小儿用药研究论文

1 儿科用药常见问题 1.1 抗生素的滥用 目前这个问题非常普遍。儿童不合理使用抗生素的原因复杂,其中家长想为孩子快速治 愈疾病的迫切期望是抗生素不合理使用的一个重要因素。再者，门诊治疗时家长经常点名 要抗生素,且越贵越好,医生为迎合患儿家长心理,无原则满足其需要,进而大量使用抗生素 ［1］。这种滥用首先体现在病原体不明确的滥用。对非感染性疾病如肠痉挛、单纯性腹 泻以及一般感冒发热儿童，不究其因，先用抗生素，特别是针对上呼吸道感染者。急性上 呼吸道感染的病原体以病毒多见，占 90%以上，仅少数为细菌感染或在病毒感染的基础上 继发细菌感染［2］，但有调查结果报道表示抗菌药物使用率高达 100%［3］。虽然孟黎 辉等报道的儿科上呼吸道感染使用抗生素的概率为 71.32%［4］，但仍高于卫生部规定 的使用抗生素控制在 50%以下这一标准［5］。其次，对于小儿腹泻也存在较多不恰当的 抗生素治疗。小儿感染性腹泻 62.8%～63.4%为轮状病毒和肠产毒性杆菌感染，使用抗生 素既不能减轻症状也不能缩短病程，反而易导致二重感染和增加耐药性，但临床实际情况 中抗生素的应用较为普遍。 1.2 解热镇痛药的滥用 发热是婴幼儿最为常见的症状之一，解热药是儿科常用药物。原则上 3 个月以下的小 儿发热应慎用解热药，在物理降温无效的情况下可选择外用栓剂以减少副作用。当前适用 于小儿解热镇痛药品种剂型相对较多，扑热息痛和布洛芬是小儿解热药中最安全的品种 ［6］。但在我国已公布的非处方药目录中，有近百种抗感冒或解热镇痛药中含有扑热息 痛，除少数为单方制剂外，绝大多数是复方制剂。在非处方消费者中，有很大一部分人超 过推荐剂量使用，甚至把退热药当预防性药用。而有些临床医生，由于对复方制剂成分了 解不够，易造成该药的重复使用而使药物使用过量，特别是对 3 岁以下的小儿，更易造成 肝、肾、血液系统等器官的损害。 1.3 糖皮质激素的滥用 在基层医院，儿科处方中使用糖皮质激素较为多见，尤其对于发热的婴幼儿，常将糖 皮质激素作为退热药应用，以达到快速退热的目的，但如此用法容易改变热型，掩盖病情； 使用不当可促进细菌或病毒感染扩散而加重病情，使用过多还可降低机体免疫力，扰乱内 分泌功能，影响钙的吸收，甚至胃肠出血、高血糖等合并症。小儿应慎用糖皮质激素，使 用过程中应严格掌握其适应证。 1.4 微量元素和维生素的滥用 维生素和微量元素是身体生长发育和维持健康的要素。一些家长和部分医生过分的强 调，把此类药当作“营养药”长期给小儿服用，比如锌、钙、维生素 AD 等。服用时不应人而 宜，追求多多益善、越多越好，用多了其结果有可能使“营养药”变成了“毒药”。维生素类药 物虽毒性小，出现反应缓慢,但长期盲目使用也会产生人体内维生素不平衡,影响机体正常 功能,造成维生素在体内蓄积过多而中毒［7］，比如锌，血液浓度达 15mg/L 时则有损害 巨噬细胞和灭真菌的能力，可增加脓疱病的发生，维生素 AD 过量可出现周身不适、胃肠 道症状、头痛等慢性中毒症状。 2 如何合理用药 合理用药是以当代药物和疾病系统知识和理论为基础，安全、有效、经济、适当的使 用药物。儿科合理用药的要求：（1）获得最大的临床治疗效果，即最大限度的发挥药物 的治疗作用；（2）最低的药物不良反应，即最大限度的避免减少药物不良反应；（3）最 经济的药物利用，包括药物资源与费用［8］。 2.1 严格掌握适应证，选择合适的药物 小儿用药应注意年龄特点，严格掌握药物的适应证，结合病情合理选择药物，针对性 要强，种类不宜过多。比如抗生素使用方面，应全面考虑临床诊断、致病菌、药物的抗菌 作用，以及病儿的全身情况，对于病毒感染不要随便应用，能选用一种抗生素就不联合使 用，以减少机体耐药性。同时，儿科医务人员在工作中不但自身要严格执行抗生素合理使 用的原则,还要对患儿家长进行相关知识宣传,使他们能够配合治疗,共同努力减少抗生素在 儿童中的不合理使用。 2.2 选择合适的剂型及给药间隔时间 选择合适的剂型和给药间隔时间可以提高患儿的服药依从性，从而达到治疗的目的。 为提高患儿依从性，可选择一些添有果味的颗粒剂，部分药物有栓剂的可使用栓剂，并选 择半衰期长的药物，尽量延长给药时间，减少给药次数。 2.3 选择合适的剂量 剂量不当是儿科药物不良反应的主要因素。药物剂量应随小儿成熟度及病情不同而异。 小儿年龄、体重、体质强弱都是决定小儿用药剂量的因素，而不单单是将成人剂量的缩减。 常用的方法有体表面积法、小儿体重法、按年龄法，以及根据成人的剂量换算等，可根据 具体情况择一计算。但值得一提的是，同一药物不同制剂或多个复方制剂的重复给药也应 引起重视，应尽量避免此类现象发生而使药物超量使用，给小儿带来不必要的机体危害。 2.4 根据小儿特点，选择合适的给药途径 一般来说，经消化道给药较安全，应尽量采用口服给药以减少因注射给患儿带来的不 良刺激。只能口服的药物对昏迷患儿可用胃管鼻饲法灌入，但有些药物不能口服，口服降 低疗效。急救药物需要注射给药，有些药物局部肌注可引起坏死（如氯化钙），须静脉给 药，而小儿静脉给药一定要按规定速度滴注，不可过快过急，并要防止药物渗出引起组织 坏死。含漱、吸入等给药方法只用于能合作的大孩子，而灌肠法常用于镇静催眠药，如安 定、水合氯醛、副醛。婴幼儿皮肤角化层薄，皮肤用药极易吸收，甚至中毒，故宜慎用。 2.5 掌握药物的禁忌 熟悉药物特性，掌握药物的禁忌是合理用药的前提。小儿禁用的药物，见表 1。表 1 小儿禁用的药物（略） 综上所述，由于小儿在体格和器官功能各方面都处于不断发育的时期，中枢神经系统、 胃肠道功能、肝肾功能和内分泌系统发育都未健全。其药动学和药效学特征与成人的差异 更为显著，因此，小儿用药必须从小儿的解剖、生理等特点出发，把药理学、生理学、病 理学特征，甚至幼儿心理学特点结合起来，严格掌握适应证，慎重选药，以达到合理用药 的目的。 1 材料 1.1 试验药物 热炎宁合剂由清华德人西安幸福制药有限公司提供，1.95g/ml 原生药，相对密度 1.09，pH4.8。热炎宁合剂临床用量为 40ml/d(相当于含生药 78g)。试验时采用临床等 效剂量［1］的倍数作为其药效学研究的低、中、高剂量。银翘解毒颗粒，规格：每袋装 15g(相当于原药材 15g)，由青岛中药股份有限公司生产。 1.2 试验动物 昆明种小鼠、SD 大鼠均由第四军医大学实验动物中心提供。 2 方法与结果 2.1 对急性咽炎模型大鼠影响的试验方法［2］与结果 取 SD 大鼠 60 只，雌雄各半，随机分成 6 组，分别为空白对照组、咽炎模型组、银翘 解毒颗粒组、热炎宁合剂低、中、高剂量组。用喉头喷雾器于除空白组外动物的咽部喷 15％氨水，每次喷 3 掀，每天上、下午各 1 次，连续 3d，造成急性咽炎模型，空白组动 物喷等量蒸馏水。于第 4 天各组动物按表 1 剂量灌胃给药，1 次/d，连续 3d。观察指标： 从造模第 2 天开始每日观察动物咽部情况，包括黏膜形态、色泽等，第 7 天处死动物，取 咽部黏膜及其下组织作病理切片观察：A、黏膜无增生水肿，无炎性细胞浸润，记为(-)， B、黏膜上皮增生，固有膜层水肿，少量炎性细胞浸润，记为(+)，C、黏膜上皮增生，固 有膜层血管充血，部分黏液腺上皮细胞坏死，有炎性细胞浸润，记为(++)，D、黏膜充血 水肿，黏液腺上皮细胞坏死，大量炎性细胞浸润，记为(+++)。表征观察结果：从造模型 第 2 天开始，大部分动物逐渐出现搔抓口部，频繁饮水，咽部充血、肿胀，黏膜呈鲜红色， 第 3 天症状更明显。空白对照组大鼠未见上述情况。经给药治疗后，热炎宁合剂各剂量组 和银翘解毒颗粒组大鼠上述症状基本消失，而咽炎模型组大鼠大部分仍然症状明显。组织 病理学检查结果见表 1。由表 1 可见，与咽炎模型组比较，热炎宁合剂低、中、高剂量组 大鼠咽部周围组织病理学改变显著，表明热炎宁合剂对大鼠急性咽炎有较好的治疗作用。 表 1 热炎宁合剂对急性咽炎模型大鼠咽部组织病理的影响（略） 2.2 对二甲苯所致小鼠耳肿胀影响的试验方法［3］与结果 取 ICR 系小鼠 50 只，雌雄各半，体重（22±3）g，分层随机分为 5 组，分别为空白 对照组、银翘解毒颗粒组、热炎宁合剂低、中、高剂量组。各组小鼠按表 2 剂量灌胃给药， 1 次/d，连续 3d，末次给药后 1h，取二甲苯 0.1ml 均匀涂布于小鼠右耳两面致炎，左耳 为对照，1h 后处死小鼠，用 7mm 打孔器打取两耳同一部位圆片，称重。结果见表 2。由 表 2 可见，热炎宁合剂低、中、高剂量组小鼠耳廓肿胀度与空白对照组比较，差异有统计 学意义，其值明显降低，表明热炎宁合剂对二甲苯致小鼠耳廓肿胀有抑制作用，具有一定 的抗炎作用。表 2 热炎宁合剂对二甲苯致炎小鼠耳廓肿胀的影响（略） 2.3 对致热大鼠体温影响的试验方法与结果 取雄性大鼠 40 只，随机分为 5 组，按 15mg/kg 于大鼠背部皮下注射二硝基苯酚，注 射前测肛温 3 次（间隔 30min），取平均值做为正常体温，再于注射后 0.5h、1h 时分别 测肛温 1 次，末次测温后立即分组灌胃给药。分组为空白对照组、银翘解毒颗粒组、热炎 宁合剂低、中、高剂量组，各组小鼠按表 1 剂量给药。以后每间隔 20min 测肛温 1 次， 连测 8 次。结果大鼠注射二硝基苯酚体温 20min 即上升，至 60min 达最高峰，体温升高 >2℃，持续>2h，给热炎宁合剂的大鼠体温升高受到明显抑制，与对照组比较差异有统 计学意义(P<0.01)。 2.4 对小鼠气管段酚红排泌量的影响［4］ 取 ICR 系小鼠 50 只，雌雄各半，体重（20±2）g，按体重随机分成 5 组，分别为空 白对照组、银翘解毒颗粒组、热炎宁合剂低、中、高剂量组。各组小鼠按表 3 剂量灌胃给 药，1 次/d，连续 3d，末次给药 30min 后，腹腔注射酚红 15mg/20g 体重，注射酚红后 30min 处死动物，分离气管，剪下自甲状软骨下至气管分支处的一段气管，放入 2ml 生 理盐水中浸泡 4h，加入 0.1mlNaOH，于 546nm 处测定吸收值 OD，以 OD 代表酚红量 进行统计学比较。结果见表 2。表 3 热炎宁合剂对小鼠气管段酚红排泌量的影响(略) 3 讨论 热炎宁合剂处方中蒲公英、虎杖、北败酱、半枝莲四味中药均有清热解毒之功，对风 热感冒症见发热、咽喉肿痛或急性咽炎、急性支气管炎、单纯性肺炎等急性炎症有一定疗 效。本实验观察了其对急性炎症模型的影响，采用氨水制作急性咽炎模型，模型的症状与 病理症状基本相符，热炎宁合剂对其表征及病理改变有较好的作用，同时热炎宁合剂对二 甲苯致小鼠耳廓肿胀有抑制作用，具有一定的抗炎效果，较好地验证了临床应用。同时热 炎宁合剂还有解热、祛痰的作用。本实验结果为临床使用该制剂治疗风热感冒，特别是上 呼吸道感染提供参考和药效学依据。 1 资料与方法 1.1 一般资料全部病例均是我院 20030707～20060702 儿科门诊及病房收治的 CVA 患 儿共 87 例，均符合 1998 年全国儿科哮喘防治组修订的儿童哮喘防治常规（试行）诊断 标准［1］。按就诊顺序随机分成治疗组 45 例，对照组 42 例。其中男 54 例，女 33 例, 男女之比 1.64∶1，年龄 2.5～15 岁，病程 1.5～18 个月。2 组患儿发病年龄、性别、病 程等差异均无统计学意义（P>0.05）。 1．2 临床表现所有患儿均表现为持续或反复咳嗽 1 个月以上，其中 3 个月以上 22 例， 最长 1 例达 18 个月；干咳 65 例，咳少许白色黏痰 22 例，清晨咳嗽加重 39 例，夜间加 重者 31 例，清晨和夜间均咳嗽 17 例，活动或哭闹后加剧 36 例，21 例有过敏史，15 例 有哮喘家族史。全部患儿均无发热、喘息，肺部未闻及哮鸣音。 1．3 辅助检查全部患儿白细胞总数均在正常范围，嗜酸性粒细胞<0.2×10938 例， 0.20×109～0.35×10917 例，>0.35×10932 例，支原体聚合酶反应阳性 19 例，尘螨 划痕试验阳性 35 例，X 线胸片检查均无异常。 1.4 疗效标准治疗 1 周内咳嗽消失为显效；2 周内咳嗽消失为有效；2 周后仍有咳嗽为 无效［2］。 1.5 统计学方法采用 SSPS10.0 软件包进行统计学分析，2 组间计量资料比较采用 t 检验；组间计数资料的比较采用 χ2 检验。 1.6 对照组给予盐酸丙卡特罗（美普清），1.25μg/g/（kg·次），2 次/d，咳嗽症状消 失后停用。酮替芬 0.5～1mg/次，2 次/d，连续服用 3 个月。治疗组在对照组基础上加用 孟鲁司特咀嚼片，3～6 岁 4mg，6～12 岁 5mg，＞12 岁 10mg，均每晚顿服，临床症 状、体征消失后停用丙卡特罗和酮替芬，继续服用孟鲁司特，总疗程达 3 个月。观察疗效， 治疗前后检查血、尿常规，肝、肾功能，随访 6 个月，观察复发情况。 2 结果 2.12 组治疗效果比较见表 1。 表 12 组疗效比较（略） 治疗组患儿经治疗后总有效率与对照组比较差异有统计学意义（P<0.01）；复发例 数 2 组比较差异有统计学意义（P<0.01）。 2.2 不良反应治疗组 45 例 CVA 患儿服用孟鲁司特 3 个月，有 1 例呕吐，1 例口干，1 例一过性头晕，均未经特殊处理症状自行缓解。血、尿常规，肝、肾功能均未见异常。 3 讨论 CVA 是一种隐匿性哮喘，是哮喘的一种潜在形式或是哮喘的先兆表现,是严重危害小 儿身心健康的慢性气道炎症性疾病。表现为夜间和(或)清晨的发作性咳嗽，运动或哭闹时 咳嗽加重，无感染征象，无喘息和哮鸣音，经较长时间抗生素治疗效果不佳，常有过敏史 或家族史。发病机制目前多认为是一种由多种细胞参与，多种介质介导的慢性炎症性疾病 ［3］。近几十年来国内外 CVA 发病率均呈上升趋势［4］。孟鲁司特是新一代非甾体抗 炎药物，能选择性抑制气道平滑肌中白三烯多肽的活性，并有效预防和抑制白三烯所导致 的血管通透性增加、气道嗜酸粒细胞浸润及支气管痉挛，能减少气道因变应原刺激引起的 细胞和非细胞性炎症物质，能抑制变应原激发的气道高反应。对运动和冷空气等刺激及各 种变应原如花粉、毛屑等引起的速发相和迟发相炎症反应均有抑制作用，是一种口服有效 的白三烯受体拮抗剂［5］。近年来的研究认为白三烯是花生四烯酸的代谢物，能诱发哮 喘病人的气道和其他组织产生大量的前炎性反应，即平滑肌痉挛、血流改变、血浆渗出、 黏液分泌和炎性细胞活化［6］，因此白三烯在哮喘发病机制中起重要作用。孟鲁司特系 白三烯受体的拮抗剂，主要通过阻断半胱氨酸酰白三烯与存在于各种细胞表面的受体结合， 使半胱氨酸酰白三烯的致炎效果被中断，从而减轻黏液水肿、气道分泌物增加，以缓解平 滑肌痉挛，减少炎性细胞在气道壁的浸润，从而改善气道高反应性［7，8］。本文结果显 示，治疗组 45 例 CVA 患儿经加用孟鲁司特后，可提高疗效，治疗组给予孟鲁司特总有效 率为 84.45%，6 个月随访复发率为 6.67%，与对照组相比差异显著。孟鲁司特治疗 CVA 每天仅给药 1 次，依从性好，不良反应发生率低，值得广泛应用于临床，用于低龄儿童较 为安全。