阿司匹林抵抗管理论文

【摘要】阿司匹林属于非甾体类抗炎药，尽管被广泛应用于临床已有百余年，但有关 其作用机制及临床应用的研究一直在进行。阿司匹林由最初的被用于解热、镇痛、抗炎等 逐渐转变到用于抗血栓，尤其在心血管事件的二级预防中应用最广，减少了大约 25%的心 血管事件的发生。临床上有 5%～60%的患者虽常规服用阿司匹林，却不能有效地抑制血 小板的活性，这种现象被称为阿司匹林抵抗。导致这种现象的确切原因还不明确，可能与 药物间的相互作用、剂量不足等有关。但到目前为止，仍无法用同一机制解释所有的阿司 匹林抵抗，并且，很多研究所得出的结果是矛盾的。因此，认为在具有阿司匹林抵抗的人 群中可能存在一定的群体特征性，也正因如此导致了阿司匹林抵抗的复杂性。期望用同一 机制解释所有的阿司匹林抵抗现象是不可行的，应当针对不同群体做更多的研究工作。按 照传统中医理论，结合心血管疾病多病程较长，且在存在阿司匹林抵抗的人群中多反复发 作等特点，应将其归属于络病的范畴。联合应用具有扶正化浊，活血解毒通络功效的中药， 发挥中医中药辨证论治和整体调节的优势，也许可以解决具有不同群体特征性的阿司匹林 抵抗的问题，从而更有效地预防心血管疾病的发生。 【关键词】阿司匹林 阿司匹林抵抗（aspirinresistance，AR）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发 生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一种现象［1］。目前，用来评价阿司匹 林及其他抗血小板药物的实验技术虽然较多，但尚未形成规范，达成共识的检测方法和技 术更少。据统计，5%～60%的病人会产生阿司匹林抵抗，从而导致重大血管事件发生的 危险性相应增高［1］。 1AR 产生的可能机制 AR 可能与血小板激活的替代途径、阿司匹林对血栓素的生物合成不敏感、药物间的 相互作用以及阿司匹林剂量过低等因素相关。到目前为止，很难用某一种机制解释清楚所 有的 AR 现象，但不可否认的是 AR 存在一定的群体特征，也就是在不同的人群当中，不 同的原因可能导致相同的特征结果。 1.1 与环氧化酶的关系环氧化酶（cyclooxygen-ase，COX）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发存在两种异构体，即环 氧化酶 1（COX-1）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发和环氧化酶 2（COX-2）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发。COX 是花生四烯酸生成血栓素 A2（thromboxaneA2，TXA2）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发和前列腺素 H2（prostaglandinH2，PGH2）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发等前列 腺素合成过程中的关键限速酶。阿司匹林的抗血小板效应，主要是通过使 COX-1 失活而 达到抑制血栓素 A2 合成的目的。对于 AR 的研究，许多学者将眼光投向 COX-2［2～ 4］。COX-2 主要存在于血管内皮细胞、平滑肌细胞以及血小板中。COX-2 为诱导酶，可 被细胞因子诱导激活，在多种病理情况下作用增强，是 PGH2 生成的另一条途径。即使接 受阿司匹林治疗，COX-2 产生的 PGH2 亦可恢复血小板生成 TXA2 的能力，并促进 TXA2 合成，从而诱导血小板聚集。不同患者的血小板 COX-2 表达程度不同，而且 COX-2 也存 在于动脉粥样硬化斑块中的炎性细胞，如单核细胞和巨噬细胞。当有炎症刺激时，COX-2 在有核细胞中的表达可增强 10 到 20 倍。阿司匹林对 COX-2 的抑制作用比 COX-1 低 170 倍，因此，阿司匹林需抑制 90%以上的 TXA2 生成才能发挥其抗血栓作用，这可能是 血小板中存在较高浓度 COX-2 的患者发生 AR 的一个机制。对于此类患者群，祛除导致 COX-2 表达增强的诱因是较为理想的治疗措施，单纯增加阿司匹林的剂量是不可行的。理 论上讲，可加用选择性 COX-2 抑制剂，如塞来考昔、罗非考昔等，但由于两药合用的不 良反应加大，且选择性 COX-2 抑制剂对心脑血管疾病的影响一直存在争议［5，6］，故 对选择性 COX-2 抑制剂还需谨慎使用。鉴于此种情况，可以选用一些能有效抑制血小板 活性的中药及其有效单体与阿司匹林同用，以达到增效的目的，或作为阿司匹林的替代药， 用于心脑血管疾病的二级预防。已有研究证实生姜中的提取物———非洲豆蔻醇，有很好 地抑制血小板聚集的功效，可考虑作为阿司匹林的替代药［7］，但这方面还需要做更多 的研究和探索。 1.2 药物间的相互作用在心血管事件的二级预防中，除服用阿司匹林外，病人常需同 时服用降脂药、降糖药以及其他非甾体类抗炎药等，而这些药物与阿司匹林之间可能存在 一定的相互作用。对于诸如非甾体类药物布洛芬是否会对阿司匹林抑制血小板活性构成拮 抗作用，研究发现布洛芬可以竞争性地阻滞 COX-1，从而导致 AR 的发生［8］。但是新 近研究又否认了这一指控［9］，在健康受试者中，服用阿司匹林 81mg/次，1 次/d，连 续 8d，然后，随机分为两组，一组加服布洛芬 400mg/次，3 次/d，连续 10d，另一组加 服安慰剂，结果表明，布洛芬治疗组在对血栓素 B2 的抑制作用方面与安慰剂组相比，差 异无统计学意义。因此必须认真去思考如下问题:（1）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发在心血管事件的二级预防中，单用 阿司匹林是不现实的，多种药物共用是客观存在的;（2）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发相同的研究出现不同的结果，除 了进一步考察研究方法和手段之外，群体之间的差异性、特征性是不可忽视的根本问题。 1.3 与剂量的关系阿司匹林防治心血管疾病的有效剂量存在明显的个体差异 ［10，11］，现在尚无充分证据说明阿司匹林抗血栓效应具有剂量相关性。在对心梗、中 风等疾病的二级预防中，长期服用阿司匹林的推荐剂量为 75～160mg/d，对于急性事件， 至少需要 160mg 的阿司匹林才能抑制血小板的功能［12］。由于个体差异的存在，目前 所有的研究尚未形成一个最佳剂量。对于那些对阿司匹林敏感的群体，只需小剂量（50～ 75mg/d）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发就可以达到防治目的，对于不甚敏感的人群，即使加大剂量，效果也往往很不 理想。况且由于其胃肠道的副作用，单纯靠增加剂量是不可行的。另有研究发现，与普通 的阿司匹林片相比，相同剂量的阿司匹林肠溶片生物利用度较低，这也可能是导致个体之 间有效剂量不一致的原因之一［13］。此外，血小板的激活途径也是多样的，阿司匹林的 阻断不能涵盖所有的途径。如有研究发现 AR 患者的血小板对腺苷二磷酸（adenosinediphosphate，ADP）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发极为敏感，并可被其激活，这可能是对 AR 的另一种解释 ［14］。 1.4 其他因素除上述导致 AR 的因素之外，还存在着许多其他因素。如在疾病过程中， 机体对药物反应性的影响，包括年龄、遗传等因素。在稳定的冠心病人群中，22%的患者 在休息状态时对阿司匹林敏感，而运动试验后立即变为 AR［15］。复发中风与只发生过 单次中风的患者相比，其由 ADP 诱导的聚集反应明显增强［16］。心血管手术期间，阿 司匹林的抗血小板效应明显降低［17］。吸烟患者中，AR 的发生率明显增高［18］。血 小板膜上糖蛋白的多态性与血小板对阿司匹林的敏感性有一定的相关性，其中血小板纯合 P1（A1）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发等位基因与其关系最为密切［19］。在发生 AR 和对阿司匹林不甚敏感的人群 中，年龄有增加的趋势［20］。有外周血管病或糖尿病的患者血液循环中的 5-羟色胺水平 增高，可以诱导血小板形状的改变（plateletshapechange，PSC）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发，而 PSC 是血小板 激活的早期表现，发生于血小板聚集之前［21］。这些因素所导致的 AR，可能都有其群 体特征性的存在。 2 如何正确看待 AR 阿司匹林作为一种抗血小板药物，被长期用于心血管等疾病的防治，拥有大量循证医 学的证据，且价格低廉，小剂量服用副作用较小，特别适合长期服用。但是，随着阿司匹 林抵抗的出现，我们必须认识并注意以下几个问题:（1）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发血栓形成途径复杂，单靠阿司匹 林一种药物预防所有与血栓形成相关的心脑血管疾病，本身就是不现实的。而且，由上文 的分析已知阿司匹林的药效还受到剂量的个体差异、药物间的相互作用以及吸烟等诸多因 素的影响，所以不可避免地导致临床上 AR 的存在;（2）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发已经服用阿司匹林预防心脑血管 疾病的人群，不可过分依赖阿司匹林的抗血小板作用，在服药的同时，应定期检测血小板 功能，密切观察临床症状，警惕 AR 的存在。 3AR 的防治策略 对于已出现 AR 的人群，可考虑联合其他抗小板药物或以其他药物替代。但其他抗血 小板聚集药物，也存在着类似 AR 的同样现象，如氯吡格雷抵抗。另一方面，两种抗血小 板药物联合应用，会使严重出血的危险性增高，且氯吡格雷等药的价格较高，不适合长期 服用，因此，联合应用其他抗血小板药物或替代用药也不是一种理想的方法。在此种情况 下，我们可以在祖国传统医学中寻求解决的方法。由于阿司匹林抵抗的存在，使心血管疾 病不能有效地预防和控制而反复发作，且多病程较长。久病入络，属于中医学络病的范畴， 总属本虚标实，正虚阻络为基本病机。正虚多为脾肾亏虚，脾肾不足，运化失健，痰浊内 生，血行滞涩，化而为瘀，浊瘀郁久还可化毒，最终痰瘀浊毒阻于络脉而致诸多疾病的发 生。鉴于此病机特点，针对存在阿司匹林抵抗的人群，可以考虑结合具有扶正化浊，祛瘀 解毒通络功效的中药进行治疗，发挥中医中药辨证论治和整体调节的优势，对除血栓外的 其他高危因素，如高血压、高血脂等，也可起到一定的综合控制作用。这样也许可以更大 程度地解决 AR 问题，从而更有效地预防心血管疾病的发生。 4 展望 对于 AR，还存在很多未知因素，其复杂性和群体特征性是并存的，需进一步深入研 究。在研究 AR 及临床防治 AR 时，应在考虑其复杂性的基础上，兼顾群体差别性，区别 地辨证地对待这种现象，针对不同的群体制定不同的研究方案，为不同的个体制定更有效 的治疗策略，使个体化治疗得到更高层次的体现。比如，我们可根据挟杂危险因素的不同 来划分不同的群体，通过研究这些不同群体中 AR 产生的机理，相应地揭示其可能的群体 特征。目前，关于 AR 的研究还不够全面，不够系统，也存在很多争议，结合中医中药， 针对不同的群体进行 AR 的产生机理及防治方面的研究是一条值得探索之路。 【关键词】中草药 ［关键词］中草药;组织损伤;白细胞黏附 LeukocyteadhesionandpreventionoftissueinjurywithtraditionalChinesemedi cine KEYWORDSdrugs,Chineseherbal;tissueinjuries;leukocyteadhesion 白细胞跨内皮迁移至血管壁间隙是组织损伤和炎症反应的必要步骤，白细胞与血管内 皮的黏附是此过程早期重要的一步。白细胞与血管内皮黏附分子的相互作用是组织损伤和 炎症反应过程的重要分子基础［1］。炎症的重要特征就是白细胞黏附。炎症时血管内皮 细胞被激活而出现选择素分子，与白细胞膜上的配体反应，使白细胞在血管内皮上滚动。 炎症性物质激活白细胞后，其表面的黏附分子受体即为激活型，血管内皮上的相应配体与 白细胞对合，导致白细胞内皮细胞之间的强烈黏附，引起白细胞移动、趋化。白细胞和内 皮细胞的黏附是有选择的。如急性炎症反应主要是中性粒细胞与血管壁的黏附，而慢性炎 症反应则以单核细胞黏附为主。这是由于白细胞表达黏附分子的差异及细胞因子的不同调 节所造成的［2］。另外，白细胞黏附功能异常将导致免疫功能下降，同样会引起炎症反 应和组织损伤。中药可通过调节白细胞或内皮细胞表面黏附分子的水平来改善白细胞黏附 功能，发挥抗炎作用，从而减少组织损伤。目前的研究主要集中在细胞间黏附分子 1(intercellularadhesionmolecule1,ICAM1)intercellularadhesionmolecule1,ICAM1)及其配体的表达上。大致分以下四个方面。 1 调节 ICAM1 表达，抑制白细胞内皮细胞黏附 ICAMl 属于免疫球蛋白超家庭的成员，广泛地表达在各种血源性和非血源性细胞的表 面，如白细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、某些肿瘤细胞、上皮细胞、平滑肌细胞等， 可以接受各种因素的影响而呈诱发性表达。这些诱发性因素包括致炎性细胞因子以及高血 压、缺氧和缺血再灌注等。ICAMl 能通过与其配体 β2 整合素淋巴细胞功能相关抗原 1(intercellularadhesionmolecule1,ICAM1)lymphocytefunctionassociatedantigen1,LFA1)和白细胞受体 alphaMbeta2(intercellularadhesionmolecule1,ICAM1)Mac1)/(intercellularadhesionmolecule1,ICAM1)CD11b/CDl8)的结合而促进 T 细胞活化及白细胞从血管内向炎症 部位浸润，有助于炎症和免疫反应。 缺血再灌注损伤是组织损伤的机制之一，黏附分子的作用是缺血再灌注的病理分子基 础，中药调节黏附分子的表达可能是治疗缺血再灌注损伤的机制之一。正常情况下，脑内 ICAM1 表达水平很低；脑缺血再灌注时，脑微血管内皮细胞上 ICAMl 等黏附分子表达上 调，介导白细胞内皮细胞黏附，促进循环白细胞迁移进入脑实质，导致炎症性脑损伤，多 种抗黏附策略对脑缺血再灌注损伤均有保护作用［3］，应用 ICAM1 单抗亦能明显减轻缺 血再灌注鼠脑组织损伤［4］，表明 ICAM1 在脑缺血后白细胞介导的脑缺血早期炎症损伤 机制中发挥重要作用。用灯盏花素 50mg/kg 和 75mg/kg 治疗，能减轻脑水肿，降低髓 过氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发活性和抑制 ICAM1 表达，从而减轻大鼠局灶性 脑缺血再灌注后脑水肿和中性粒细胞浸润［5］。海风藤新木脂素类成分也可以通过下调 ICAM1 及其 mRNA 的表达来减轻脑缺血后的炎症性病理损害［6］。粉防己碱可抑制 ICAM1mRNA 的转录和核因子 κBB（nuclearfactorκBB,NFκBB）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发的激活，抑制脑缺血/再灌 注后中性粒细胞的募集［7］。总之，中药可通过下调 ICAM1 及（或）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发其 mRNA 的表达 来发挥脑保护作用。ICAMl 也是肾脏缺血/再灌注损伤所致急性肾衰竭的一个关键介质，可 能的作用是强化中性粒细胞和内皮细胞间的相互作用。肾脏缺血/再灌注损伤后 ICAMl 表 达明显升高，主要在肾小球的内皮细胞，正常肾脏表达水平较低。活血化瘀注射液Ⅰ号和号和 丹参均可抑制肾脏缺血再灌注损伤后肾组织 ICAMl 的表达，使肾脏 ICAMl 表达水平降低 ［8］。ICAMl、诱生型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase,iNOS）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发和肿瘤 坏死因子 α(intercellularadhesionmolecule1,ICAM1)tumornecrosisfactorα,TNFα)均受 NFκBB 调控［9］。参附注射液可通过抑 制 NFκBB 的活化，减少 ICAM1、iNOS 和 TNFα 表达而起到减轻再灌注期间肠黏膜损伤的 作用［10］。 中药还可通过调节 ICAMl 的表达，实现神经保护。Del 等［11］证实，大鼠脑出血后， 脑内嗜中性白细胞反应造成血肿周围神经细胞损伤。Gong 等［12］发现脑出血大鼠血肿 内及血肿周围出现炎症反应，其特征为中性白细胞和巨噬细胞浸润，小胶质细胞活化及 ICAM1 表达上调。经中药脑溢安（羚羊角、钩藤、三七、天竺黄、丹皮、地龙、牛膝、生 地黄、大黄等）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发治疗 12h 后，大鼠出血侧脑内 ICAMlmRNA 及蛋白表达明显下调，相应 区域的中性白细胞浸润及神经细胞损伤也显著减轻［13］。 2 降低可溶性 ICAM1 表达，改善白细胞黏附功能 细胞黏附分子(intercellularadhesionmolecule1,ICAM1)cellularadhesionmo1ecule,CAM)是位于多种细胞表面的一类大分子 糖蛋白，它通过介导细胞与细胞间、细胞与细胞外基质间的黏附作用参与一系列生理、病 理过程，发挥重要作用。在一些因素作用下，细胞黏附分子可以从细胞表面脱落进入血液 循环，形成可溶性细胞黏附分子 (intercellularadhesionmolecule1,ICAM1)so1ublecellularadhesionmo1ecule,sCAM)。Kishimoto 等［14］在研究中发现，中 性粒细胞培养上清液中可溶性 ICAM(intercellularadhesionmolecule1,ICAM1)so1ubleICAM,sICAM)的出现伴随着细胞表面膜型细 胞黏附分子的丧失，故推测 sICAM 是由细胞表面膜型细胞黏附分子脱落而形成的。正常人 血清中有低水平的可溶性 ICAM1(intercellularadhesionmolecule1,ICAM1)so1ubleICAM1,sICAM1)，它与位于细胞表面的配体结 合后，可抑制细胞过度黏附，从而参与细胞黏附功能的调节。但生理情况下，sICAM1 抗 黏附作用很弱，仅有细微调节作用；而病理状态下，sICAM1 水平升高，抗黏附作用显著 增强，使白细胞黏附功能明显降低，从而导致免疫功能的下降。Komatsu 等［15］观察 到心肌细胞在正常情况下亦表达极少量 sICAM1，普通免疫学方法无法检测到其存在。在 心脏遭受严重损伤、心脏移植排斥反应、心肌缺血再灌注及 TNFα 等细胞因子作用下，心 肌细胞膜表面 sICAM1 量可成倍增加。亦有人［16］将 sICAM1 水平作为充血性心力衰竭 病情严重程度的重要监测指标之一。sICAM1 表达减少可减轻白细胞之间及白细胞与血管 内皮细胞之间的黏附，改善微循环［17］，从而起到抗组织损伤作用。 某些中药复方对 sICAM1 的表达有调节作用。彭汉光等［18］应用加味四逆散（柴胡、 枳壳、白芍、甘草、白术、太子参、白花蛇舌草等）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发治疗肝郁脾虚患者时发现血清 sICAM1 水平较正常对照组显著升高，表现为非特异性免疫功能的低下，治疗后恢复到低 水平状态，发挥它仅有的细微调节作用，维持免疫功能的正常。杨丁友等［19］也发现慢 衰灵口服液（生黄芪、太子参、炮附子、川芎、黄精、葶苈子等）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发具有降低充血性心力衰 竭患者血浆 sICAM1 水平的作用。以上作者的研究都证实 sICAM1 低水平状态是维持细胞 间稳态的必要条件，能抑制细胞过度黏附，尤其是白细胞黏附，抑制炎症反应，减轻组织 损伤。 3 调节 CD11b/CD18 表达，抑制白细胞内皮细胞黏附 炎症反应中黏附分子表达上调及内皮细胞白细胞黏附增加是炎症反应发展的重要步骤， 而多形核白细胞（polymorphonuclearleukocytes）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发的黏附分子 CD11b/CD18 介导此 全过程［20］。正常情况下，CD11b/CD18 仅在单核细胞和中性粒细胞膜上呈低水平表 达。当病理情况下，其表达增加，通过与其配体――内皮细胞表达的 ICAM1 相互作用而 介导白细胞与内皮细胞黏附，此为炎症的早期反应，是组织损伤的关键步骤。 近年来，众多的研究证实，动脉硬化过程是炎症反应参与的结果，抑制慢性炎症，可 以预防血管病变［21］。2 型糖尿病患者运用中药复方(intercellularadhesionmolecule1,ICAM1)生地黄、赤芍、川芎、当归、丹参、 红花、山萸肉、山药、山楂、桑椹子、黄芪、太子参、葛根等)治疗后，不仅降低了炎症反 应的细胞因子 TNFα，抑制了多形核白细胞黏附分子 CD11b/CDl8 的表达，而且尿白蛋白 排泄率（urinaryalbuminexcretionrate,UAER）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发的减少与 TNFα 降低及黏附分子 CD11b/CDl8 的表达下降呈正相关。因而认为，该中药复方可能是通过抑制白细胞的黏附、 减少患者的炎症反应而发挥预防血管病变作用［22］。刘军等［23，24］观察了糖尿病 大鼠大脑缺血再灌注后 CD54 和外周血中白细胞 CD8 及 CD11b 免疫阳性细胞数的变化， 发现随着 CD54、CD8 及 CD11b 阳性细胞数的增加，中性白细胞的浸润也随之增加，在 时程上与 CD54 的增加同步，用丹参治疗后 CD54 的表达水平和外周血中白细胞 CD8 及 CD11b 免疫阳性细胞数及白细胞的浸润明显降低。这一结果进一步证实：调节 CD11b/ CDl8 的表达可抑制白细胞血管内皮细胞黏附，进而减轻组织损伤。 4 调节淋巴细胞黏附功能，改善免疫功能