执业药师药理学考试复习：叶酸类抗代谢物

          叶酸(FolicAcid)是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药。但叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。

　　甲氨蝶呤(Methotrexate)为二氢叶酸还原酶的抑制剂，对二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强。几乎是不可逆地和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成。干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成;因而对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长，甲氨蝶呤结构中N的1位和2位氨基与二氢叶酸还原酶中的门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式，从而较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用。此外，发现甲氨蝶呤对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用，对所有细胞的核酸代谢都产生致命作用。

　　甲氨蝶呤主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定的疗效。

　　甲氨蝶呤在强酸性溶液中不稳定，酰氨基会水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。

　　亚叶酸钙(LeucovorinCalcium)是四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐，系叶酸在体内的活化形式。由于甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶的抑制剂，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸，当使用甲氨蝶呤剂量过大引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙在体内可转变为四氢叶酸，能有效地对抗甲氨蝶呤引起的毒性反应，与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低肿瘤活性。此外，亚叶酸钙还是抗贫血药，可用于巨幼红细胞性贫血以及白细胞减少症，并能治疗由于叶酸缺乏引起的巨幼细胞性贫血，促进骨髓造血细胞的分化、成熟和释放。

　　亚叶酸钙口服后易于吸收，(1.72±0.8)h后，血清还原叶酸达峰值，药物作用持续3～6h;医`学教育网搜集整理经肝和肠黏膜作用后本品代谢为5一甲基四氢叶酸，口服后代谢较肌内注射快而充分，80%～90%经肾排出，5%～8%随粪便排泄。

　　雷替曲塞(Raltitrexed)为新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂，该药通过细胞膜外还原型叶酸载体系统将本品主动摄入细胞内，而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸合酶的活性，并能在细胞内潴留，长时间发挥作用。它对结肠、直肠癌细胞系的抑制作用强于5一氟尿嘧啶。雷替曲塞主要用于晚期直肠、结肠癌的一线治疗。

　　培美曲塞(Pemetrexed)是具有多靶点抑制作用的抗肿瘤药物，通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞。培美曲塞进入细胞后被聚谷氨酸化形成活化形式，能够抑制胸苷酸合酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶、氨基咪唑甲酰胺核苷酸甲酰基转移酶等的活性，影响了叶酸代谢途径，使嘧啶和嘌呤合成受阻。

　　培美曲塞临床上主要用于非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤的治疗。

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