静脉输注疗效比较管理论文

【关键词】阿片类,异丙酚,持续静脉输注 【摘要】目的观察异丙酚联合芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼持续静脉输注在颅内手术 中的应用，比较其优劣。方法颅内手术患者 75 例，年龄 20～60 岁，性别不限，ASAⅡ～ Ⅲ级；随机分成芬太尼组、舒芬太尼组、瑞芬太尼组。监测术中血流动力学变化，观察患级；随机分成芬太尼组、舒芬太尼组、瑞芬太尼组。监测术中血流动力学变化，观察患 者苏醒和并发症情况，进行术后 VAS 疼痛及 OAAS 意识评分。结果芬太尼在开颅、关颅、 拔管时平均动脉压（MAP）、心率（HR）均明显高于基础值（P<0.05），舒芬太尼、瑞 芬太尼在开颅、颅内手术期、关颅均低于基础值（P<0.05）；颅内手术各期芬太尼的 MAP、HR 值均高于舒芬太尼、瑞芬太尼组（P<0.05），而在开颅、颅内手术期瑞芬太尼 要明显低于舒芬太尼组（P<0.05）；三组患者针刺疼痛时间舒芬太尼最长 11.7±1.6（P<0.05），瑞芬太尼最短 6.0±1.2（P<0.05）；在拔管 5minOAAS 评分 芬太尼组最低，为 2.0±0.3（P<0.05），而舒芬太尼、瑞芬太尼组间并不存在差异 （P>0.05）；但术后 1 小时、2 小时、4 小时舒芬太尼组 VAS 疼痛评分明显低于芬太尼、 瑞芬太尼组（P<0.05），12 小时达到高峰，8 小时后无统计学差异（P>0.05）；术后 恶心呕吐（PONV）发生率芬太尼组明显高于舒芬太尼、瑞芬太尼组（P<0.05）。结论瑞 芬太尼联合异丙酚持续静脉输注用于颅内手术优于芬太尼或舒芬太尼，而舒芬太尼优于芬 太尼，但认为术后的作用舒芬太尼最佳。 【关键词】阿片类，异丙酚，持续静脉输注 ComparetoDifferentKindofOpioidsCombiningWithPropofolasContinuousIntr avenousInfusioninIntracranialSurgery 【Abstract】ObjectiveObservingtheapplicationofpropofolcombiningwithfen tanyl,orsufentanil,remifentanilinintracranialsurgery,superiororinferior.MethodT hepatientsforintracranialsurgeryare75cases,ageranges20to60,nosexrestriction ,ASAⅡ～ Ⅲ级；随机分成芬太尼组、舒芬太尼组、瑞芬太尼组。监测术中血流动力学变化，观察患;dividingpatientsintothreegroups:fentanylgroup,sufentanilgroup,remifentanil group.Monitoringbloodflowindicatorsatoperations,observingwakingandcomplic ations,evaluatingVASandOAASgrades.ResultsFentanylgrouponMeanArteryPres sure（MAP）,HeartRate（HR）duringopeningorclosingskullorextubationissignifi cantlyhigherthanbasicevaluations（P<0.05）,butsufentanilgroupandremifenta nilgroupislowerthanbasicevalutionsduringopeningorclosingskullandintracranial period（P<0.05）;fentanylgroupMAP,HRineveryintracranialepisodesishigherth ansufenanilgroupandremifentanilgroup（P<0.05）,butremifentanilgroupissigni ficantlylowerthansufentanilgroupduringopeningskullorintracranialperiod（P<0. 05）;pinprickreactionemergencetimeofsufentanilgroupislongest,11.7±1.6（P< 0.05）,butremifentanilgroupisshortest,6.0±1.2（P<0.05）;5minutesafterextub ation,OAASgradesoffentanylgrouparelowest,2.0±0.3at12h,novariancebetween sufentanilgroupandremifentanilgroup（P>0.05）;butVASgradesat1h,2h,4hpoin tsafteroperations,sufentanilgroupissignificantlylowerthanfentanylgroup,orremi fentanilgroup（P<0.05）,at12hpoint,atpeak,butnostatisticvarianceafter8h;PON Vrateoffentanylgroupissignificantlyhigherthansufentanilgroup,orremifentanilgr oup（P<0.05）.CoclusionsRemifentanilcombiningwithpropofolissuperiortofent anyl,orsufentanilinintracranialsurgeryanesthesiabycontinuousintravenousinfus ion,butsufentanilissuperiortofentanyl,butsupposingthatsufentanilisbestpostope ratively. 【key】opioids,propofol,continuousintravenuousinfusion 阿片受体激动剂芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼广泛应用于手术麻醉镇痛，具有各自显 著的药理学特性；与短效静脉麻醉药异丙酚具有协同作用[1]，药代动力学模式互为补充。 持续静脉输注麻醉具有维持平稳、可控性好、简便易行等特点，适用于时间较长、需维持 术中生命体征稳定且刺激强度较大手术，如颅内手术等。本研究观察了异丙酚联合芬太尼、 舒芬太尼、瑞芬太尼持续静脉输注在颅内手术中的应用，比较其优劣。 1 资料与方法 1.1 一般资料：颅内手术患者 75 例，年龄 20～60 岁，性别不限，ASAⅡ～Ⅲ级；随机分成芬太尼组、舒芬太尼组、瑞芬太尼组。监测术中血流动力学变化，观察患级。体 重指数<30，无嗜酒、药物滥用史，无阿片、异丙酚药物过敏史，无严重心、肺、肝、肾 等功能障碍；随机分为芬太尼组、舒芬太尼组、瑞芬太尼组，每组 25 例。 1.2 麻醉方法：三组病人术前均肌注东莨菪碱 0.3mg，入室后行心电图、无创血压、 血氧饱和度连续监测，开放上肢静脉。麻醉诱导时，咪唑安定 0.06mg/kg，维库溴铵 0.16mg/kg，异丙酚（AstraZeneca 公司，意大利）2.0mg/kg（术中 6～9mg/kg/hmg/kg/h 维 持），芬太尼组:诱导用芬太尼（湖北宜昌人福药业有限公司）6.0μg/kgg/kg，微泵维持 2.5μg/kgg/kg/h；舒芬太尼组：诱导用舒芬太尼（湖北宜昌人福药业有限公司）1.0μg/kgg/kg， 微泵维持 4.8μg/kgg/kg/h；瑞芬太尼组：诱导用瑞芬太尼（湖北宜昌人福药业有限公 司）1.5μg/kgg/kg，微泵维持 7.2μg/kgg/kg/h。术中维持患者无体动，术毕停药。三组术中按需 追加维库溴铵维持肌松，机械通气维持 PetCO2 在 28~36mmHg，术毕静注新斯的明 2.0mg、阿托品 1.0mg 拮抗残余肌松。待病人自主呼吸完全恢复拔管（R>10 次/分、 PetCO2<45mmHg）。 1.3 观察指标及监测方法：分别记录三组病人基础值，开颅、颅内手术、关颅、拔管 时段的平均动脉压（MAP）、心率（HR）变化；记录手术结束停药至自主呼吸恢复、针 刺疼痛反应、拔管的时间及恢复室（PACU）停留时间；观察拔管后 5、15、30、60min 时意识状态；随访并记录术后 1、2、4、8、12 及 24h 的视觉模拟疼痛评分（VAS），记 录术后恶心、呕吐、呼吸抑制的发生率、二次手术和术中知晓情况等。意识状态采用 OAAS 评分:5 分对正常声音唤醒反应迅速，完全清醒；4 分对正常声音唤醒反应迟钝，语 速较慢；3 分仅在大声或反复唤醒后有反应，言语模糊，目光呆滞；2 分对轻推轻拍有反 应，不能分辨其言语；1 分对轻推轻拍无反应、昏睡；0 分对强刺激无反应。 1.4 统计学分析：利用 SPSS10.0 统计软件进行分析处理数据。计量资料采用均数± 标准差（±s），采用单因素方差分析；计数资料比较采用 X2 检验。P<0.05 为具有统计 学差异。 2 结果 2.1 三组病人一般资料情况,两组病人平均年龄、性别、体重指数、ASA 分级、手术时 间均无统计学差异（P>0.05）见表 1。 2.2 三组各时间点血流动力学改变，舒芬太尼、瑞芬太尼组在行开颅、颅内手术、关 颅、拔管时点 MAP（mmHg）、HR 明显低于芬太尼组（P<0.05），在开颅、颅内手术 期、关颅均低于基础值（P<0.05）；瑞芬太尼组在颅内手术和关颅时低于舒芬太尼组 （P<0.05），而在开颅、拔管时并无统计学差异（P>0.05）；芬太尼组颅内手术各时段 MAP、HR 均明显高于基础值（P<0.05）见表 2。 2.3 三组病人麻醉苏醒情况，舒芬太尼、瑞芬太尼组自主呼吸恢复、拔管及 PACU 停 留时间短于芬太尼组（P<0.05）；瑞芬太尼拔管及 PACU 停留时间短于舒芬太尼组 （P<0.05）；而针刺疼痛反应时间舒芬太尼均长于芬太尼和瑞芬太尼组（P<0.05）见表 3。 2.4 三组病人拔管后 60min 内 OAAS 意识评分，舒芬太尼、瑞芬太尼组拔管后 5、15、30min 各点 OAAS 评分均高于芬太尼组组（P<0.05）；瑞芬太尼组 30min 点 OAAS 评分高于舒芬太尼组（P<0.05）；拔管后 60min 无统计学差异（P>0.05）。 2.5 三组病人术后 24hVAS 评分，芬太尼、瑞芬太尼组术后 1h、2h、4hVAS 评分低 于舒芬太尼组（P<0.05）,8h 后无统计学差异（P>0.05）见表 5。 2.6 术后三组病人并发症调查结果比较，三组均无术中知晓；芬太尼组术后烦躁 19mg/kg/h 例 （76.0%）、恶心 21 例（84.0%）、呕吐 15 例（60.0%）、呼吸抑制 5 例 （20.0%）、二次手术 4 例（（20.0%），舒芬太尼组烦躁 10 例（40.0%）、恶心 10 例（40.0%）、呕吐 7 例（35.0%）、呼吸抑制 2 例（8.0%）、二次手术 2 例 （8.0%），瑞芬太尼烦躁 8 例（32.0%）、恶心 7 例（35.0%）、呕吐 5 例 （20.0%）、二次手术 2 例（8.0%）、无呼吸抑制；舒芬太尼、瑞芬太尼组术后烦躁、 恶心、呕吐发生率均低于芬太尼组（P<0.05），舒芬太尼组烦躁、恶心、呕吐高于瑞芬 太尼组（P<0.05），呼吸抑制和二次手术比例统计学无差异见表 6。表 1 三组病人一般资 料情况表 2 三组各时间点血流动力学改变表 3 三组病人麻醉苏醒情况表 4 三组病人拔管后 60min 内 OAAS 意识评分表 5 三组病人术后 24hVAS 评分表 6 术后三组病人并发症调查 结果比较（略） 3 讨论 本研究表明异丙酚联合瑞芬太尼持续静脉输注用于颅内手术优于异丙酚联合舒芬太尼 组、芬太尼组，而舒芬太尼组优于芬太尼组，但认为术后的作用舒芬太尼更佳。 微泵持续静脉输注通过调节不同的输注速度产生相应的血浆药物浓度，为时间较长手 术提供方便的麻醉方式，增加静脉给药的可控性，而减少麻醉静脉给药的盲目性。增加不 同阿片类芬太尼药物的用量可相应减少异丙酚的用量，减少注射痛发生及各自的不良反应， 是全凭静脉麻醉的有效组合。而瑞芬太尼具有起效快、消除半衰期短，清除率不受性别、 体重、年龄影响，也不依赖于肝肾功能等特点；无蓄积作用，镇痛作用强且呈剂量依赖性， 可控性好，在很多药理学特性方面都要优于芬太尼和舒芬太尼[2]。异丙酚作为一种短效静 脉麻醉药，脂溶性高，持续输注不易蓄积，麻醉效能高，苏醒较快，麻醉深度易于调节， 是目前静脉麻醉的常用药物。 本研究表明瑞芬太尼组 MAP、HR 在开颅、颅内手术期较芬太尼、舒芬太尼组平稳， 血流动力学稳定，较基础值有明显下降，可能与瑞芬太尼剂量依赖性抑制儿茶酚胺的释放， 有效控制手术期间急性应激反应，为颅内手术创造稳定的血流动力学条件有关[3]。三种用 药方式发挥了静脉微泵和药物的优势，麻醉诱导、维持更易于达到较为理想的深度，麻醉 苏醒快，病人的自主呼吸恢复、针刺疼痛反应、拔管、PACU 停留时间瑞芬太尼组均明显 短于舒芬太尼组、芬太尼组，且在拔管后各时点舒芬太尼组、瑞芬太尼组 OAAS 评分高于 芬太尼组；EppleJ 等也认为异丙酚联合瑞芬太尼麻醉后病人苏醒快、拔管时间早、定向力 恢复快，优于异氟醚和芬太尼的组合，且经济费用低[4]。本研究显示三组均无术中知晓发 生，说明异丙酚联合不同阿片类芬太尼药物持续静脉输注均能满足颅内手术麻醉深度的要 求；此外结果显示瑞芬太尼、芬太尼组术后早期 VAS 评分要高于舒芬太尼组；手术疼痛在 术后 8 小时并无统计学差异，而 4 小时后芬太尼组与瑞芬太尼组并不存在差异，说明本研 究各组组合应加强术后早期镇痛措施，并给予一定止吐药物以减少恶心呕吐及误吸的发生 率以进一步提高术后恢复质量，促进患者的身心健康和康复，尤其瑞芬太尼组需早期给予 吗啡镇痛的比例也高[5]。舒芬太尼与芬太尼相比，镇痛作用更强，约为芬太尼的 5～10 倍；持续时间更长，亲脂性约为芬太尼的两倍，更易透过血-脑脊液屏障，但对呼吸有抑制 作用，可引起心动过缓、恶心、呕吐、胸壁僵硬等作用。从术后镇痛持续的时间和消除半 衰期而言，舒芬太尼的持续静脉输注麻醉要优于芬太尼和瑞芬太尼。 异丙酚联合不同阿片类芬太尼药物持续静脉输注既能保持合适的麻醉深度，又能在术 后较短时间内迅速苏醒，是目前颅内手术较为理想的麻醉方法，瑞芬太尼尤佳。异丙酚联 合阿片类靶控静脉输注用于颅内手术[2]，能更精确地控制血药浓度，可能是未来发展趋势。 【关键词】血管生成素；肿瘤；血管生成；血管新生 [关键词]血管生成素；肿瘤；血管生成；血管新生 早在 19mg/kg/h71 年，美国学者 Folkman[1]就曾提出肿瘤的生长与转移依赖于血管的生成， 在随后的几十年中越来越多的研究证实了这一点。血管生成素（angiopoietin，Ang）是 第一个被确定的来源于人肿瘤组织具有促血管生成作用的细胞因子[2]。目前已知该家族包 括 Ang1，2，3，4 四个成员，其中 Ang1、2 与血管生成关系最为密切，并且有关该家族 成员在肿瘤血管生成中的研究正日益增多。现就 Ang1 和 Ang2 在肿瘤血管生成中的作用 作一综述。 1Ang1 和 Ang2 的结构与生物学功能 1.1Ang1 和 Ang2 的结构 Ang1 基因在 19mg/kg/h9mg/kg/h6 年由 Davis 等[3]首次克隆出来。人 Ang1 基因定位于第 8 号染色体长臂上（8q22.3～q23），其基因开放的阅读框为 149mg/kg/h7bp，编码 49mg/kg/h8 个氨基酸。Ang1 是一种糖蛋白，相对分子质量约 75000。Ang2 基 因由 Maisonpierre 等[4]在 19mg/kg/h9mg/kg/h7 年从人和小鼠的 cDNA 文库内首先克隆出来。人 Ang2 基因定位于第 8 号染色体短臂上（8q23.1），其基因开放的阅读框为 149mg/kg/h1bp，编码 49mg/kg/h6 个氨基酸。Ang1，Ang2 的蛋白结构基本相同，均有信号肽、N 端卷曲螺旋结构域 （coiledcoildomain，CC）和 C 端类纤维蛋白原结构域 （fibrinogenlikedomain，FL）。其主要的结构特点有：（1）Ang1、Ang2 的 N 端信 号肽分别由 10 和 20 个疏水氨基酸组成，与血管生成素分泌到细胞外有关。（2）卷曲螺 旋结构域分别由 180 和 200 个左右氨基酸构成，该断氨基酸序列折叠弯曲，形成卷曲螺 旋四级结构，这一结构可能与血管生成素和其他蛋白形成多聚体有关。（3）类纤维蛋白 原结构域具有高度保守性，与血管生成素的生物学功能密切相关。改变该区域的氨基酸序 列，血管生成素的功能也发生相应的改变；敲除血管生成素其他区域的氨基酸序列，保留 该结构则其功能没有明显改变[34]。CC 和 FL 结构域之间的连接肽是 Ang1 与细胞外基质 （extracellularmatrix,ECM）连接的结构域[5]。Ang2 和 Ang1 的主要区别在于 CC 与 FL 的交界处前者比后者少 1 个半胱氨酸，导致了其生物学功能的截然不同。 1.2Ang1 和 Ang2 的生物学功能 Ang1 和 Ang2 是 Tie2（tyrosinekinasewithimmunoglobulinandepidermalgrowthfactorhomology domain2）的天然配体。Ang1 主要由血管旁支持细胞包括周细胞（pericyte）、血管平 滑肌细胞和肿瘤细胞等合成，通过旁分泌作用，与附近内皮细胞膜上的 Tie2 受体特异性结 合，引起其受体磷酸化和随后的信号传递。迄今对调控其表达的因素知之甚少。Ang1 的 主要生物学功能有：(1)抑制内皮细胞凋亡、促进内皮细胞生存，减少血管的萎缩和退化。 与血管内皮生长因子（VEGF）不同，Ang1 不是细胞有丝分裂原，不能促进血管内皮细胞 增殖和内皮细胞相互聚合形成血管，而是通过激活丝氨酸苏氨酸蛋白酶 AKT，稳定细胞活 力，抑制凋亡。(2)促进内皮细胞出芽，迁移，趋化。(3)稳定血管，防止渗漏 [3,6]。Ang2 主要由血管内皮细胞合成，通过自分泌作用，与自身细胞膜上的 Tie2 受体 特异性结合，但不引起受体磷酸化和随后的信号传递。因此 Ang2 的主要功能是竞争性抑 制 Ang1 形成不稳定的血管。缺氧、VEGF、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等因素可 促进 Ang2 表达增高[7]。 2Ang1 和 Ang2 与肿瘤的血管生成 Ang 在肿瘤血管生成中发挥了重要作用，在很多多血管性的实体肿瘤中得到了证实， 如在人胃癌、肝癌、乳腺癌和胶质细胞瘤等均可见到有 Ang1 和 Ang2 及其受体 Tie2 表达 增加，特别是在肿瘤边缘的血管新生区。由此可见，Ang1、Ang2 参与肿瘤的血管生成， 但目前其具体的机制尚不完全清楚。Ang2 与肿瘤血管生成关系密切，可促进肿瘤细胞及 肿瘤血管的生长；但 Ang1 和肿瘤血管生成的关系尚有争议。 2.1Ang1 与肿瘤血管生成 2.1.1Ang1 在肿瘤中的表达及其对肿瘤生长的作用有研究表明，Ang1 可促进肿瘤血 管生长。Torimura 等[8]用双重免疫荧光染色和 RealtimePCR 检测 Ang1 及其受体 Tie2 在不同肝癌细胞系和 59mg/kg/h 例肝癌组织中的表达情况，发现 Ang1 在体外培养的肝癌细胞和 肝癌组织中均较对照组表达升高，但与肿瘤的分化程度无相关性；其受体 Tie2 表达于内皮 细胞、肝星状细胞和平滑肌细胞，说明 Ang1 在肝癌的血管生成中起了重要作用。Wang 等[9mg/kg/h10]用免疫组化、RTPCR 和 WesternBlot 检测 53 例胃癌组织和 23 例正常胃粘膜中 Ang1 的表达，结果显示有 66％的胃癌组织中 Ang1 明显升高且与胃癌细胞株的分化程度 有相关性。他们构建正、反义 Ang1 载体并将其转染至胃癌细胞 SGC79mg/kg/h01，裸鼠成瘤试 验发现转染正义 Ang1 组肿瘤生长及血管生长较对照组明显增加，而反义转染组肿瘤生长 缓慢，血管生长减少。Stratmann 等[11]将内皮细胞与胶质瘤细胞共同培养于基质胶 （matrigel）中，可检测到 Ang1 的表达，并观察到内皮细胞迁移，形成相互吻合的血管 网，血管成条索状；反之，当去除胶质瘤细胞时，未能检测到 Ang1 的表达，而内皮细胞 堆积成团，血管延伸异常。推测肿瘤细胞可分泌 Ang1，使内皮细胞迁移、趋化，从而促 进肿瘤血管生成。Zadeh 等[12]将 Ang1 转染至恶性胶质细胞瘤，建立皮下和颅内动物模 型，并用四环素控制 Ang1 的表达水平，发现 Ang1 可促进胶质瘤形成“丝球体” （glomeruloidbodies:microvascularproliferationandformationofvascularentities ）,且有明显的剂量依赖性；而当阻断 Ang1/Tie2 作用后，“丝球体”形成也被阻断，由此推 测 Ang1 是胶质细胞瘤病理性血管形成的关键调节分子。上述体、内外试验及临床研究均 提示 Ang1 可促进肿瘤的血管生成。而与前述结论相反，也有少数人的研究结果认为 Ang1 抑制肿瘤血管生成。Tian 等[13]用 RTPCR 检测乳腺癌细胞 MCF7 及组织中 Ang1 的表达时发现，Ang1 在体外培养的癌细胞中大量表达，但在组织中的表达率仅为体外培 养癌细胞的 1/7。在乳腺癌的异种种植瘤动物模型中，Ang1 过表达时，肿瘤边缘血管被 大量的间充质细胞、周细胞所包绕，血管的扩张及出芽受限，癌细胞增殖减少，凋亡增加， 肿瘤生长迟滞。Stoeltzing 等[14]用重组 Ang1 转染人肝癌、结肠癌细胞并种植到裸鼠身