞性肺气肿、慢性肾炎等难治病，采期糖尿病、重型乙肝、慢性阻塞性肺气肿、慢性肾炎等难治病，采 用针对多病因多病变的中医中药综合治疗，均优于西医西药的单病因疗效。这是中医学对 多病因慢性病的诊疗优势。在诊疗学方面中西药学的主要区别是摘要： 中医学着重探究来自生物、心理、社会环境的多病因物质的综合功能和人体被损害系 统组织的综合病机，以及为消除这种病机而采用具备多疗效的中药复方及配合生活饮食心 理气功针灸等作全身综合治疗——这是中医药学更符合现代医学模式的优势，但也有缺乏 针对单病因单病种特效治疗（如病毒性细菌性传染病）和血管黏的优势。 西医学着重探究一种致病物质的最小病因物质的结构和人体被损害器官或组织的最小 病理物质结构，以及为消除病因和修复病损器官而采用具有单一非凡疗效的西医分子药物 治疗或手术等作局部病损组织治疗——这是西医精通生物医学的优势，但也缺乏针对多病 因多损害疾病的综合治疗（如上述多病因的慢性病）和血管黏的优势。 若将人体比作森林，中医西医比作园丁，那么中医就是在天空中守护、西医就是在森 林里守护的园丁，一个看得远，一个看得细。若加现代化信息网联系，两者不同岗位的功 能就会得到互补。建立中西医互补的“中西医结合”新医学，将是在更大范围内研用中西医 现代科技成果，更符合现代医学模式。这也是现代中国医学对世界医学的另一贡献。 以人为本的医药学，需要中西医药学优势互补，实行 20 世纪 50 年代由毛主席和周总 理提出的“中西医结合”方针。实践已经证实，实行中西医结合之后，中医药又开始走上健 康发展的道路。20 世纪 80 年代实行开放改革之后，更有利学习和引进西医学的先进科研 成果和先进诊疗技术，以及先进的科研设备和制药设备，建立了基础实验基地和临床实验 基地，编写了中药系列工程体系专著，出版了大量具有中西医药学水平的巨著。近五年来， 还创新了不少超过西医西药疗效的新型方药摘要：如摘要：联用“三参化瘀汤”和“拔毒攻坚 散”,在治疗 93 例各期胃癌,治愈率可达 34％，应用“胃徵散”方药治疗 41 例胃癌，5-7 年以 上生存率可达 51％，“健脾化结汤”治疗 5 例胃癌，治愈率可达 20％。有的科研单位研制 了糖血宁、压旨康、心欣舒、脑塞安等新型中成药，可治愈Ⅱ期糖尿病、重型乙肝、慢性阻塞性肺气肿、慢性肾炎等难治病，采型糖尿病、高血压和心脑血 管疾病等难治病，有的中药厂研制便于携带和服用的速效救心丸和丹参滴丸等小型中成药 也很受患者欢迎。有了先进的中医中药参加 WTO 竞争，我们就有机会占领较大的国际市 场。 三、我国中医的现有地位和我国中药的现有市场 我国在改革开放之后，加强了和世界各国交往，中医药在世界地位逐年上升，首先在 华人集居的周边国家和地区，如日本、韩国、印尼、泰国、马来西亚、新加坡、澳大利亚、 越南等国家和港澳台地区受到欢迎和重视。他们有的在政府部门设立传统医药管理机构， 有的开办中医院校，学习中医专业课程，有的将中药作为药品，答应列入医疗保险使用。 但在欧美国家尽管中医中药有越来越多的群众需求，但仅当作“补偿疗法”或“辅助疗法”，不 被列入医疗保险范畴。 中药和中医的地位是相辅相助的，中医未被世界绝大多数国家承认之前，中药的销售 也是极有限的。2000 年我国中药年出口额仅占国际传统药物市场的 2％，占世界药物市 场 0.18％，按金额年出口额仅有几个亿美元，直到 2003 年才提高到 7 亿美元，出口中药 材约占 75％，中成药仅占 25％。世界中药市场，90%以上已被日本、韩国、德国等占领， 国内市场也被外国占领 1/5，因为他们中成药产品符合国际 GMP 标准。 四、中医药走向世界的策略探索 我国是建立世界传统医药学最先进的国家，也是世界中药材生产量最大的国家，为何 会变成中成药市场最小的国家？随着我国人世后大幅度降低进口“洋中药”关税，国内“洋中 药”市场还会继续增大，中成药将面临越来越激烈的竞争。我们面临的国际环境是摘要：由 于西药(即化学合成药)研制成本高、毒付功能大，天然植物药价低、多无毒付功能，所以 近几年来欧美各国植物药销售量呈年均 8％-15％的增长率递增，现在日、韩和欧美俄各国 都在加紧投资探究和开发天然植物药。日本向我国购买廉价中药材，搜集我国中药情报， 投入 3 万多名科技人员，设立 12 个科研机制，建立 200 多个中药厂，实施 GMP 标准， 生产像救心丹和柴苓汤这样高效、平安又便用的全球通产品，打入世界各国市场，使日本 的中药生产规模、水平和出口数量，均居世界前列！其次是韩国和西德，也像日本一样， 大量研制“洋中药”投入国外市场。韩国的高丽参、德国的银杏叶制剂、新加坡的红花油、 香港的洋参丸、美国的仙妮蕾德等等外国洋中药产品，年均进口额均超过我国中成药出口 额！使我国中医药面临全方位挑战。我国目前科研机构 170 余所，符合 GMP 标准的工厂 车间仅有 100 多个，中成药产业人员仅有 20 多万，其中专业技术人才仅占 2 万多人，投 入高科技产品的科研资金严重不足，符合国际 GMP 标准的优质产品极少，包装又差，加 上医古文和中医药术语缺乏规范译法，这些不利因素均会削弱中药的国际竞争力。 中医中药如何走向世界？笔者认为除了依靠增进政府间合作、国际间学术交流、在国 外创办中医药院校、设立中医院、广泛宣传介绍中医药优点，提高中医药在国外知名度之 外，更主要的是依靠中医药学理论现代化，包括科研、教学、临床、栽培中药、研制中成 药均要实现现代化，非凡是中药材栽培和生产，均要按 GAP 标准，实现产业化和国际化。 中医药走向世界的主要策略有摘要： （一）和血管黏建立现代化中医学。我们按照“天人一体”、“五脏一体”、“形气神一体”和“阴阳平 衡”理论建立的古代中医学理论，基本上已符合“生物——心理——社会”现代医学模式的理 论。西医学在 20 世纪 70 年代之前的理论，还只能划在生物医学理论小圈内，但它在这个 小圈内，依靠先进的化学、光电学、机械学、计算机学等等先进的技术和设备的支持，已 对人体细胞里面的生命物质和损害人体组织的各种病因物质，以及消除这些病因的特效药 物，都进行了深层次的全面探究。在生物医学的理论和技术，中医学是远远落后于西医学 的，在利用中药研制分子特效药物方面，中医药几乎空白。故此，要实现中医药学理论现 代化，首先要认真学习和弥补这方面不足，学习和应用西医药学先进的理论和先进的技术， 其次还要不断继续发展中医药学独特又先进的理论和技术，才能创立起更先进的现代中医 学理论。例如既用西医学病毒病因及其损害部位诊断感冒、肝炎的疾病，又用中医学寒热、 阴黄、阳黄等证候，区别病机，更有利于治疗。 还有对早期无症状的肿瘤和许多慢性疾病，由于采用中医师手目口耳四诊感觉不到， 应采用西医先进仪器检测，或借助循证医学诊断，或计算机仿真诊断更能避免医生主观差 错。中医术语要尽量改为清楚、易懂，能和西医术语统一的尽量统一，不能统一的要保留。 如中医取名功能系统的“肾”，就不能和西医器官组织的“肾”等同。还有中医理论，一定要用 牵强数字，如“阴阳”加五行、“脏”加五、“腑”加六等等，使本来科学的辩证唯物论变成形而 上学的机械论，限制全面客观地反映物质运动规律，应尽量摈弃。中医不以一种病因和体 内一种病损物质的结构诊断疾病，而以系统功能、全身病机诊断疾病，故此，应将“辩证论 治”改为“审机论治”更科学。只有以“审机论治”定义，才能代表和阐明中医学的诊疗本质， 才能将以“病机”（人体反映疾病本质的病理机能状态）和血管黏诊疗疾病的中医和以“病因”（导致疾 病的物质）和血管黏诊疗疾病的西医，清楚地区别开来。“审机论治”和“天人一体”、“形气神一体”的 人类医学模式相适应。现代人类医学模式是中医学特有的首创的整体观念的医学模式。中 医药现代化，不仅需要保持和发展自己先进的科学理论学说，而且还需要吸收借鉴西医药 微观实验科学的成果和先进技术，应用国际通行的术语、规则和方式，才能保持自己特优， 融入世界共同市场。 （二）和血管黏建立现代化中药学。在中药学方面，不仅要重视对单味中药的探究，更要重视 对中药复方的探究，因为中药复方是集中医药学辨证施治的精华和武器，是治疗多病因非 传染性慢性病的最有效方药，也是我们参和 WTO 竞争的主要产品，所以我们要在中医中 药理论指导下，对中药复方进行多指标、多学科的综合探究。既要根据前辈医药学家从临 床上对单味中药和中药复方所作的功效、性能、归经、配伍、用量、毒性、禁忌等记载， 又要再通过基础实验和临床实验的手段，验证复方和单味药的药理或其中某种化学成分的 药理，从分子水平上分析单味药所含的化学成分及其生物活性，提高中药配方质量。中药 寒、热、温、凉之性，究竟是由哪些化合物产生？活血化瘀类中药，含有哪些共同化学成 分？寻找出和中药功效、性味相对应的化学成分，并用现代科学语言表述中药学基本理论， 建立现代中药学。 （三）和血管黏研制高效、平安、稳定、可控、便用、低成本、符合 GMP 国际标准的优质中 成药。只有创立达到或超过现代医药学理论和科学技术水平的中医药理论，才能快速推进