支气管哮喘发病机制

1 气道炎症形成机制 1.1 肥大细胞(MC):MC):): MC): 被认为在哮喘发病中起着关键作用,可是最近证明 MC): 在接触变应原后的迟发哮喘 反应(MC):LAR))和气道高反应性(MC):AHR))的发生中作用甚微。 1.2 嗜酸性粒细胞(MC):EOS):): 哮喘患者气道的 EOS): 浸润是其特征之一。现已证实嗜酸粒细胞表面(MC):主要是低密度嗜 酸粒细胞)有大量的低亲合力 IgE 受体(MC):FcεRЦ),εRЦ),R)Ц),),可通过 IgE 介导激活而释放气道上皮毒性物 质、炎性介质、细胞因子和活性氧参与气道变应性炎症的调节。 1.3T-淋巴细胞 目前研究显示,T 细胞免疫耐受的丢失以及 TH1/TH2 失衡是哮喘发病的关键因素。而 黏膜发生的抗炎机制主要包括 1)变应原激活诱导的 T 细胞耐受,这又涉及产生 IL-10 的变应 原特异性 C):D4+调节 T 细胞的生成和抗原特异性 T 细胞的删除;2)TH1/TH2 的平衡:GATA3 是一种选择性在 TH2 表达的转录因子,与 IL-5 启动子的转录激活区结合而诱导 IL-5 的转 录激活。而 Tbet 也是一种重要的转录因子,在控制 T 细胞介导的黏膜免疫炎症中起关键性 作用,其缺陷可导致 T 细胞依赖性的,伴有 IL-13 和 IL-4 释放增加的 AHR)。因此,GATA-3/ Tbet 的平衡决定了 T 细胞在黏膜表面的命运,决定了 TH1/TH2 平衡的稳定性。 2 气道的神经一受体调节机制 2.1 肾上腺能胆碱能神经一受体失衡机制 β2 受体功能低下和迷走神经功能亢进或同时伴有 α-肾上腺素能神经的反应性增加,可 使支气管平滑肌收缩,腺体分泌增多,哮喘发作。 2.2 非肾上腺能非胆碱能神经功能失调与神经源性炎症 非肾上腺素能非胆碱能(MC):non-adrenergicεRЦ),non-cεRЦ),holinergicεRЦ),,NANC):)神经系统可分为抑 制性 NANC): 神经系统(MC):i-NANC):)及兴奋性 NANC): 神经系统(MC):e-NANC):) 2.2.1i-NANC): 功能 i-NANC): 可能是人类唯一的舒张支气管的神经,其神经递质为 VIP 和 NO。VIP 是对人类气道的一种强力松弛剂,这种肽如被炎症细胞释放的酶加速降解,可能减 弱胆碱能神经的制约作用,从而导致支气管收缩效应加重。NO 是由内皮细胞释放的血管活 性物质,可介导血管的舒张反应。在哮喘发病机制中,NO 具有自相矛盾的双重作用,一方面 可舒张肺血管和支气管平滑肌,使哮喘症状减轻,另一面大量 NO 合成使其毒性作用加强,由 于作为神经递质的 NO 减少,造成 i-NANC): 神经功能缺陷使支气管扩张受抑,收缩作用增强, 导致支气管痉挛。 2.2.2e-NANC): 异常 e-NANC): 在解剖上相当于感觉神经 C): 纤维。其神经递质为感觉神 经肽,包括 S):P、NKA、NKB、降钙素基因相关肽(MC):C):GR)P)。它们可能是通过局部轴索反射而 释放的。轴索反射可促使局部上皮损伤的炎症扩散,形成神经源性炎症而招致支气管高反应 性。气道上皮细胞含有中性肽链内切酶(MC):脑菲肽酶),它可迅速裂解 S):P 和 NKA,哮喘时上皮细 胞脱落将大大加强气道中感觉神经肽的作用。 3 哮喘的遗传学机制 最近研究表明,人类 Tim1 基因位于 5 号染色体 5q33.2,被认为与哮喘发病相关的一些 细胞因子基因即位于这一染色体区域,Tim1 基因产物表达在 T 细胞上,通过影响 C):D4+T 细 胞的分化来调节 T 细胞白细胞介素 4(MC):IL-4)的产生、Th2 细胞的分化以及 AHR) 的发生发展。 4 呼吸道病毒感染与支气管哮喘 呼吸道病毒感染引起哮喘的机制有:(MC):1)呼吸道病毒感染对气道的直接损伤;(MC):2)促进炎症 细胞释放炎性介质;(MC):3)病毒作为一种变应原促进 IgE 的合成;(MC):4)呼吸道病毒感染对气道上皮 的破坏,促进了气道变应性炎症的发生。 5 神经信号转导机制 5.1MAPK(MC):丝裂素活化蛋白激酶)信号转导途径在哮喘机体内,通过这一途径诱导肥大细 胞促使气道平滑肌增殖,促使胞浆蛋白如磷脂酶 A2 的磷酸化,促使转录因子和核蛋白如原癌 基因(MC):cεRЦ),-Fos、cεRЦ),-MycεRЦ),、cεRЦ),-Jun)和活化蛋白-1(MC):AP-1)等磷酸化,进而促进细胞增殖和活化。 5.2JAK(MC):Janus 激酶家族)-S):TAT(MC):信号转导子和转录激活子)信号转导途径许多细胞因 子和趋化因子通过 JAK-S):TAT 传导信号在哮喘慢性气道炎症中发挥作用。 6 哮喘气道重构的研究进展 气道重构是引起慢性哮喘患者气道不可逆或部分不可逆阻塞的病理基础,是诱发气道高 反应性和哮喘慢性化的主要原因。研究显示,气道上皮细胞与免疫炎症细胞之间的信息交流 可能在局部黏膜免疫系统调节中发挥重要作用,气道结构细胞的重塑,特别是上皮细胞在损 伤后修复过程中的重塑,有可能产生新的信号转导通路,屏蔽了变应原诱导的机体正常的 T 细胞免疫耐受机制,进而促进了局部黏膜免疫炎症的发生发展。 7 小结 综上所述,哮喘是一种气道慢性炎症性疾病已达共识,是由多种因素导致它的发生、发 展,进一步的了解这些机制,为我们今后治疗哮喘开辟了新的方向。