医药学论文：神经系统中的神经降压素

[关键词]神经系统神经降压素
神经降压素（Neurotensin，NT）1973年首先从牛的下丘脑提取，是一种具有 生物活性的单链多肽，其后发现NT也存在于人及其它哺乳动物的胃肠道和其它组织 中，如肾上腺髓质、甲状腺等。作为一种脑肠肽，NT具有神经递质、神经调质和局 部激素作用。本文就其化学特点、分布、受体、生物学效应及其神经系统作用机 制作一综述。 　　1NT的化学本质与合成释放 1973年，Carraway等［1］在分离牛的下丘脑P物质（SubˉstanceP，SP） 时，发现一种新肽，能引起麻醉大鼠裸露皮肤的血管明显扩张，因其来自神经系统 ，具有降低血管张力的作用，故命名为神经降压素（Neurotensin，NT）。1975年 ，有学者［2］运用Merrifield固相法首次合成NT，证实其由13个氨基酸残基组 成，分子量是1673。N末端缺少游离的-NH2，C末端可被羧肽酶（Carboxypeptidas e）水解，其排列顺序如下:焦谷-亮-酪-谷-门酰-赖-脯-精-精-脯-酪-异亮-亮-OH 。NT分子的后6个氨基酸残基具有其全部生物活性，即NT（8-13）（精8-精9- 脯10-酪11-异亮12-亮13），但NT（8-13）并不是NT在体内产生的降 解片段之一。改变NT分子某个氨基酸，人工合成的NT（8-13）类似物有Eisai复合 物［3］、NT64L、NT66L、NT67L和NT69L，均可以通过血-脑屏障。 1987年，DobnerPR等［4］成功克隆NT基因。人们进一步发现:NT与和它结 构相似的，由6个氨基酸残基组成的神经介素（NeuromedinN，NN）（H-赖-异亮- 脯-酪-异亮-亮-OH），均来自哺乳动物的脑和肠道的同一大分子前体（Precursor ，pro-NT/NN），它们均位于该前体的羧基端，中间被成对的碱性氨基酸赖-精相隔 ，前体的中间部分存在另一个蛋白编码区，生成NN样肽（NN-likesequence）。NT 和NN是内切蛋白酶（Endoproteases）作用于同一前体不同切点的产物。此前体在 大脑，主要产生中枢NT和NN;在肠道，主要分解出周围NT和羧基端以NN结尾的大分 子肽-大NN（LargeNN）;在肾上腺，产生NT、大NN和羧基端以NT结尾的大分子肽- 大NT（LargeNT）［5］。研究表明［6］，中枢NT和NN是在脑组织去极化时 释放。和其它神经肽一样，在分泌细胞中，NT既可以单独存在于直径为100nm的大 囊泡内，释放于神经末梢突触结构部位;也可以与5-HT、DA、NE等共存于直径为50 nm的小囊泡内，与这些经典神经递质同时释放，对其分泌、传递信息等发挥调节作 用［6］。在血脑屏障的薄弱部位中枢NT可能进入血液循环［7］。胃肠道内 周围NT和大NN是在摄食后被释放入血液循环系统。 2NT的分布、代谢及受体 NT在中枢及外周神经系统中广泛、非均匀分布，不同动物之间差异较大。在中 枢神经系统中，NT广泛存在于脑组织的神经细胞、纤维和末梢［8］。人脑中的 NT主要分布于下丘脑、正中隆起、垂体柄、黑质、脑干结构（包括导水管周围灰质 ）、蓝斑、中缝核和上下丘之间［9］，在与精神心理活动有关的下丘脑的杏仁 核、弓状核、边缘系统中的分布尤为密集［10，11］;其次在大脑皮质（钩回） 、海马、基底神经节、腺垂体、扁桃体和丘脑;三叉神经、视神经和齿状核的分布 最少。在胃肠道，NT分布在消化道粘膜的特异性内分泌细胞-N细胞中，以远端小 肠为主［8］。NT在心脏主要分布于窦房结、房室结、心房、心室和乳头肌。此 外，还分布于肾上腺髓质、甲状腺及癌组织中。用放免法测定不同性质的抗血清所 检测的NT片段及所得的血浆值不同。从目前有限的文献报道中初步确定血浆中的N T浓度为20～60pmol/L。NT的生物半衰期约40s，其降解和失活机制现已明确［5］ 。在血液循环和组织中，NT被作用羧基端的金属内切肽酶（Metalloendopeptid ases）缓慢灭活，主要降解部位是精8-精9，于脯10-酪11及脯7-精 8三处肽键。NN被氨肽酶迅速灭活;大NN的降解机制还不明确。 1990年，Nakanishi等［12］克隆出第一个NT受体NTS1（旧称NTR-1），并 证明它属于G蛋白偶联受体家族（thefamilyofGprotein-coupledreceptors） 。主要分布于黑质、中脑腹侧背盖区等处。几年后，GullyD等［13］合成首个 非肽类的NT受体拮抗物SR48692，RosteneW等［14］证实它能阻断一部分NT的 中枢和外周效应，但不能抑制中枢注射NT导致的镇痛和降低体温作用。第二代的拮 抗物SR142948比SR48692的作用强大，GullyD等［15］证明它可以抑制脑室注 射NT导致的镇痛和降低体温作用。近年，又克隆出了两种新的NT受体:一种是类似 于NTSR1的nts2，仍属于G蛋白偶联受体超家族，分布于嗅觉系统、大脑和小脑皮层 、海马和某些下丘脑核;nts3从结构上完全不同于NTSR1和nts2［16］，分布于 脑、脊髓、心脏、骨骼肌、胎盘和睾丸，其生理作用尚不明确。在各系统各组织中 的3种受体，其亲合力有高低两种类型，亲合常数分别为0.5nmol/L和9nmol/L，最 大结合容量分别为41fmol/mg和100fmol/mg蛋白。在与靶细胞受体结合时，主要是 其碳末端4个氨基酸侧链与受体疏水集团相互作用的结果。当NT和受体结合后，可 以激活腺苷酸环化酶通过cAMP、Ca2+等作为第二信使而发挥生物效应。 　　3NT与神经系统 在中枢神经系统，NT具有显著的镇痛、调节多巴胺神经传导、降低体温和刺激 腺垂体激素分泌的作用。并因此和某些疾病的发病有关。 3.1镇痛作用NT在脑中分布广泛，包括与痛觉有关的脑区。脑池或脑室注射 极微量NT，可减弱动物对痛刺激的反应，而外周注射则不出现。NT的镇痛作用稍强 于内啡肽，而比吗啡和脑啡肽强千倍。陈家津等［17］报道了功能性头痛患者 脑脊液NT含量变化，比对照组减少了78.91%;头痛不发作时NT比治疗前头痛发作增 加53.89%，但仍比正常人减少67.54%。其中12例患者进行追踪，经药物治疗头痛症 状消失后，再次抽取脑脊液测定NT的含量时，发现NT的含量均比治疗前头痛发作时 升高，但仍低于对照组。 3.2NT与情感障碍从上世纪70、80年代开始，PertCB等［18］提出，神 经多肽及其受体构成了受心理影响的精神身体网络，参与脑与身体之间的脑、腺体 、免疫系统的交流网络，并可能是情感机制的生化基础。有学者曾注意到未经治疗 的精神分裂症患者脑脊液中NT含量低，治疗后可回升至正常［19］。但Weiss DW等［20］研究表明，以色列居民在海湾战争中及战后焦虑程度高于战前，同 时血浆NT水平升高。已有的研究［21］表明，NT可能在多巴胺能系统功能中占 有一席之地。CechettoDF等［22］研究表明，应激诱导的心血管功能不良的皮 质定位可能在岛叶，因为岛叶接受来自内脏的神经冲动信息，而其生化机制在于丘 脑杏仁核中核中NT及神经肽Y的介导。 3.3调节激素分泌NT参与调节哺乳动物的神经内分泌系统，经用TRH阻断镇静 剂及NT效应证实:NT对前垂体、下丘脑下部的激素分泌具有很强的调节作用，主要 作用于丘脑下部水平。应用RIA和免疫组化技术发现，NT样免疫活性物质分布于下 丘脑和前垂体，在中央隆起也有储存和释放［23，28］，这证明:NT参与神经内 分泌调节由其分布决定。脑内注入NT能抑制黄体生成素的分泌，增加生长激素分泌 。外周注入NT也能使垂体生长激素、催乳素、促甲状腺素分泌增加。