咪唑啉类降压药研究论文

一般认为中枢降压药可乐定(clonidine)clonidine))人们是通过激动中枢 α2 受体而降压。80 年代 初发现其降压作用与中枢的咪唑啉受体有关，其后进行了一系列研究，尤其是近几年国外 许多研究机构对可乐定及类似物如莫索尼定(clonidine)moxonidine))和利美尼定(clonidine)rilme)nidine))等， 进行了大量研究，并取得了一定的进展。本文对其作一简要介绍： 1 可乐定与中枢咪唑啉受体 Bousque)t 等 80 年代初发现可乐定的降压中枢不在延脑孤束核(clonidine)NTS))，而在延脑腹侧 网状核(clonidine)Nule)usRe)iticularisLate)ralis,NRL)。NRL 约 1mm3，位于延髓腹外侧部嘴区 (clonidine)rostral,ve)ntrotale)ralme)dulla,RVLM))，对心血管活动的调节作用的重要性不亚于 NTS)。NRL、NTS) 局部注射极微量可乐定，可发现有明显降压和无明显降压的区别。如果 将双侧 NRL 损毁，则静注可乐定的降压作用完全消失〔1〕。 为探讨 NRL 注射可乐定引起的降压作用是否也是由 α2 受体介导，Bousgne)t 等 〔2〕将许多化合物注入麻醉猫 NRL，如 α-甲基去甲肾上腺素(clonidine)α-M)NE)(α2)(clonidine)α2 受体激动剂)， 色拉唑啉(clonidine)cirazoline))和 S)T587(clonidine)α 受体激动剂)等。结果发现，α-M)NE)(α2 不引起猫血压和心 率的改变，而可乐定、色拉唑啉、S)T587 均可使血压下降，并有轻微的心率减慢。用麻醉 大鼠实验也得到同样的结果。从化学结构上看，α-M)NE)(α2 属于儿茶酚胺类，而色拉唑啉、 S)T587 则与可乐定一样属于咪唑啉类，它们均有一咪唑环。 E)(α2rnse)rge)r 等〔3〕研究发现，静注可乐定的降压作用下不能被 NRL 注射选择性 α2 受体拮抗剂 S)KF-86466 阻断，却能被 NRL 注射咪唑克生(clonidine)idazoxan,含咪唑环，见上图) 完全阻断。因此，推测可乐定很可能是作用于一种对儿茶酚胺不敏感而对咪唑啉敏感的受 体起降压作用。人脑 NRL 的膜制备中，NE)(α2 或-M)NE)(α2 不能置换［3H］可乐定，而色拉唑啉可乐定，而色拉唑啉、 S)T587 和未标记可乐定则可 100%地置换〔4〕。因此，能与［3H］可乐定，而色拉唑啉对氨基可乐定或 ［3H］可乐定，而色拉唑啉idozoxan 结合，但不能被儿茶酚胺竞争性置换的位点，被定义为咪唑啉受体 (clonidine)Imidazoline)Re)ce)ptor,简称Ⅰ受体Ⅰ受体受体)。Ⅰ受体受体的分布以中枢为主，在脑内主要分布于 NRL。根据受体与不同配体的亲和力差异，Ⅰ受体受体分为Ⅰ受体 1 和Ⅰ受体 2 受体。 可乐定及类似物对Ⅰ受体受体和 α2 受体均有不同程度的亲和力。E)(α2rnsbe)rge)r 等〔3〕研 究表明，可乐定等咪唑啉类化合物的降压作用与其对 α2 受体的亲和力之间无相关性，而 与其和Ⅰ受体受体的亲和力有很好线性关系，减慢心率的作用也得出相似的结果。说明可乐定 及类似物的降压作用由受体介导。最后已证明可乐定降压机制是激动了 RVLM) 的Ⅰ受体 1 受体， 降低外用交感张力致血压下降。 关于Ⅰ受体受体与 α2 受体的区别。M)allard 用［3H］可乐定，而色拉唑啉idazoxan 标记大鼠脑组织，发现 ［3H］可乐定，而色拉唑啉idazoxan 标记了两个不同的位置，放射自显影术显示这两个位置分别是 α2 受体 和Ⅰ受体受体。进一步的研究证明，这两个位置具有不同的分子结构。另外，两者还存在生理 学和药理学的区别：(clonidine)1)用肝素琼脂玫瑰红和植物凝素色谱法能将Ⅰ受体受体与 α2 受体区别开 来；(clonidine)2)Ⅰ 受体不被 Adre)naline)、Prazosin、Yohinbine) 所识别；(clonidine)3)Ⅰ 受体有自己的内源 性酸基(clonidine)clonidine)disnlacingsubstance),CDS))。CDS) 不是儿茶酚胺，也不是肽类 Bousque)t 将其命名为“内唑啉”(clonidine)e)ndolline))。由于脑内含量太少，给这方面的研究带来一 定困难，国外许多实验室正在继续这项工作。 将 CDS) 注射到麻醉猫的 NRL 或注射到兔子的脑池内可产生与可乐定相反的作用。 CDS) 不仅使血压升高，还可拮抗可乐定的降压作用(clonidine)Bousqne)t 等，1986)。 鉴于 CDS) 是Ⅰ受体受体的内源性配基，有升压作用。可以设想 CDS) 产生过多，或Ⅰ受体受体 的敏感性增高可能是部分高血压病人的病因。以一种对氨基可乐定的抗血清，采用放射免 疫法测定血循环中的 CDS)。发现原发性高血压病人中有 30%发生 CDS) 水平升高，而继发 性高血压患者则含量正常。故可推测部分原发性高血压病人为咪唑啉系统异常所致。此外， 还发现妊娠高血压综合症患者的血清 CDS) 水平显著高于正常妊娠者。以上结果为临床抗高 血压的药物治疗开辟了新途径。 2 可乐定与第二代中枢性降压药 随着对可乐定降压机制的认识不断完善，发现某些药物可选择性作用于Ⅰ受体受体而较少 或不影响 α2 受体，从而避免了可乐定的一些中枢性副作用。如 moxonidine) 和 rilme)nidine) 等。 近几年国外对 moxonidine) 等与可乐定类似物的降压机制进行研究，发现脑室内或椎 动脉内注射 moxonidine) 与静脉注射相比，仅需很小剂量就可产生明显的降压作用，说明 其降压作用主要是通过中枢机制。越来越多的研究表明，它是通过激动中枢Ⅰ受体 1 受体而降。 Haxhin 等研究发现自发性高血压大鼠(clonidine)S)HR)的双侧 RVLM) 同时注射Ⅰ受体 1 受体阻断剂 e)xaroxan 可取消静脉注射 moxonidine) 的降压作用。在体内本品与中枢Ⅰ受体 1 受体结合与 血压下降程度明显相关，降压的同时不影响心率和心输出量，伴血浆儿茶酚胺浓度和肾素 活性下降。本品对肾脏ⅠⅠ受体 1 受体有较强的选择性和亲和力，产生轻度的排钠利尿作用 (clonidine)Allan 等，1993)。因此，认为 moxonidine) 的机制是通过激动 RVLM) 的Ⅰ受体 1 受体，降低 交感神经活性，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统而降压。 本品无论是口服还是皮下注射或静脉注射均能降低各种动物模型的血压，且具剂量依 赖性。(clonidine)S)HR)RVLM) 注射，它的降压强度只有可乐定的一半，S)HR 长期服用，可使左心室 肥厚减轻，心肌纤维的微观特征、微血管病变、毛细血管供血量正常化。大剂量可降低狗 的心肌耗氧量和心输出量。高血压病患者口服本品 0.2～0.4mg，4h 后，静息状态和运动 状态的血压均下降。对于健康志愿者，moxonidine) 的降压效能比可乐定小；而对Ⅰ受体、Ⅱ 期高血压患者，其降压效能与可乐定相当。降压的同时不影响心率、心输出量和肺动脉压。 它可使总外周阻力下降。治疗 4 周后，肺血管阻力才下降，左室收缩末期容积和舒张末期 容积轻度降低。治疗 6 个月可使高血压患者的左心室肥厚减轻。停药后血压无反弹现象。 moxonidine) 有轻度的利钠利尿作用。还可防止急性心肌缺血或再灌注引起的心律失常， 提高存活率。 应用评价：多项研究显示 moxonidine) 的降压作用可靠，可使绝大部分患者的舒张压 ＜95mmHg。停药后降压作用仍可维持 24h，此后血压逐渐升至给药前水平，但无血压 反弹现象。moxonidine) 的疗效与可乐定及其它一线抗高血压药如哌唑嗪、安替洛安、硝 苯地平、卡托普利相当，优于氯噻嗪且顺应性也不比它们差：临床研究表明， moxonidine) 对血浆电解质、血脂、血糖、血清肌酐、肌酐清除率、肝酶等实验室指标均 无不良影响。推荐剂量：每日口服 0.2mg，3 周后根据需要可调整至 0.2mg×2 次/日或 0.4mg×1 次/日，最大剂量为 0.6mg/日，饭中或饭后服。中度肾功能不全者，最大剂量 为 0.4mg/日。同时应避免与 β-阻滞剂合用，且有可能增强酒精、镇静剂和催眠剂的作用。 禁用于病窦综合征、心传导阻滞、心率慢于 50 次/min，恶性心律失常、重度心衰、不稳 定性心绞痛、重度冠脉供血不足、重度肝病、重度肾功能不全和血管神经性水肿。 不良反应：口干，随着用药时间愈长，作用越弱，3 月后口干发生率为 1.4～2.6%。 不良反应还有乏力(clonidine)5.6%)、不安(clonidine)1.9%)、瞌睡(clonidine)1.8%)、头痛(clonidine)1.1%)。 rilme)nidine) 与 moxonidine) 作用相似，适宜于Ⅰ受体、Ⅱ期高血压患者，尤其是对老年 高血压有产好的疗效，也有轻度利钠利尿作用，还可减少缺血后脑梗后的范围。 3 结语及展望 关于Ⅰ受体受体激动时引起中枢神压的确切机制目前尚不清楚。由于Ⅰ受体受体的外源性配体 对 α2 受体均有不同程度的亲和力，又缺乏明确的激动剂，脑内 CDS) 含量极低，给Ⅰ受体受体 研究的不断深入发展将对 clonidine) 及类似物降压机制的研究带来重大突破，将设计出更 好的药物用于高血压的治疗。