外用脱色剂研究论文

摘要:随着对色素沉着机理研究的不断深入，外用脱色剂的研究越来越深入，一些新的 天然产生和已知脱色剂的衍生物表现出广阔的发展前景。临床上则倾向于联合使用多种脱 色剂治疗色素增多性皮肤病。对近年来皮肤外用脱色剂的研究进展进行了综述。 色素增多性皮肤病是遗传因素和环境因素作用的结果。近年来随着对色素沉着机理研 究的不断总结深入，外用脱色剂的研究也取得了重要的进展。现按作用机理将外用脱色剂 大致分类综述如下： 一、酪氨酸酶（TYR）活性抑制剂活性抑制剂 TYR 是黑素生成的关键酶，对 TYR 活性的调节，可直接影响黑素的合成。 氢醌：氢醌是最常用的脱色剂，它对 TYR 活性具有抑制作用。它能有效的治疗各种色 素增多性皮肤病，常用浓度为 1.5%-4%[4],但过度使用会产生褐黄病[2]。Amer 等[3]用 4%的氢醌霜和广谱遮光剂联合治疗黄褐斑、炎症后色素沉着和雀斑（疗程 12 周）活性抑制剂，好转 及显著好转分别为 89.5%、75%和 44.4%。氢醌还可以与维 A 酸和（或）活性抑制剂皮质类固醇联 合治疗黄褐斑[4，5]。值得注意的是，氢醌有高度诱发突变及细胞毒作用[1]。 Bolognia 等[6]用黑素瘤细胞（melanomacell）活性抑制剂株研究发现 DLbuthioninesulfoximine(BSO)或胱胺与氢醌合用增强醌对 TYR 活性或黑素形成的抑制作 用。5%的 BSO 与 2%或 4%的氢醌合用对 C57BL 鼠的痛部皮肤的毛发色素具有协同减退 作用。Bolognia 等认为将来可能会用 BSO/氢醌或胱胺/氢醌治疗黄褐斑、炎症后色素沉着 等皮肤病。 熊果甙[7]：熊果甙是从植物熊果中提取的活性成分，它是一种安全而温和的外用脱色 剂。在非中毒浓度下它对 TYR 活性有可逆的抑制作用，但对 TYR 的 mRNA 的表达水平没 有影响。临床上用 3%的熊果甙洗剂、霜剂等对 28 例黄褐斑患者进行了试验性治疗，每日 2 次。3 个月后皮损面积减少，着色变淡，好转及显著好转率为 71.4%。 氢醌-α-糖甙[8]：该化合物对 TYR 活性的抑制能力与熊果甙极相似。外用氢醌-α-糖甙 或熊果甙均能使豚鼠的黑素合成减少 80%左右。 曲酸：曲酸是 TYR 活性抑制剂[2，9]。Garcia 等[2]用 5%果酸/2%曲酸凝胶和 5% 果酸。2%氢醌凝胶以脸部双侧作对比观察，治疗了 39 例黄褐斑患者，疗程为 3 个月。结 果色素强度平均减少了 58%。两种治疗方案的效果无统计学差异，均可用于治疗黄褐斑。 甲基龙胆酸盐［1］：甲基龙胆酸盐是植物龙胆的成分之一，它可选择性抑制 TYR 活 性。尽管它的作用强度比氢醌弱，但它在浓度＜60mg/ml 时对活的黑素细胞的黑素的起 始合成阶段即有抑制作用，而且无细胞毒及诱发突变作用。它被认为是一种极可能替代氢 醌的新的脱色剂。目前甲基龙胆酸盐及其衍生物的药物开发和临床试验正在进一步研究中。 Ｌ－抗环血酸抗环血酸-2-磷酸镁（VC-PMG）活性抑制剂[10]：研究表明，维生素 C 能通过减少邻醌类物 质而抑制黑素的产生，可能黑素形成的多个氧化步骤有抑制作用。由于维生素 C 水溶液状 态中不稳定，后来合成出 VC-PMG。VC-PMG 在肝或皮肤中被水解成维生素 C 而发挥药理 作用，它直接或间接抑制黑素形成。用 KHm-1/4 人黑素瘤细胞与 1%VC-PMG 培养 3 天， 黑素形成被抑制约 48%±5%，而对细胞的生长只有轻微的抑制作用。临床上用 10%的 VC-PMG 霜治疗了 34 例黄褐斑、雀斑等患者，结果表明、19 例患者有效或较有效。 壬二酸［11］：实验室和临床试验表明、壬二酸对功能亢进的黑素细胞的 TYR 活性、 线粒体酶和（或）活性抑制剂DNA 的合成均有抑制作用，对很多色素增多性疾病有治疗作用。 Graupe 等治疗了 50 例黄褐斑患者，随机分成两组，1 组单用 20%的壬二酸霜，另 1 组 将 20%的壬二酸霜与 0.05%维 A 酸霜联用，疗程 6 个月，治疗期间所有患者均使用广谱 遮光剂。结果表明，20%的壬二酸霜不管单用还是与 0.05%维 A 酸霜联用，好转及显著 好转率均达到 73%左右，但联用，好转率（34.8%）活性抑制剂明显优于单用组（5.3%）活性抑制剂,而且前 3 个月的色素沉着的减退作用也明显快于单用组。患者对两种治疗方法的耐受性一般都很好， 未出现明显的副作用。 皮质类固醇：Kanear 等[12]用 0.05%的丙酸氯倍他索霜与遮光剂联合治疗了 19 例 黄褐斑患者。其中 3 例因出现局部萎缩和毛细血管扩张于第 4 周终止治疗，另 7 例使用 68 周后色素清除率即达 80%-90%。但疗效不巩固，停药 4-6 个月后又恢复原状。皮质类 固醇的脱色机制不甚明了。有人认为它能阻断 TYR[13]，Kanwar 等则用皮质类固醇可能 抑制黑素细胞的代谢产物的分泌而对黑素细胞无破坏作用的观点解释其疗效短暂的原因。 由于皮质类固醇具有见效快的优点，该作者提出先用皮质类固醇治疗 8 周。再用其它脱色 剂维持治疗的设想[12]。 Feldamycin[14]:这是从 Streptomycescaluas 中分离出来的新的脱色剂。 Feldamycin 对鼠 B16 黑素瘤细胞的黑素聚集有抑制作用，其 IC50 为 5μFeldamycinFeldamycin 对 TYR 活性无直接抑制作用，对 TYR 的基因表达的调节也无影响，但它能增加对 TYR 的糖 基化修饰（该糖基化修饰程度越高，TYR 活性就越低）活性抑制剂。Feldamycin 是一种新型脱色剂 的结构原型，由此合成出的系列类似物也具有类似的作用。 蔷薇科植物提取物：Matsuda 等[15]对 38 种蔷薇科植物的叶的 50%乙醇提取物进 行了脱色剂筛选。其中樱花和大叶佳樱对 TYR 活性有很强的抑制作用，在浓度为 500μFeldamycing/ ml 时，其抑制率分别为 80.6%和 79.3%。樱花和大叶桂樱对多巴色素自动氧化生成黑素 的环节也具有抑制作用。在浓度为 1000μFeldamycing/ml，樱花、大叶桂樱、曲酸（对照组）活性抑制剂的抑 制率分别为 34.1%、30.1%、56.4。另外，大叶桂樱对 B16 鼠黑素瘤细胞的 TYR 活性及 黑素含量也有抑制作用。结果提示大叶桂樱的提取物可用作皮肤增白剂。 另外，半胱氨酸、4-硫代雷琐辛、3-氨基酪氨酸、5-羟基-2-2 羟甲基-γ-吡啶酮、长春 花及甘草提取物等也具有抑制 TYR 活性的作用[8，9]。 二、兼有清除自由基作用的 TYR 活性抑制剂 有些脱色剂除了能抑制 TYR 活性外，还具有清除自由基的作用。黑素生成被自由基所 驱动，所以自由基清除剂可能会抑制黑素生存，具有皮肤增白作用的生育酚和超氧化物岐 化酶（SOD）活性抑制剂就是公认的自由基清除剂[9]。 小构树素 F[9，16]：小构树素 F（KazinolF）活性抑制剂是从植物小构树根皮中提取出来的，其 化学结构为 5-[3-]2，4-二羟基苯基）活性抑制剂丙基]-3，4-二（3-甲基-2-丁炊烯基）活性抑制剂-1，2-苯二酚， 它对 TYR 活性有很强的抑制作用，与维生素 C、曲酸及氢醌作比较，其 IC50 分别为 0.396、70、10 和 5.5μFeldamycing/ml.小构树素 F 还有较强的清除自由基作用，与 α 生育酚、维 生素 C 作比较，SC50（清除 50%自由基所需的浓度）活性抑制剂分别为 6.7、9.5、3.3μFeldamycing/ml。小 构树素 F 能减退豚鼠皮肤的色素，对人类皮肤无激惹现象，它是一种发展前景非常乐观的 脱色剂。 杨梅提取物：Matsuda 等[17]发现杨梅叶和皮的 50%乙醇提取物在 500μFeldamycing/ml 浓度 下对 TYR 活性的抑制率分别为 70%和 73.7%,对照组曲酸（10μFeldamycing/ml）活性抑制剂的抑制率为 98.5%。从杨梅的叶中分离出 3 个黄酮醇化合物（槲皮素、杨梅树皮素及杨梅树素-3-O鼠李糖甙）活性抑制剂，其中槲皮素抑制 TYR 活性的能力最强，浓度在 50μFeldamycing/ml 时，其抑制 TYR 率 达 67.7%。两种杨梅提取物还具有 SOD 样作用，在 50μFeldamycing/ml 浓度时，对次黄嘌呤-黄嘌 呤-氧化酶所产生的超阴离子的抑制率为 70%-80%。结果提示，杨梅叶和皮的提取物可以 作为皮肤增白剂使用。 熊果属植物提取物：Matsuda 等[18]对 6 种熊果属植物叶的 50%乙醇提取物研究后 发现它们均有抑制 TYR 活性的作用，其中 Arctostaphylospatula 和 A.viscida 提取物表 现出很强的抑制作用，其 IC50 分别为 132.9 和 144.2μFeldamycing/ml，对照组熊果甙＞5.0mM, 曲酸为 0.0207mM。此外，该两种提取物还具有很强的 SOD 样作用，其 IC50 分别为 15.8 和 16.0mg/ml,对照组熊果甙＞l0.05mM，SOD 为 0.02U/ml。结果表明，熊果属 植物（尤其是 A.patulat 和 A.uiscida)叶的提取物可用于皮肤增白。; 三、遮光剂 紫外线是引起黑素增加的因素之一，其中又以中波红外线（UVB）活性抑制剂最为重要 [1，19]。UVB 会使活性氧组分增加[13]，黑素合成能力增加。遮光剂具有吸收、散射及 反射紫外线的能力，能减少上紫外线的有害影响[9，19]，它常与其它脱色剂联合治疗色 素增多性皮肤病[3，5，11，12，21]。遮光剂包括物理遮光剂和化学遮光剂两大类。近 年来，遮光剂的研究主要集中在化学遮光剂方面。 对氨基苯甲酸（PABA）活性抑制剂酯类[19]：PABA 能选择性吸收 UVB，其主要优点是能透过 角质层和作用持久，但对衣物着色，且引起皮肤干燥、紧张、刺痛感甚至产生过敏等副作 用。通过对 PABA 的酯类衍生物的研究，筛选出 Padimateo，该化合物对衣服不着色， 很少发生接触性皮炎，而且制剂的相容性特别好，它是目前美国市场上销量最大的化学遮 光剂。 肉桂酸酯类[19]：肉桂酸酯类能选择性吸收 UVB。2-乙基已基对-甲氧基因肉桂酸酯 为欧洲最常用的肉桂酸酯，一般浓度为 2%-2.5%. 邻氨基苯甲酸酯类[19]：能选择性吸收长波紫外线（UVA）活性抑制剂。主要包括邻氨基苯甲酸 孟基酯和高孟基 N-乙酰邻氨基苯甲酸酯等。 二苯甲酮类[19]：该类化合物主要有二羟苯甲酮、sulisobenzone 和羟苯甲酮等。它 们主吸收 UVA。为了扩大波谱吸收范围，邻氨基苯甲酸酯类和二苯甲酮类化合物通常与肉 桂酸酯类联合使用。 褪黑激素：最近，Dreher 等[22]报道了褪黑激素，α 生育酚、维生素 C 合用对人体 皮肤具有保护作用，又有遮光作用，褪黑激素既有强的清除自由基的作用，又有遮光作用； α 生育酚具有抗氧化、紫外线的作用；而维生素 C 则具有再生生育酚的功能。据此褪黑激 素（尤其是上述三者合用）活性抑制剂可能会成为新的遮光剂。 四、黑素细胞毒类 4-羟基苯甲醚：该化合物可能是通过选择性地引起黑素细胞中毒而引起脱色作用。单 用时需要较高浓度，对皮肤刺激较大。Nair 等通过两种 Yucatan 微型小猪色素过度沉着 模型的研究，发现低浓度的 4-羟基苯甲醚（4%）活性抑制剂和维 A 酸（0.01%）活性抑制剂在治疗皮肤色素过 度沉着时有协同作用。产生协同作用的机制尚不十分明了，很有可能不只是一种作用机制 参与。 N－抗环血酸乙酰基-4-S 半胱胺基酚（NASC）活性抑制剂[4]：与氢醌相比，NASC 具有性质稳定、疗效 好、对皮肤刺激少等优点。它对活动性黑素细胞具有毒性作用，但休眠期的黑素细胞及黑 素细胞前体增色无此作用。临床应用 4%NASC 水包油霜剂疗`12 例黄褐斑患者，结果 8% 完全消失，66%明显改善，25%中等程度改善。 五、影响黑素的输送与消除类 维 A 酸：维 A 酸对表皮细胞的基因表达具有文学广泛的作用。它可加速细胞的更替， 减少表皮通过的时间，从而使黑素细胞的黑素体不能有效的输送到角朊细胞中，导致色素 沉着减轻。用高浓度（0.25%）活性抑制剂的全反式维 A 酸溶液治疗了 50 例色素增多症、黄褐斑等 患者，经典的高分辨相显示第 4 周色素沉着开始减轻。在常规浓度下（0.01%-0.1%）活性抑制剂起 效非常缓慢[24]。临床上常与其它脱色剂联合使用[4，5，11，23]。 亚油酸和 α 亚麻酸[20]：不饱和脂肪酸对由 UVB 诱导产生的棕色豚鼠皮肤的过度色 素沉着具有增白作用。在使用前后，用比色计测定过度色素沉着部分的 L 值并进行比较。 结果表明亚油酸的作用强于 α 亚麻酸。而用 B16 黑素瘤细胞试验发现不饱和脂肪酸对 TYR 和黑素合成的抑制作用同不饱和脂肪酸的不饱和键的数目成正比，即 α 亚麻酸的作用比亚 油酸强。在加入生育酸对黑素合成的抑制作用可能同不饱和脂肪酸的不饱和键易被氧化的 性质有关。研究还发现亚油酸、α 亚麻酸都能加速角质层的更替，其中亚油酸的作用比 α 亚麻酸强，这可部分解释为什么亚油酸的增白作用会超过 α 亚麻酸的作用。 另报道，胎盘蛋白、壬二酸等也有加速消除黑不经的作用［９］。 六、化学剥脱剂 果酸：果酸有加速皮肤更替的作用[2]。低浓度的果酸有降低表皮粘合力的作用，高浓 度时则引起松解，通过创伤表皮再形成能去除色素沉着和表皮损伤[1，21]。Lim 等[21] 对 10 例黄褐斑患者进行了临床观察。患者脸部双侧均用含 10%果酸及 2%氢醌的霜剂外 搽，其中一侧加用果酸（20%-70%）活性抑制剂行剥脱治疗，结果表明含 10%果酸及 2%氢酯的霜 剂对黄褐斑有改善作用，加用果酸剥脱疗法一侧效果更好，但在统计学上无显著性差异。 该作者认为果酸剥脱术可用于黄褐斑的辅助治疗。 Jessner 溶液：Jessner 溶液为含雷琐辛、水杨酸及乳酸的乙醇溶液[25]。Lawrence 等[5]用 Jessner 溶液和 0.05%维 A 酸及 4%的氢醌联合治疗了 16 例黄褐斑患者，所有患 者均使用遮光剂。剥脱治疗开始前用 0.05%的维 A 酸治疗（晚间使用）活性抑制剂1-2 周，然后用剥 脱剂连续脱 3 次，每月 1 次，左脸用 Jessner 溶液，右脸用 70%的果酸作阳性对照。间隔 期间（结痂后）活性抑制剂外搽 0.05%维 A 酸，每日 1 次及 4%氢醌，每日 2 次。治疗前平均黄褐斑 的面积及严重程度指数为 13.7±9.44,治疗后该指数下降为 5.09(P=0.0005)，但治疗组 和对照组无统计学差异。 七、其它 另报道，蛋白激酶抑制剂（如 tranexamicacid）活性抑制剂、蛋白多糖、紫芝及 Ganoderma 的提取物、甘草酸、半胱氨酸等对皮肤也有增白作用[8]。 八、结语 近年来，国外对外用脱色剂的研究的发展很快，特别是一些新的天然产物和已各有脱 色剂的衍生物有着十分广阔的发展前景。我国天然资源非常丰富，应充分利用这一优势， 研究和开发出有特色的天然外用脱色剂。另外，临床上渐倾向于联合使用多种脱色剂治疗 色素增多性皮肤病。