2018湖南执业药师考试：药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律

 药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律是《药学专业知识一》重要知识点，小编整理如下：

药物结合反应是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物有利于从尿和胆汁中排泄。

药物结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式，然后经转移酶的催化与药物或药物在第Ⅰ相的代谢产物结合，形成代谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应。

表1 药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律

反应类型	反应过程	举例
与葡萄糖醛酸的结合反应	与葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可离解的羧基（pKa3.2）和多个羟基，无生物活性、易溶于水和排出体外。葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型：O-、N-、S-和C-的葡萄糖醛苷化。	如吗啡有3-酚羟基和6-仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸反应生成3-O-葡萄糖醛苷物是弱的阿片拮抗剂，生成6-O-葡萄糖醛苷物是较强的阿片激动剂。对于新生儿由于体内肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）转移酶活性尚未键全，因此会引起代谢上的问题，导致药物在体内聚集产生毒性，如新生儿在使用氯霉素时，由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起“灰婴综合征”。
与硫酸的结合反应	药物及代谢物可通过形成硫酸酯的结合反应而代谢，但不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。形成硫酸酯的结合产物后水溶性增加，毒性降低，易排出体外。 在形成硫酸酯的结合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸化结合产物。酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时，具有较高的亲和力，反应较为迅速	如支气管扩张药沙丁胺醇，结构中有三个羟基，只有其中的酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。
与氨基酸的结合反应	与氨基酸的结合反应是体内许多羧酸类药物和代谢物的主要结合反应。参与结合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸；参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源性的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的结合反应最为常见。 在与氨基酸结合反应中，主要是取代的苯甲酸参加反应。	如苯甲酸和水杨酸在体内参与结合反应后生成马尿酸和水杨酰甘氨酸。
与谷胱甘肽的结合反应	谷胱甘肽（GSH）是由谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸组成的含有硫醇基团的三肽化合物，其中硫醇基在体内起到清除有害物质，此外谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物及代谢物的转变起到重要的作用。      谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应。当多卤代烃如氯仿在体内代谢生成酰卤或光气时，会对体内生物大分子进行酰化产生毒性。谷胱甘肽通过和酰卤代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对人体的毒害。	例如抗肿瘤药物白消安与谷胱甘肽的结合，由于甲磺酸酯是较好的离去基团，先和巯基生成硫醚的结合物，然后生成的硫醚和分子中的另一个甲磺酸酯基团作用环合形成氢化噻吩。
乙酰化结合反应	乙酰化反应是含伯氨基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼和酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径，乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺。一般是体内外来物的去活化反应。      乙酰化反应是在酰基转移酶的催化下进行的，以乙酰辅酶A作为辅酶，进行乙酰基的转移。	例如抗结核药对氨基水杨酸经乙酰化反应后得到对N-乙酰氨基水杨酸。
甲基化结合反应	甲基化反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。参与甲基化反应的基团有酚羟基、胺基、巯基等。酚羟基的甲基化反应主要对象是具儿茶酚胺结构的活性物质，	如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等。

药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律为同学们总结到这里，本节内容属于考试重点内容，尤其是结合反应的类型及对应的具体药物在考试中多次，大家一定要牢牢记住。