医药学论文：血小板源性生长因子与神经系统的发育及成熟

[关键词]血小板神经系统
1概述 血小板源性生长因子是由多种细胞产生能刺激平滑肌细胞、胶质等细胞增生的 多肽，具有广泛的生理活性。近年来研究发现其在中枢神经系统广泛表达，对神经 元及神经胶质细胞的生长及发育发挥重要作用。同时，其过度表达又可引起中枢神 经系统增生性疾病。血小板源性生长因子（PDGF），是由A、B两条多肽链通过二硫 键连接而成的同型或异型二聚体。包括三种形式:PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB。分 子量为28～35KD。A链分子量为16KD，B链为14KD。A、B链基因分别位于第7、22号 染色体。近两年来发现的PDGF家族的另一形式:PDGF-C，其为一多结构域蛋白。其 N末端与neuropilin细胞外CUB区域同源，而C末断称为生长因子区域（GFD），其与 PDGF-A有23%的同源，PDGF-CC可与PDGF-αα、PDGF-αβ受体结合。PDGF-CC的促 有丝分裂活性要强于PDGF-AA，与PDGF-BB、PDGF-AB的活性相当或有更强的有丝分 裂活性。 PDGF性质很稳定，暴露到1%的十二烷基硫酸钠、4M的胍盐酸或加热到100℃仍 保持其生物学活性。血浆内PDGF含量较低，半衰期一般短于2min。PDGF生物学特征 主要有三方面，一是促分裂效应，PDGF能刺激血管平滑肌细胞、成纤维细胞、胶质 细胞的分裂增生。二是趋化活性，对中性粒细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞有趋化 性。三是具有缩血管活性。 PDGF发挥其作用必须与靶细胞上的酪氨酸激酶受体相结合。PDGF和PDGF受体结 合后引起受体的自动磷酸化，为底物蛋白与之结合提供了位点，这些底物蛋白均有 一个保守的结构片段，即同源片段2（SH2）［1］。SH2是一段大约含有100个氨 基酸残基的保守序列，其在介导受体信号传导中起重要作用。PDGF受体介导的信号 转导的调节目前已有很多研究。cAMP依赖的蛋白激酶可被PDGF激活;而cAMP依赖的 蛋白激酶又反过来抑制被PDGF激活的细胞的信号转导。这一抑制是通过磷酸化信号 传导通路中的蛋白而实现的。而且，血管紧张素Ⅱ可以阻碍PDGF-BB诱导的血管平 滑肌细胞的DNA合成。PDGF信号转导的一个显著特征就是:信号强度是由刺激和抑制 信号同时激活来调节，PDGF受体诱导的酪氨酸磷酸化与PDGF诱导的酪氨酸磷酸酶激 活相平衡。许多对PDGF反应的细胞是基质依赖性的。也就是这些细胞的生长依赖周 围基质分子。其接触由整合素所介导。整合素是基质分子的跨膜受体。PDGF可以刺 激α2-整合素mRNA的合成。 2PDGF及其受体在神经系统中的表达 Heldin报道在培养的新生小鼠Ⅰ-型星形胶质细胞、脑组织以及视神经上，存 在编码PDGF-A的mRNA。在12天胚胎大鼠的脊髓神经元上有PDGF的转录产物。在15天 大鼠胚胎的脑组织里也检测到PDGF-A的mRNA，但处于较低的水平，18天时，在外周 神经节神经元里可发现较高水平的PDGF-A的mRNA。在18天的大鼠胚胎脊髓和背根神 经节神经元中可检测到PDGF-A蛋白。PDGF-A还在成人中枢神经系统和外周神经系统 的大多神经元上表达，如大脑皮层、海马、纹状体、丘脑、下丘脑、脊髓和背根神 经节。而PDGF-A在神经胶质细胞上的表达很低。因此在发育阶段时，PDGF-A在神经 元上先于在神经胶质细胞上表达。灵长类动物的中枢神经系统中，PDGF-B蛋白广泛 表达。海马、下丘脑的垂体后系统、杏仁核、脑干的下橄榄核等区域表达最强。大 脑皮层、丘脑、基底神经节和脊髓等区域次之，在大脑的浦肯野神经元表达最弱。 α-PDGFR的转录产物主要在神经胶质细胞中表达。成熟的中枢神经系统神经元 也表达α-PDGFR。中枢神经系统许多神经元上都有β-PDGFR的表达，在海马锥体细 胞、皮层颗粒细胞、基底神经节、脊髓三叉神经节等神经元上表达最强，在大脑皮 层、齿状回、嗅前核、基底核、丘脑、中脑、前庭核、蜗状核等神经元上表达稍弱 。 PDGF是由神经元胞体而不是轴突分泌［2］。PDGF在外周神经系统中也有表 达。培养的新生小鼠Schwann细胞中可见到β-PDGFRmRNA的表达，但不表达PDGF-B 的mRNA，长期培养的Schwann细胞可表达PDGF-B、β-PDGFR、α-PDGFR的mRNA。小 鼠坐骨神经均可表达PDGF-B、β-PDGFRmRNA、β-PDGFmRNA。 3PDGF在神经系统 发育过程中的作用在神经系统发育过程中，PDGF发挥重要作用。研究表明，缺 乏α-PDGFR受体的纯合子小鼠妊娠11天死亡，神经板变形，卵黄囊卷曲和肥大，中 胚层缺失。而存活16天的此种小鼠的脑发育异常。一些动物则缺乏视球，脉络丛生 长异常。PDGF-B基因敲除的小鼠虽然出现严重的肾功能、心血管异常，PDGF-A基因 敲除小鼠出现肺泡发育异常，但这些动物均未发现有中枢神经系统的明显异常。缺 乏β-PDGFR受体的小鼠，中枢神经系统结构发育未见异常［3］。因此，同α-PD GFR在中枢神经系统发育过程中的作用相比，PDGF-B、PDGF-A、β-PDGFR在胚胎中 枢神经系统发育及分化过程中的作用不明显。但是这并不排除这些突变小鼠有轻微 的发育异常存在。所在，PDGF在中枢神经系统中的作用还需进一步研究探讨。 PDGF在胶质细胞发育过程中同样具有重要作用。PDGF可促进少突胶质细胞祖细 胞的增生［4］。Ⅰ-型星形胶质细胞可以分泌PDGF，而PDGF又可反过来刺激祖细 胞增生。bFGF可以调节PDGF促少突胶质细胞祖细胞增生的作用。在中枢神经系统髓 鞘形成过程中被精确调控。PDGF和其受体在大鼠中枢神经系统少突胶质细胞祖细胞 的增生过程中起局部调节作用［5］。PDGF，NRG等可促使髓鞘形成［6］。Bar res认为轴突活动可以控制PDGF的合成和分泌。PDGF不仅在少突胶质细胞的分化过 程发挥重要的作用，而且促进它们向特殊部位迁移。在神经视网膜胶质细胞的发育 和迁移过程中，PDGF同样发挥重要作用。α-PDGFR阳性的星形胶质细胞在大约生后 1天可从视神经头部迁移穿过视网膜的表面。给予抗α-PDGFR抗体可抑制视网膜星 形胶质细胞的正常迁移。过量表达PDGF-A的转基因小鼠，视网膜神经节细胞出现星 性胶质细胞的增生。因此，PDGF-A/α-PDGFR的相互作用，对于发育中的神经视网 膜星形胶质细胞网络正常形成具有重要作用。