2018年湖南执业药师考试药学专业知识一复习笔记(20)

 　吗啡及衍生物

　　一、吗啡的发现

　　1805年，德国药剂师Sertüner从阿片中分离出主要活性成分吗啡。

　　1923年Gulland and Robinson确定了吗啡的化学结构。

　　1952年Gazte and Tschudi完成了吗啡的全合成工作。为结构简化、化学修饰和合成镇痛药奠定了基础。

　　吗啡的化学结构包括5个稠合的环、5个手性中心，5个官能团。其镇痛活性与立体结构密切相关，左旋体对任何疼痛都有效及多种生理活性，右旋体不具有活性。

　　二、吗啡结构改造及构效关系

　　(一)吗啡的基本化学性质

　　1.吗啡具有酸碱两重性。

　　2.吗啡分子结构中，6、7、8-位含有烯丙醇结构，D环为二氢呋喃环，在酸性加热的条件下，脱水发生分子内重排，生成阿扑吗啡，兴奋中枢系统，具有催吐作用。

　　3.吗啡分子中的3-位含有酚羟基，易被氧化，转化成伪吗啡(双吗啡)和N-氧化吗啡。伪吗啡毒性大，故吗啡应避光保存。

　　(二)吗啡的结构改造及构效关系

　　吗啡的分子结构中含有3个极性基团：3-位酚羟基、6-位的羟基和17-位的叔胺片断。结构改造出发点是提高分子的脂溶性。

　　1.3-位酚羟基烷基化，得到可待因(甲基吗啡)、乙基吗啡和苄基吗啡​。活性降低。可待因的镇痛活性为吗啡的1/6-1/12，成瘾性小，可作为镇咳药。体外试验的活性仅为吗啡的千分之一，体内试验的活性为四分之一，表明可待因经代谢后，产生生理活性。如果将可待因直接注入中枢神经系统，则没有生理活性。表明3-位的酚羟基是必需的药效团。

　　2.6-位的羟基烷基化后，得到的系列衍生物镇痛活性增强，但毒副作用也增强。异可待因的活性是吗啡的5倍。6-位去羟基吗啡的活性与吗啡近似，说明6-位的羟基不是必需的药效团。

　　3.17位的叔胺是活性必需的，去除甲基，活性降低;季铵化无活性，可能与药物转运有关。N原子上甲基用乙、丙、丁基代替，活性降低。用烯丙基或环丙甲基代替，活性发生逆转，由激动剂转变成拮抗剂。是研究阿片受体的工具药和临床抢救药。在增大体积活性增强，如N-苯乙基吗啡的镇痛作用是吗啡的14倍。

　　4.7、8-位的双键与活性无关。将7、8-位的双键还原及6-位的羟基氧化成酮，得到氢吗啡酮，活性是吗啡的8倍。在14位引入羟基，得到的羟吗啡酮，镇痛活性明显提高，表明14位的羟基的氢和17位的N形成氢键，减低了N的电荷密度，构象发生了改变，增强了与受体的作用力。

　　蒂巴因(Thebaine)是天然阿片的组成之一，具有镇痛作用和产生惊厥的副作用。利用蒂巴因的双烯结构，进行D-A反应，得到埃托啡(Etorphine)，镇痛活性是吗啡的2千-1万倍。但治疗指数低，抑制呼吸的副作用不能用拮抗剂逆转，不能用于临床。经加氢后，得到二氢埃托啡，镇痛作用强于埃托啡，副作用小于吗啡，但易形成耐受性、成瘾性强、滥用威胁大。