灭菌与无菌制剂常用的技术
(一)灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类
灭菌制剂与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、黏膜等的一类制剂。
常用术语如下：
灭菌系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段;
灭菌法系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术;
灭菌制剂系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
无菌系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物;
无菌操作法系指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术;
无菌制剂系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
防腐系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌;
对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。
消毒系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。
对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。
(二)物理灭菌技术
1.干热灭菌法 干热灭菌法系指在干燥环境中进行灭菌的技术，其中包括火焰灭菌法和干热空气灭菌法。火焰灭菌法系指用火焰直接灼烧灭菌的方法，适用于耐火焰材质(如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌;干热空气灭菌法系指用高温干热空气灭菌的方法，适用于耐高温的玻璃和金属器具以及不允许湿气穿透的油脂类(如油性软膏基质、注射用油等)和耐高温的粉末化学药品的灭菌，一般规定为：135～145℃灭菌3～5小时;160～170℃灭菌2～4小时;180～200℃灭菌0.5～1小时。
2.湿热灭菌法 湿热灭菌法系指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。包括热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌法。
(1)热压灭菌法：系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。该法具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。116℃(67kPa)、40分钟;121℃(97kPa)、30分钟;126℃(139kPa)、15分钟。
影响湿热灭菌的主要因素有：①微生物的种类与数量;②蒸汽性质;③药品性质和灭菌时间;④其他
蒸汽有饱和蒸汽、湿饱和蒸汽和过热蒸汽。热压灭菌应采用饱和蒸汽。
(2)流通蒸汽灭菌法：系指在常压下，采用100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为30～60分钟。
(3)煮沸灭菌法：系指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间通常为30～60分钟。
(4)低温间歇灭菌法：该法适合于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。
3.过滤灭菌法 过滤灭菌法系指采用过滤法除去微生物的方法。该法适合于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。常用的除菌过滤器有： 0.22μm或0.3μm的微孔滤膜滤器和G6(号)垂熔玻璃滤器。
4.射线灭菌法 射线灭菌法系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。
(1)辐射灭菌法：系指采用放射性核素(60Co和137Cs)放射的γ射线杀灭微生物和芽孢的方法。适合于热敏物料和制剂的灭菌。
(2)微波灭菌法：采用微波(频率为300MHz～300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。该法适合液态和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。
(3)紫外线灭菌法：系指用紫外线照射杀灭微生物和芽孢的方法。该法适合于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。
(三)化学灭菌法
化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。分为气体灭菌剂和液体灭菌剂。
1.气体灭菌法 气体灭菌法系指采用气态杀菌剂(如环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸蒸气等)进行灭菌的方法。
2.液体灭菌法 液体灭菌法系指采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法。适用于其他灭菌法的辅助措施，适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒，如75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%～0.2%苯扎溴铵溶液、酚或煤酚皂溶液等。
(四)无菌操作法
无菌操作法系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。该法适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。
1.无菌操作室的灭菌 常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作室环境进行灭菌。
(1)甲醛溶液加热熏蒸法：该方法的灭菌较彻底，是常用的方法之一。
(2)紫外线灭菌：是无菌室灭菌的常规方法，该方法应用于间歇和连续操作过程中。
(3)液体灭菌：是无菌室较常用的辅助灭菌方法，用于无菌室的空间、墙壁、地面、用具等方面的灭菌。
2.无菌操作 无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜是无菌操作的主要场所。
3.灭菌参数(F值和 F0值) F与F0值即可作为验证灭菌可靠性的参数。
(1)D值：在一定温度下，杀灭90%微生物(或残存率为10%)所需的灭菌时间。D值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。
(2)Z值：降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。
(3)F值：在一定灭菌温度(T)下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度(T0)下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。
(4)F0 值：在一定灭菌温度(T)、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。鉴于F0值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一，该数值更为精确、实用。
影响F0值的因素主要有：①容器大小、形状及热穿透性等;②灭菌产品溶液性质、充填量等;③容器在灭菌器内的数量及分布等。该项因素在生产过程中影响最大，故必须注意灭菌器内各层、四角、中间位置热分布是否均匀，并根据实际测定数据，进行合理排布。
计算、设置F0值时，应适当考虑增加安全系数，一般增加理论值的50%，即规定F0值为8分钟，实际操作应控制在12分钟。
(一)灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类
灭菌制剂与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、黏膜等的一类制剂。
常用术语如下：
灭菌系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段;
灭菌法系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术;
灭菌制剂系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
无菌系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物;
无菌操作法系指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术;
无菌制剂系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
防腐系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌;
对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。
消毒系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。
对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。
(二)物理灭菌技术
1.干热灭菌法 干热灭菌法系指在干燥环境中进行灭菌的技术，其中包括火焰灭菌法和干热空气灭菌法。火焰灭菌法系指用火焰直接灼烧灭菌的方法，适用于耐火焰材质(如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌;干热空气灭菌法系指用高温干热空气灭菌的方法，适用于耐高温的玻璃和金属器具以及不允许湿气穿透的油脂类(如油性软膏基质、注射用油等)和耐高温的粉末化学药品的灭菌，一般规定为：135～145℃灭菌3～5小时;160～170℃灭菌2～4小时;180～200℃灭菌0.5～1小时。
2.湿热灭菌法 湿热灭菌法系指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。包括热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌法。
(1)热压灭菌法：系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。该法具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。116℃(67kPa)、40分钟;121℃(97kPa)、30分钟;126℃(139kPa)、15分钟。
影响湿热灭菌的主要因素有：①微生物的种类与数量;②蒸汽性质;③药品性质和灭菌时间;④其他
蒸汽有饱和蒸汽、湿饱和蒸汽和过热蒸汽。热压灭菌应采用饱和蒸汽。
(2)流通蒸汽灭菌法：系指在常压下，采用100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为30～60分钟。
(3)煮沸灭菌法：系指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间通常为30～60分钟。
(4)低温间歇灭菌法：该法适合于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。
3.过滤灭菌法 过滤灭菌法系指采用过滤法除去微生物的方法。该法适合于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。常用的除菌过滤器有： 0.22μm或0.3μm的微孔滤膜滤器和G6(号)垂熔玻璃滤器。
4.射线灭菌法 射线灭菌法系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。
(1)辐射灭菌法：系指采用放射性核素(60Co和137Cs)放射的γ射线杀灭微生物和芽孢的方法。适合于热敏物料和制剂的灭菌。
(2)微波灭菌法：采用微波(频率为300MHz～300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。该法适合液态和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。
(3)紫外线灭菌法：系指用紫外线照射杀灭微生物和芽孢的方法。该法适合于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。
(三)化学灭菌法
化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。分为气体灭菌剂和液体灭菌剂。
1.气体灭菌法 气体灭菌法系指采用气态杀菌剂(如环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸蒸气等)进行灭菌的方法。
2.液体灭菌法 液体灭菌法系指采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法。适用于其他灭菌法的辅助措施，适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒，如75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%～0.2%苯扎溴铵溶液、酚或煤酚皂溶液等。
(四)无菌操作法
无菌操作法系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。该法适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。
1.无菌操作室的灭菌 常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作室环境进行灭菌。
(1)甲醛溶液加热熏蒸法：该方法的灭菌较彻底，是常用的方法之一。
(2)紫外线灭菌：是无菌室灭菌的常规方法，该方法应用于间歇和连续操作过程中。
(3)液体灭菌：是无菌室较常用的辅助灭菌方法，用于无菌室的空间、墙壁、地面、用具等方面的灭菌。
2.无菌操作 无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜是无菌操作的主要场所。
3.灭菌参数(F值和 F0值) F与F0值即可作为验证灭菌可靠性的参数。
(1)D值：在一定温度下，杀灭90%微生物(或残存率为10%)所需的灭菌时间。D值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。
(2)Z值：降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。
(3)F值：在一定灭菌温度(T)下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度(T0)下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。
(4)F0 值：在一定灭菌温度(T)、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。鉴于F0值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一，该数值更为精确、实用。
影响F0值的因素主要有：①容器大小、形状及热穿透性等;②灭菌产品溶液性质、充填量等;③容器在灭菌器内的数量及分布等。该项因素在生产过程中影响最大，故必须注意灭菌器内各层、四角、中间位置热分布是否均匀，并根据实际测定数据，进行合理排布。
计算、设置F0值时，应适当考虑增加安全系数，一般增加理论值的50%，即规定F0值为8分钟，实际操作应控制在12分钟。
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