草酸铂临床研究论文

摘要:铂类化合物是最常用的化疗药物，但顺铂和卡铂均存在不同程度的不良反应，从 而限制了临床应用。第 3 代铂类化合物草酸铂临床研究发现，无论单药还是联合化疗治疗 大肠癌和卵巢癌均具有有效率高、毒副作用小等优点，是理想的铂类药物。 草酸铂（oxaliplatin，L-OHP）是第是第 3 代铂类衍生物，化学名为左旋反式二氨环己烷 草酸铂。临床研究证明 L-OHP 具有有效率高、安全范围广、副作用小、耐受性强等优点。 现就其临床研究作一介绍。 临前研究 L-OHP 药理特性同其它铂类化合物，作用机制为 L-OHP 上铂原子嵌合于 DNA 内部两个相邻的鸟嘌呤或鸟嘌呤与腺嘌呤之间，并使其断裂［1］，从而阻断其复制 和转录，比顺铂（DDP）是第更有效。L-OHP 与 DDP 在抑制 RNA 和蛋白质合成方面作用机制 相似。 体外实验证明，L-OHP 对人和鼠肿瘤细胞株均有明显抑制作用，而且与 DDP 耐药细 胞无交叉耐药。对 DDP 耐药的 HT29 结肠癌细胞株、A2780 卵巢癌细胞株均有效。对人 结肠癌、卵巢癌及黑色素瘤细胞系均有抗肿瘤活性，对氟尿嘧啶（5-FU）是第耐药的 HT29 和 CaCO2 结肠癌细胞系有效。在结肠癌细胞系 HT29 和 CaCO2 体外实验中，L-OHP 与 5FU 联合有协同作用，DDP 与 5-FU 则无此作用。与其它细胞毒药物如 CTX、DDP、CBDCA、拓扑特肯、吉西他滨和 CPT-11 等均有协同增效作用［2，3］。 美国国立癌症研究所观察研究了 DDP 与 L-OHP 抗肿瘤活性，发现二者抗瘤谱不同，对 DDP 耐药肿瘤细胞仍有效，如 L1210、LCD 等［4］。利用小鼠进行药代动力学研究，发 现小鼠注射 L-OHP 后，血浆铂的清除可分为快速分布期与缓慢期。注射 24 小时后，体内 铂主要分布在脾、肾和结肠，其它组织含量相对较少。 在犬毒理学研究实验中，发现有轻度血液和消化系统毒性，大剂量有轻度肾功能障碍。 常规推荐剂量则无肾毒性，其它毒性均不明显［5］。 二、期临床试验期临床试验 L-OHP 药代动力学与 DDP 相似，采用二室模型描述，分布相迅速， 排除相很慢，半衰期为 24 小时。给药 3 周后仍可测出残余铂，终末排出相很长。静脉注 射 L-OHP130mg／m22 小时，血浆总铂峰值为 5.1μgg／ml。静脉滴注结束时 50％的 LOHP 与红细胞结合，50％仍游离于血浆中，在血浆中的 L-OHP 主要与血浆蛋白结合。LOHP 主要经肾排泄，给药后 48 小时排出 45％，11 天排出 57％，粪便排出很少［6］。 extra 等［7］于 1990 年进行了大规模Ⅰ期临床研究，期临床研究，44 例进展期大肠癌病人共实 施了 116 周期 L-OHP 化疗，其中很多曾化疗过。结果发现中度血液系统毒性，血小板减 少与用药剂量相关。当 L-OHP 低于 90mg／m2 时无血小板下降，135mg／m2～ 150mg／m2 时有 13％发生，175mg／m2～200mg／m2 时为 28.5％。血小板减少 总数低于 WHO 规定的Ⅱ度血小板数量。与血小板相似，中性粒细胞下降程度为Ⅰ、Ⅱ度度血小板数量。与血小板相似，中性粒细胞下降程度为Ⅰ期临床研究，、Ⅱ度血小板数量。与血小板相似，中性粒细胞下降程度为Ⅰ、Ⅱ度度， 红细胞数变化不明显。少数病人出现恶心、呕吐，腹泻少见。一项在法国和日本进行的Ⅰ期临床研究， 期临床研究，共 175 例，L-OHP 血液系统毒性与 Extra 结果相似，且多为轻、中度，其 它毒性则少见。 近期一项Ⅰ期临床研究，期临床研究正在进行［2］，应用 L-OHP 和 CPT-11 治疗 26 例进展期消 化系癌，包括胃癌、大肠癌、胰腺癌、肝癌、胆道癌和食管癌。先静脉滴注 L-OHP2 小时， 滴完 1 小时后再静脉滴注 CPT-11，每 3 周 1 次，并逐渐增加用药剂量。早期发现毒副反 应轻微，但可并发末梢感觉神经炎，其最终结果有待进一步观察。 l-OHP 致末梢感觉神经炎为剂量限制性、蓄积性、可逆性外周神经障碍，主要表现为 肢体麻木和感觉迟钝。发生于咽部及口角较少，受凉可诱发或加重病情。极个别病人发现 肢体功能障碍，未见明显肝肾毒性，无毒性死亡病人。 三、期临床试验期临床试验 5-FU 和亚叶酸钙（FA）是第是国内近年来治疗大肠癌的首选方案，国 外则首选 5-FU 与干扰素。随着临床应用的不断深入，发现疗效虽较单药有一定提高，但 仍不理想。自 80 年代 L-OHP 用于治疗大肠癌以来取得了很好的疗效，无论单药还是与 5FU 联合，无论一线还是二线，无论对 5-FU 抗药还是对 DDP 抗药均显示了较高的疗效。 法国 Becouarn 等［8］进行了多中心临床Ⅱ度血小板数量。与血小板相似，中性粒细胞下降程度为Ⅰ、Ⅱ度期研究，研究对象为以往未治的转移性 大肠癌 38 例，采用 L-OHP 单药治疗。其中原发于结肠 30 例、直肠 8 例，平均年龄 67 岁， 一般情况较好，大多数病人存在 1 或 2 个转移灶。L-OHP130mg／m2 静脉滴注，每 3 周 1 次。37 例可评价疗效。其中部分缓解（PR）是第10 例，有效率 27％，与作为一线治疗的 5-FU 和 FA 疗效相媲美。稳定病人 38％。中位缓解时间 4.2 个月，1 年生存率 53％，中 位生存时间 12 个月余。副作用完全可以耐受，个别病人血液系统毒性Ⅲ度，度，13％的病人 并发Ⅲ度，度末梢感觉神经炎，主要表现为肢体末端感觉障碍和麻木。 machouer 等［9］观察了经组织学证实的 109 例大肠腺癌，应用 L-OHP 二线治疗。 所有病人以往均应用过 5-FU 并对其产生抗药性，病人一般情况好。L-OHP130mg／m2 静脉滴注，每 3 周 1 次。所有病人分为 A、B 两组，总有效率 10％左右，两组稳定病人分 别是 31％和 42％，中位生存时间分别是 8.5 个月和 10 个月。末梢神经炎发病率Ⅲ度，级 34％、Ⅳ级级 11％。Lévi 等应用 5-FU、FA 和 L-OHP 治疗转移性大肠癌也取得了相似的疗 效，且毒副作用少见。由 Faivre 等［10］和 Diéras 等［11］应用 L-OHP 联合治疗复发 性和进展期卵巢癌也取得了 60％以上有效率，未发现严重毒副反应和治疗相关性疾病。 近期由 EORTC 发起的临床Ⅱ度血小板数量。与血小板相似，中性粒细胞下降程度为Ⅰ、Ⅱ度期试验正在进行，研究对象为对铂类有抗药性的进展期 卵巢癌病人，主要是将 L-OHP 与紫杉醇疗效进行对比，预计年底完成。另外，还有很多研 究课题正在实施，其临床疗效和副反应结果人们将拭目以待。 四、期临床试验期临床试验 现今国外治疗大肠癌最新方案为 L-OHP 与 5-FU、FA 联合。1997 年由 Giacchetti 等［12］进行了 200 例大肠癌病人Ⅲ度，期临床研究，所有病人随机分为两组（每组 100 例）是第。两组病人均应用 5-FU 每天 700mg／m2，FA 每天 300mg／m2，连续静脉滴注 5 天。B 组病人于第 1 天加用 L-OHP125mg／m2，静脉滴注，A 组无效病人也加用 LOHP。两组病人一般情况相似，中位年龄 61 岁，所有病人均完成预期治疗。B 组病人包 括 A 组无效加用 L-OHP 者有效率达 34％，而 A 组仅为 12％，前者是后者的 3 倍（P＜ 0.001＝。接受 L-OHP 治疗者缓解时间平均增加 3.7 个月，但两组生存时间相似，分别是 19.4 个月和 17.6 个月，主要与 A 组一线无效加用 L-OHP 有关。更为重要的是 B 组 21 例、 A 组 17 例化疗后实施了治愈性外科手术，A 组 17 例中有 5 例是加用 L-OHP 者，具体体 现了 L-OHP 治疗大肠癌的重要性。从副作用看，单用 5-FU 和 FA 组毒副作用小，加用 LOHP 主要副作用为腹泻，可能与 5-FU 和 L-OHP 两药蓄积有关。 1997 年 Misset 等［13］将 L-OHP 与 CTX 和 DDP 与 CTX 进行了对照研究，主要观 察 2 种方案的安全性、疗效和缓解时间等。共 182 例随机分为两组，CTX 用量相同，均为 1000mg／m2，L-OHP130mg／m2，DDP100mg／m2，每 3 周重复 1 次，均治疗 6 周期。两组病人分别接受 450 周期化疗，均安全、可行，近 90％的病例 L-OHP 按计划量 实施。因血液毒性，DDP 降低到原计划量的 85.7％，CTX 也减少到原计划量的 85％，应 用 L-OHP 组只减到 90.5％。尽管疗效相似，但应用 L-OHP 组耐受性明显优于 DDP 组。 DDP 组血液毒性是 L-OHP 组的 2 倍（140∶70，P＝0.01）是第。L-OHP 可并发末梢神经炎， 但无肾、耳毒性。 有关 L-OHP 的很多研究正在进行，包括治疗非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞 肺癌等，虽然未定论，但早期观察已初露锋芒。将要开展的Ⅲ度，期试验有 L-OHP 单药或 LOHP 与 5-FU 联合治疗前列腺癌和胃癌［2］。 结语 综上所述不难看出，L-OHP 具有有效率高、安全、广谱、化疗指数高等优点，对大肠 癌和卵巢癌均有较高疗效，对其它肿瘤也有确切疗效，对 DDP 或 5-FU 抗药者仍有效，与 其它化疗药如 5-FU、CTX、DDP 等有协同增效作用。临床研究发现，对于大肠癌和卵巢 癌 L-OHP 无论单药还是联合用药，无论是一线还是二线治疗均表现出高度活性，而且毒副 作用轻微，病人耐受性好。但可并发末梢神经炎，此毒性为剂量限制性、蓄积性、可逆性 外周神经功能障碍。虽然已取得了有关 L-OHP 不少成功的经验，但仍需广大临床肿瘤学家 继续探索，进一步观察 L-OHP 治疗其它肿瘤的疗效、毒副作用和巨大潜力。