抗生素相关性腹泻治疗研究论文

v 摘要目的：分析倍他司汀作用机理及临床应用的研究进展。方法：在对其作用机制 全面分析的基础上，对国外临床研究进行综述。结果与结论：从近 20 年的研究成果来看， 倍他司汀作为一个组胺 H1 受体的弱激动剂，H3 受体的强拮抗剂，对各种程度及发作频率 的眩晕、头晕、不平衡的症状均能有效控制，并能显著改善局部脑血流量。其毒副作用也 较其他抗眩晕药低，并有长期用药作用不减退的特点。倍他司汀是梅尼埃病和其他前庭性 眩晕维持治疗有效的药物，并可用于治疗头晕、大脑局部供血不足。 STUDYADVANCESOFBETAHISTINEINTREATMENTOFVERTIGO ABSTRACTOBJECTIVE:Themechanism,clinicaluseandstudyadvancesofbetah istinewereanalyzed.METHODS:Theadvancesinforeignclinicalstudieswerereview ed.RESULTSANDcONCLUSION:BetahistineisaweakhistamineH1receptoragonist andastronghistamineH3receptorantagonist.Fromtheachievementofthelatetwe ntyyears’studies,itcanbeconcludedthattheagentiseffectiveintreatmentofvertig o,dizzinessandunbalanceofvariousdurationandseverity,andcerebralbloodflowc anbealsosignificantlyimprovedbyit.ItsADRsislowerthanotherantinicdrugsandno drugresistancewasobservedduringlongtermstreatment. KEYWORDSBetahistine;Vertigo;Dizziness;Histamine 眩晕是由外周迷路或中枢前庭通路失常引起的临床表现〔1〕。其病因主要有梅尼埃 病、良性位置性眩晕、运动病、突发性前庭衰竭等。近 20 年来，人们认识到组胺及组胺 受体是哺乳动物前庭系统的重要中介物质，使用组胺受体激动剂及拮抗剂治疗眩晕有了很 大进展〔2〕，其中倍他司汀(betahistine)betahistine)由于其高效、低毒而倍受瞩目。 1 作用机制 倍他司汀的化学结构和药理性质与组胺相类似。它是组胺 H1 受体的弱激动剂，H3 受 体的强拮抗剂，对 H2 受体几乎没有作用〔3〕。 在中枢神经系统，许多研究已证明组胺同时作为局部激素和神经递质，与激素分泌， 能量产生，睡眠同清醒，脑血流量的调节相关。组胺 H1 受体与磷酸肌醇通路相耦联，通 过第二信使使钙离子动员，对外周及中枢的微血管均有很强的舒张作用〔2，4〕。组胺 H1 受体在中枢神经系统对保持清醒状态是必不可少的，H2 受体与腺苷酸环化酶系统相关， 以环腺苷单磷酸作为第二信使，其在中枢神经系统的作用还有待进一步的研究〔5〕。已 经发现在突触后膜同时有 H1、H2 受体存在〔2〕。H3 受体是存在于突触前膜的自受体， 对神经末梢组胺的合成和分泌起着副反馈调节的作用。H3 受体的分布主要集中在中枢， 但其对外周循环系统和胃肠道的功能起着生理调节作用〔6，7〕。体外实验证明组胺能引 起前庭中核神经元去极化，并促进这些神经元的自发性放电〔8〕。H3 受体被认为与此作 用有关，可能是通过抑制突触末梢组胺的释放，对前庭神经元的放电起下调作用〔2〕。 倍他司汀通过抑制 H3 受体抑制组胺的自身负反馈机制延长已分泌组胺的作用时间。 目前的研究表明它抗眩晕的作用机制主要集中在：①对脑及内耳血管舒张作用。这被认为 是组胺抗眩晕的最重要的作用机制〔2〕。动物实验证明静注倍他司汀可舒张血管，使椎基底动脉系统血流量增加 54%。还有研究表明，它可对内耳、迷路、前庭微循环系统包括 毛细血管、小动脉、血管纹、螺旋韧带中的毛细血管、小动-静脉连拱(betahistine)arcades)产生舒张 作用。而且大鼠实验显示倍他司汀在不引起系统效应的低剂量下，就可引起迷路血流量 (betahistine)CBF)的增加。这种作用不能被 H3 受体激动剂 α-甲基组胺阻断，而能被胆碱能受体阻断 剂阿托品阻断，这提示倍他司汀可能通过作用于迷路血管上的特殊受体，如胆碱能受体起 作用〔9〕。但也有研究认为可能是 α-甲基组胺等 H3 受体激动剂不通过血脑屏障的缘故， 因此倍他司汀对 CBF 的作用机制尚待进一步深入研究。倍他司汀的循环系统作用在人体实 验中也得到证实，如增加脑血管病患者局部的脑血流，显著改善老年患者大脑功能 〔10〕。②影响前庭神经核。倍他司汀能剂量依赖地抑制神经冲动向前庭外侧多突触神经 元传导，这种作用并不是由于其改善脑干及神经元的血流而产生的间接作用〔11〕。倍他 司汀作为 H1 受体的弱激动剂，H3 受体的拮抗剂，本身单独使用时对 H1 受体的激动作用 非常微弱，但与组胺合用时，作为一个部分激动剂，能竞争性抑制病理情况下过度分泌的 组胺对前庭中核 H1 受体的激动作用。而且这种作用不仅发生在前庭中核，也发生在大脑 的其他区域，包括丘脑及皮质等有 H1 受体分布并受下丘脑组胺能神经系统支配的部分。 这被认为是倍他司汀抗眩晕，抗运动病的机制之一〔12〕。在单侧前庭神经切除术的猫模 型上，倍他司汀通过作用于突触前的 H3 受体和突触后的 H1 受体，促进前庭、乳突状神 经核组胺的分泌，促进前庭功能的恢复，这可能与组胺增加大脑的兴奋性，或者更直接由 组胺作用于前庭神经核，使两侧的神经元活性恢复平衡有关〔5，13〕。 最新的研究提出以上这两方面的作用都比较弱，不足以解释其在临床应用上的有效性， 认为除了以上机制之外，还与倍他司汀对大脑皮质及耳蜗神经电生理的非特异作用有关 〔14〕。 2 药代动力学 成人口服后迅速吸收，在 3h 内血药浓度达到峰值。大部分药物经过肾脏代谢为 2-吡 啶乙酸，通过尿液 24h 内完全排出体外。 3 不良反应及禁忌症 6347 例(betahistine)6311 例患者，36 例健康志愿者)临床研究表明倍他司汀的副作用较少，最 多见为消化道症状如上腹痛、恶心、呕吐、腹泻等，引起嗜睡、无力、抑郁等较严重的副 作用较氟桂利嗪少〔15〕。而且这些副作用大多程度很轻微，持续时间短，一般无须减量 或停药即可恢复。Cochran 的研究指出这些副作用与 H2 受体相关的胃酸分泌过多无关， 因为倍他司汀对胃酸分泌无影响。Jimenez 等〔16〕于 1996 年报道了 1 例在使用倍他司 汀的过程中出现气管痉挛的个案，机制不明。与其他常用的抗眩晕药如皮质激素、利尿药 相比，倍他司汀的副作用较轻微。 倍他司汀不能与抗组胺药合用，抗组胺药能降低倍他司汀的疗效。儿童及哺乳期的妇 女禁用。胃溃疡、哮喘患者、孕妇只有在必要和有直接医疗监护的条件下使用。 4 临床应用 随机、双盲、安慰剂对照的临床试验已证明倍他司汀对于梅尼埃病、椎基底动脉供血 不足、运动病以及颈椎病、脑动脉硬化、高血压、脑外伤等引起的脑局部供血不足、精神 因素所致的反复发作的阵发性眩晕和慢性的头晕有效。倍他司汀一般用量为 12mg,tid(betahistine)应 用范围 8～16mg,tid)，治疗时间一般为 6 周或一直维持到治疗结束。在所有的研究中， 倍他司汀对各种程度及发作频率的眩晕、头晕、不平衡的症状均能有效控制。与组胺相比 倍他司汀可以口服，治疗范围也较组胺广泛，在抗眩晕效果方面，其相对组胺有明显优势 〔2〕。钙拮抗剂脑益嗪和氟桂利嗪也是临床上广泛应用的抗眩晕药，其通过阻断五羟色 胺和组胺的受体，抑制钙离子进入细胞，有舒张血管的作用。Fraysse 等〔15〕设计了一 个多中心、随机、双盲试验比较氟桂利嗪与倍他司汀抗眩晕的有效性和安全性。一组 28 例，服倍他司汀 16mg，tid。二组 27 例，早晨及中午各服 1 次安慰剂，晚服氟桂利嗪 10mg。观察 2 个月，第 1 个月中两药在控制眩晕持续时间、眩晕程度上都明显有效，但 组间分析表明倍他司汀优于氟桂利嗪。其中仅倍他司汀能明显地控制眩晕次数及前庭症状。 第 2 个月，倍他司汀效果仍好，而氟桂利嗪效果不再明显。而 Verspeelt 等〔17〕认为， 两者在治疗前庭性眩晕的效果上没有显著性差异，这可能是因为两者使用的诊断标准以及 疗效评定标准不一致。