2018湖南执业药师考试：靶向制剂

 第三节　靶向制剂

 

借助载体、配体或抗体将药物选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。

（一）靶向制剂的特点

﹥提高药物在治疗部位的浓度，增加药物对靶组织的指向性和滞留性；

﹥降低药物对正常细胞的毒性、减少剂量；

﹥提高药物制剂的生物利用度；

﹥提高药品的安全性、有效性、可靠性和顺应性。

﹥要求：定位浓集、控制释药、无毒及生物可降解性。

（二）靶向制剂的分类

1.按作用方式分为：

（1）被动靶向制剂：载药微粒进入体内被巨噬细胞作为异物吞噬而产生的体内分布特征。

被动靶向的微粒经静脉注射后其在体内的分布首先取决于粒径的大小：

①小于10nm 积集于骨髓；

②小于7μm 肝、脾靶向；

③大于7μm 肺靶向。注：微粒的表面性质对分布也起重要作用。

（2）主动靶向制剂

﹥用修饰的药物载体将药物定向输送到靶区。

﹥包括修饰的药物载体和前体药物。例如，修饰性脂质体（长循环脂质体、免疫脂质体、糖基修饰的脂质体）、修饰的纳米乳、修饰的微球、修饰的纳米球（聚乙二醇修饰的纳米球、免疫纳米球）。

（3）物理化学靶向制剂

﹥用物理和化学法使靶向制剂在特定部位发挥药效。

﹥包括磁导向制剂、热敏感制剂、pH敏感制剂和栓塞性制剂。

2.按靶向机理

分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制剂及双重、多重靶向制剂。

3.按制剂类型

分为乳剂、脂质体、微囊、微球、纳米囊、纳米球、磁性导向微粒。

4.按靶向部位

分为肝、肺、淋巴、骨髓、结肠靶向制剂（酶控制型、pH敏感型、时滞型和压力依赖型）。

（四）靶向性评价

1.相对摄取率re：re=（AUCi）p/（AUCi）s

re＞1表示有靶向性， re≦1则无靶向性。

同一器官，不同制剂。

2.靶向效率te：te =（AUC）靶/（AUC）非靶

te表示药物制剂或药物溶液对器官的选择性，te值大于1表示对器官有选择性，te值越大，选择性越强。

3.峰浓度比Ce：Ce =（Cmax）p/（Cmax）s

峰浓度比Ce值越大，表示改变分布的效果越明显。

　　二、脂质体

将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微小囊泡

脂质体的特点

①靶向性和淋巴定向性；

②缓释性和长效性；

③细胞亲和性和组织相容性；

④降低药物的毒性；

⑤提高药物的稳定性。

（一）脂质体的组成、结构与膜材料

1.脂质体的组成与结构

为极性基团向外侧的水相、非极性烃基彼此面对面形成板层状或球状 双分子层结构。

2.脂质体的膜材料

主要由 磷脂与胆固醇构成。

（二）脂质体的性质

（1）相变温度：当温度升高时，脂质体双分子层中疏水链可从有序排列变为无序排列，该温度称为相变温度，取决于磷脂的种类

（2）荷电性：脂质体表面电性与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用有关。

（三）脂质体的质量要求

1.形态、粒径及其分布；

2.包封率和载药量的测定；

包封率=[脂质体中的药量/（介质中的药+量脂质体中的药量）] ×100% ，应大于80%；

载药量= [脂质体中药物量/（脂质体中药量+载体总量）] ×100%

3.脂质体的稳定性

①物理稳定性

渗漏率= （贮存后渗漏到介质中的药量/贮存前包封的药量） ×100%

②化学稳定性

　　三、微球

药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，属于基质型骨架微粒。

微球的作用特点

（1）缓释性

（2）靶向性：静脉注射的微球，粒径小于 1.4 μm者全部通过肺循环，7~ 14μ m的微球主要停留在肺部，而3μ m以下的微球大部分在肝、脾部停留。

（3）降低毒副作用

（一）微球的分类

（1）普通注射微球

（2）栓塞性微球：微球随血流阻滞在瘤体周围的毛细血管内，可使小动脉暂时栓塞，切断肿瘤的营养供给。

（3）磁性微球：磁性微粒包入微球，用空间磁场在体外定位，使其具靶向性。

（4）生物靶向性微球：带正电荷的微球则首先聚集于肺，疏水性微球可被网状内皮系统巨噬细胞摄取。

（二）微球的载体材料和微球的用途

2.微球的载体材料

埋植型或注射型缓释微球制剂的 可生物降解骨架材料包括：

（1） 天然聚合物：如淀粉、白蛋白、明胶、壳聚糖、葡聚糖。

（2） 合成聚合物：如聚乳酸（PLA）、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸（PLGA）、聚丙交酯乙交酯（PLCG）、聚己内酯、聚羟丁酸。

3.微球的用途

（1）抗肿瘤药物载体

（2）多肽载体

（3）疫苗载体

（4）局部麻醉药实现长效缓释

四、微囊

（一）药物微囊化的特点

（1）提高药物的稳定性

（2）掩盖药物的不良臭味

（3）防止药物在胃内失活，减少药物对胃的刺激性

（4）控制药物的释放

（5）使液态药物固态化

（6）减少药物的配伍变化

（7）使药物浓集于靶区

（二）微囊的质量要求

1.微囊的囊形

2.粒径

3.载药量与包封率

微囊的载药量=微囊内的药量/微囊的总重量 ×100%

包封率=微囊内的药量/（微囊内的药量+介质中的药量） ×100%

4.微囊中药物释放速率

（三）药物微囊化的材料

1.囊心物：主药+附加剂，固体或液体

2.囊材

（1） 天然高分子囊材

①明胶 ②阿拉伯胶 ③海藻酸盐 ④壳聚糖

（2）半合成高分子囊材

①羧甲基纤维素盐②醋酸纤维素酞酸酯（CAP）

③乙基纤维素④甲基纤维素⑤羟丙甲纤维素

2.囊材

（3） 合成高分子囊材

﹥非生物降解，且不受pH影响的囊材：聚酰胺、硅橡胶

﹥非生物降解，但可在一定pH条件下溶解的囊材：聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇

﹥生物降解的合成高分子：聚酯类应用最广，如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。 PLA和PLGA是被FDA批准的可降解材料。

（四）影响微囊中药物释放速率的因素

（1）药物的理化性质：药物在介质中的溶解度愈小，释放愈慢。

（2）囊材的类型及组成：释药速率：明胶 >乙基纤维素>苯乙烯-马来酸酐共聚物>聚酰胺。

（3）微囊的粒径：微囊粒径越小表面积越大，释药越快。

（4）囊壁的厚度：囊材相同时，囊壁越厚释药越慢。

（5）工艺条件

（6）释放介质