探究抗生素不良反应

如何安全、有效、合理地用药已成为社会关注的热点。近年来关于药物不良反应的报 道越来越多,已引起各方面的广泛关注。 药物的不良反应是临床用药中的常见现象。它不仅指药物的副作用,还包括药物的毒性、 特异性反应、过敏反应、继发性反应等[1]。抗菌药物是临床上最常用的一类用药，包括抗 生素类、抗真菌类、抗结核类及具有抗菌作用的中药制剂类。其中以抗生素类在临床使用 的品种和数量最多。目前临床常用抗生素品种有 100 多种，挽救了无数生命，但在临床应 用也引发了一些不良反应[2]。抗生素药物不良反应的临床危害后果是严重的，在用药后数 秒钟至数小时乃至停药后相当长的一段时间内均可发生不良反应。常见的有过敏性休克、 固定型药疹、荨麻疹、血管神经性水肿等过敏性反应、胃肠道反应、再生障碍性贫血等， 严重的甚至会引起患者死亡[3]。因此，加强临床用药过程中的监督和合理使用抗生素对减 少临床不良反应的发生具有特别重要的意义[4]。 抗生素引起的不良反应中过敏反应最为常见,主要原因是药品中可能存在的杂质以及氧 化、分解、聚合、降解产物在体内的作用，或患者自身的个体差异。发生过敏反应的患者 多有变态反应性疾病，少数为特异高敏体质。 过敏性休克，此类反应属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、 氨基糖苷类、头孢菌素类等可引起此类反应，头孢菌素类与青霉素类之间还可发生交叉过 敏反应。因此，在使用此类药物前一定要先做皮试。 溶血性贫血，属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、于Ⅱ型变态反应型变态反应,其表现为各种血细胞减少。如:头孢噻吩和氯霉素可 引起血小板减少，青霉素类和头孢菌素类可引起溶血性贫血。 血清病、药物热，属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、于Ⅲ型变态反应，症状为给药第型变态反应，症状为给药第 7～14 天出现荨麻疹、血管神经 性水肿、关节痛伴关节周围水肿及发热、胃肠道黏膜溃疡和肠局部坏死。头孢菌素类、氯 霉素等抗菌药物还可引起药物热。 过敏反应，这是一类属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、于Ⅳ型变态反应的过敏反应。未分型的过敏反应，有皮疹（常型变态反应的过敏反应。未分型的过敏反应，有皮疹（常 见为荨麻疹）[5]、血管神经性水肿、日光性皮炎、红皮病、固定性红斑、多形性渗出性红 斑、重症大疱型红斑、中毒性表皮坏死松解症，多见于青霉素类、四环素类、链霉素、林 可霉素等。 抗生素药物的毒性反应是药物对人体各器官或组织的直接损害，造成机体生理及生化 机能的病理变化，通常与给药剂量及持续时间相关。对神经系统的毒性如:青霉素 G、氨苄 西林等可引起中枢神经系统毒性反应，严重者可出现癫痫样发作。青霉素和四环素可引起 精神障碍。氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类和四环素可引起耳和前庭神经的毒性。链 霉素、多粘霉素类、氯霉素、利福平、红霉素可造成眼部的调节适应功能障碍，发生视神 经炎甚至视神经萎缩。新的大环内酯类药物如:克拉霉素可引起精神系统不良反应。大环内 酯类药物克拉霉素和阿奇霉素可能减少突触前乙酰胆碱释放或加强了突触后受体抑制作用， 可诱导肌无力危象。 肾脏毒性，许多抗生素均可引起肾脏的损害，其中卡那霉素、新霉素、杆菌肽、多粘 菌素 B 的毒性较显著。新霉素用药早期可出现蛋白尿和管型尿，尿中有红、白细胞，以后 可出现氮质血症、少尿、尿毒症，病理变化显示肾小管变性坏死及细胞浸润；杆菌肽的毒 性表现为蛋白尿、管型尿、血尿、糖尿、肾功能减退等，受损伤最显著的是肾小管；多粘 菌素 B 大剂量应用可造成肾小管坏死，临床表现为肾小管和肾小球功能减退，出现蛋白尿、 管型尿和血尿。庆大霉素的肾脏毒性较小，个别病人仅在剂量过大、疗程过长时出现蛋白 尿及血尿，而且是可逆的；链霉素也可对肾脏造成轻度的损害；先锋霉素毒性较低,但在过 大剂量时也可损害肾脏；此外,某些磺胺药因乙酰化结晶产物沉积而引起血尿、尿闭，还可 导致间质性肾炎如：氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素。氨基糖苷类的最主要不良反应 是耳肾毒性。在肾功能不全患者中，第 3 代头孢菌素的半衰期均有不同程度延长，应引起 临床医生用药时的高度重视。 肝脏毒性[6]如：两性霉素 B 和林可霉素可引起中毒性肝炎，大剂量四环素可引起浸润 性重症肝炎，大环内酯类和苯唑青霉素引起胆汁淤滞性肝炎，头孢菌素中的头孢噻吩和头 孢噻啶及青霉素中的苯唑西林、羧苄西林、氨苄西林等偶可引起转氨酶升高，链霉素、四 环素和两性霉素 B 可引起肝细胞型黄疸。 对血液系统毒性，如：氯霉素可引起再生障碍性贫血和中毒性粒细胞缺乏症，大剂量 使用青霉素时偶可致凝血机制异常，第 3 代头孢菌素类如：头孢哌酮、羟羧氧酰胺菌素等 由于影响肠道菌群正常合成维生素 K 可引起出血反应。 免疫系统的毒性，对机体免疫系统具有毒性作用。胃肠道毒性反应较常见。大剂量青 霉素、氯霉素和链霉素可引起心脏毒性作用，两性霉素 B 对心肌有损害作用。 特异性反应是少数患者使用药物后发生与药物作用完全不同的反应。其反应与患者的 遗传性酶系统的缺乏有关。氯霉素和两性霉素 B 进入体内后，可经红细胞膜进入红细胞， 使血红蛋白转变为变性血红蛋白，对于该酶系统正常者，使用上述药物时无影响；但对于 具有遗传性变性血红蛋白血症者，机体对上述药物的敏感性增强，即使使用小剂量药物， 也可导致变性血红蛋白症。 在正常情况下，人体表面和腔道黏膜表面有许多细菌及真菌寄生。由于它们的存在， 使机体微生态系统在相互制约下保持平衡状态。当大剂量或长期使用抗菌药物后，正常寄 生敏感菌被杀死，不敏感菌和耐药菌增殖成为优势菌，外来菌也可乘机侵入，当这类菌为 致病菌时，即可引起二重感染。常见二重感染的临床症状有消化道感染、肠炎、肺炎、尿 路感染和败血症。 抗菌药物与其他药物合用时可引发或加重不良反应[7]，在临床治疗过程中，多数情况 下是需要联合用药的，如一些慢性病(糖尿病、肿瘤等)合并感染，手术预防用药，严重感 染时，伴器官反应症状，需要对症治疗等。由于药物的相互作用，可能引发或加重抗菌药 物的不良反应。与心血管药物合用，红霉素和四环素能抑制地高辛的代谢，合用时可引起 后者血药浓度明显升高，发生地高辛中毒；与抗凝药合用，头孢菌素类、氯霉素可抑制香 豆素抗凝药在肝脏的代谢，使后者半衰期延长，作用增强，凝血时间延长。红霉素可使华 法林作用增强，凝血时间延长。四环素类可影响肠道菌群合成维生素 K，从而增强抗凝药 的作用；与茶碱类药物合用，大环内酯类药物也可以抑制肝细胞色素 P450 酶系统，使茶 碱血药浓度增加。红霉素与茶碱合用时，茶碱血药浓度可增加约 40%，而茶碱可影响红霉 素的吸收，使红霉素的峰浓度降低；与降糖药合用，氯霉素与甲苯磺丁脲及氯磺丙脲合用 时，可抑制后者的代谢，使其半衰期延长，血药浓度增加，作用增强，可导致急性低血糖； 与利尿剂合用，氨基糖苷类药物庆大霉素与呋喃苯胺酸类合用时，有引起耳毒性增加的报 道。头孢噻啶与呋噻米合用时可增加肾毒性，原因可能是合用时前者的清除率降低。环孢 菌素与甘露醇合用时，可引起严重的肾坏死性改变；与其他药物合用，红霉素、四环素与 制酸剂合用时，可使抗生素的吸收降低。大环内酯类红霉素与卡马西平合用时，可引起卡 马西平中毒症状。 综上所述，临床上正确诊断分清是否为细菌感染，明确诊断确定是否需用抗菌药物治 疗。选择药物时应将用药的安全性放在首位。熟悉抗生素的药理作用及不良反应特点根据 治疗目的选择合理的抗菌药物。一旦发现不良反应应采取果断措施，如停药或换药。若出 现过敏反应，应立即采取抢救措施。这些做法对抗生素不良反应的预防和补救都是行之有 效的。合理使用抗生素，重视患者用药过程中的临床监护对于临床安全用药，保证患者生 命健康，减少不良反应的发生有重要的意义。 抗生素(Antibiotics))是指某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化 学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择 性杀灭、抑制作用的药物。 抗生素的来源有两种：一种是微生物的发酵产物，称为微生物合成 (Microbials)ynthes)is))；另一种是半合成及合成的衍生物。抗生素按化学结构分为 B 一内 酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类及其他类别。 1 四环素类抗生素的合成及其研究进展 四环素抗生素属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、于碱性的广谱抗生素，从链霉菌属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、中提取分离的一种天然产物或由其 半合成的衍生物。十二氢化并四苯是四环素类抗生素的基本化学结构，并随其化学结构被 剖析，第二代四环素包括米诺环素、多西环素、美他环素等半合成品逐步被研发并应用于 临床。但随着四环素类抗生素近年来的临床广泛应用，由其产生的耐药菌株也随之日益增 多。对此，合成新型的四环素类化合物是目前的研究热点之一，如近年来， Dactylos)porajium[1]通过发酵获取伴糖残基的四环素衍生物(Dactylocycline)，其化学 结构与以往的四环素衍生物的 C-6 位的羟基及甲基构象相反。另外，Dactylocycline 除 对革兰阴性菌不具活性，对于四环素耐药或敏感的革兰阳性菌皆有良好活性，其脱糖衍生 物 Aglycone 对于革兰阴性菌也有活性。广谱四环素类衍生物 C-9-甘氨酞四环素 （Glycylcy-clines)）也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子(TetE，K 和 L))或核糖体保护因子(TetM 和 TetO))的敏感或耐药的菌株皆有效，并且对于万古霉素、 米诺环素及 β-内酞胺类等抗生素均耐药的革兰氏菌株亦有效[2]。除此之外，还有 DMGDMDO)F、TBG-MINO) 等新型四环素衍生物也在研发当中，均具有广阔的应用前景。 2β-内酰胺类抗生素的合成 β-内酞胺类抗生素属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、于分子中内含 β-内酞胺环的抗生素。以头孢菌素和青霉素为代表。 头孢菌素的分子内含氢化噻嗪环及 β-内酰胺环共同合成的四元-六元环稠合系统。青霉素 具有半合成青霉素的改造的历史，因此临床上许多研究针对头孢菌素 C 进行的改造，如 7氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯(7-ADAC)、7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)，皆为合成头孢 菌素重要的中间体。近年来，临床研究发现[3]，对 C3-位的侧链进行改造，可有效改善药 效学性质、药物动力学特性及提高其抗菌活性等，达到 β-内酰胺酶的稳定，依据其化学结 构的特点及 C3-位的功能化，头孢菌素的研究可分为以下几类： 2.1C3-位是杂原子取代的甲基 C3-位的功能化产物主要包括第一代的头孢菌素头孢唑 林、第二代的头孢菌素头孢呋辛、第三代的头孢菌素头孢他定及第四代的头孢菌素头孢匹 罗等，近年来对于此类化合物，注重开发其双重活性，如内含喹诺酮类的头孢菌素[4]，其 良好的抗菌活性是临床应用的优势。 2.2C3-位是羟基、甲基、卤素或氢通常常见为第二代的头孢菌素头孢克洛、第四代的 头孢菌素头孢布烯。主要通过取代 C3-位的甲基，生成 3-去乙酰氧基头孢菌素，如临床上 常用的第一代的头孢拉定、头孢菌素及头孢氨苄。 2.3C3-位是炔基、共轭乙烯基或乙烯基代表性的药物是第三代的头孢菌素头孢克肟。 近年来，对于此类型的 C3-位的修饰有众多的研究报道，如 Barrett 等[5]研究发现， 头孢菌素带炔基可增强对革兰阳、阴性菌的抑制活性；Hara 等[6]研究发现，YM32825，其抗菌活性较强等。 2.4C3-位直接与杂原子相连的去甲头孢菌素近年来对于此方面的研究越来越多， Toyama 的报告中指出，C3-位杂原子若是硫的化合物，能获得较好的抗菌活性；另外美 国专利报道中也发现，C3-位被苯硫醚类化合物所取代，可增强其体外的活性。 3 大环内酯类抗生素的合成 大环内酯类抗生素的命名是依据其结构特点而定的广谱抗生素，主要的构成是后修饰 基团与多元内酯环相连。大环内酯类以大环内酯作为母体，并依照内酯环的碳原子数目进 行分类，一般是 12～20 元环，通过大环的羟基，以 1～3 个去氧氨基糖与苷键发生缩合 生成碱性苷。大环内酯类抗生素经过糖基化、甲基化及羟基化等修饰，可合成以 14 元环 与 16 元环为主的抗生素，14 元环主要为红霉素及其衍生物，16 元环则主要为柱晶白霉 素、泰洛星、麦迪霉素、螺旋霉素及其半合成的酰化衍生物。首个被成功开发的大环内酯 抗生素是红霉素(Erythromycin，EM)，广泛在临床应用于呼吸系统感染的治疗。但随着 近年来临床使用的经验增多，红霉素具有一定的缺陷，如对于酸性环境的生物利用度较低； 对于革兰阴性菌的敏感性低，易产生耐药；对于胃肠道的刺激作用较大等。近年来，冯润 良等[7]研究发现，红霉素中的 C-9 位羰基、C-8 位氢及 C-6 位羟基进行改造，如羟胺结合 羰基生成红霉肟，进而缩合侧链，可获得罗红霉素(Azithromycin)，经 Beckman 将羰基 重排，可生成阿奇霉素等，均可有效地提高红霉素的生物活性及抗敏感菌的活性。 4 氨基糖苷类抗生素的合成 氨基糖苷类抗生素属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、于广谱的抗感染类药物，临床上通常应用于多种细菌所引起的感 染方面的治疗。氨基糖苷类主要通过选择性地结合编码的 16SrRNA 上的 A 位点，从而加 强其抗菌的活性。该类抗生素的耐药产生主要是由于细菌对于氨基糖苷修饰酶(AME)的过 度表达，临床上对于氨基糖苷类抗生素的结构特性进行改造，使其耐药菌的抗菌活性重新 恢复，从而研发新型的抗菌药物。氨基糖苷类抗生素的耐药机制主要是由于与 RNA 的作用 靶点的结构信息进行结合，加强其耐药菌的抗菌活性，同时为靶向药物的设计提供了科学 依据，从而逐渐研究开发新型的新氨基糖苷类衍生物。程杉等[8]研究发现，采用“糖基化” 方法可研发新型半合成的氨基糖苷类抗生素，主要内容是通常对氨基糖苷的母核结构部分 进行重新处理，如巴龙霉胺(paromine)或新霉胺(neamine)分子，将其原始糖使用部分 合成的方式进行结构的替换，此法直接通过改造天然的氨基糖苷类抗生素，对比重新组合 的不同特征结构的单元，其抗菌活性更强。由于新导入的结构特征可不受氨基糖苷的骨架 所限制，故新产生的药物可依据此理论将各种糖连接应用于结构的设计中，探索研究新的 结构修饰的方法。 综上所述，依据药物合成抗生素的共性，可进一步改造及研发新型的抗生素药物，具 有重要的临床意义。 无偿献血不仅能促进人的道德健康，同时也有益于人的身体健康。 医学研究表明，正常人的总血量约为 4800 毫升，占体重的 7%至 8%，其中有 1/4 左 右储存于肝、脾、肺等脏器里。人体血液中的细胞包括红细胞、白细胞、血小板等，它们 每时每刻都在进行着新生、成熟、衰老、死亡的新陈代谢。随着社会文明程度的不断提高， 参加无偿献血的公民越来越多，为确保血液的质量和减少献血者献血后的身体不适，献血 者在献血前后需注意以下几个问题： 献血前注意事项： 一、献血前要休息好，保证充足的睡眠； 二、献血前一天晚餐和当天早餐不要喝酒，不要吃鱼、肉、油条、油饼、蛋、奶、豆 制品等高脂肪、高蛋白食物，应以清淡为主，以防出现脂肪血； 三、献血前晚不要饮酒； 四、不要空腹献血：空腹献血容易出现低血糖性晕厥； 五、献血前一周内，若有上感、发热或腹泻等不适，以及女同志月经期间都应暂缓献 血； 六、献血前不要做剧烈运动； 七、献血前禁止服药，以免影响血液质量； 八、献血前应把两臂洗干净，有条件最好洗一次澡； 九、初次献血的可以阅读一些献血宣传材料，学习一些血液生理知识，可减轻心理压 力，另外，工作人员干净得体的着装，亲切的语言，也可消除献血者的紧张心理，降低献 血反应发生的几率； 十、部分献血者对其个人资料和化验结果泄露给其他人，们向其讲解我们的保密措施， 消除其顾虑。 献血后注意事项： 采血结束后，献血者应在采血位置上或就近稍做休息，不得急起，以防一过性脑缺血 的发生。同时按压住针眼部的消毒棉球 10 分钟以上，以免针眼处渗血或皮下瘀血，对其 一直流血者，我们让其将胳膊抬高，同时继续按压，直至不流为止。献血后不宜进行高空 作业、驾驶车辆、体育比赛、通宵娱乐重体力劳动，要注意休息；要保护好静脉穿刺部位： 穿刺部位至少在 24 小时内不要被水浸泡，也不要被不洁物品污染，更不要在此部位搓揉。 另外，正常饮食，切忌暴饮暴食，以免影响身体的正常健康。 黄龙克喘丸是我院气管炎专科集多年临床经验创制的方剂。本院气管炎专科将此药应 用于临床十余年，取得了较好的效果。此后，本院医务科和药剂科在共同进行探讨后，拟 订出了此方的合理制备方法和质量标准，进而将此方制成了一种疗效确切、质量可靠、服 用方便的新型中药丸剂。2002 年 10 月份，我院将此药注册并取得湖北省药品监督管理局 批准的医院自制制剂文号。 2008 年，我院再次将此药注册并取得了批准文号。下面就将黄龙克喘丸的制备方法 及质量标准介绍如下：