人工合成镇痛药分析论文

关键词：镇痛药 吗啡易成瘾，是其严重缺点。为了寻找更好的代用品，合成了哌替啶、安那度、芬太 尼、美沙酮、喷他佐辛、二氢埃托啡等药，它们的成瘾性均较吗啡轻。较常用的几个药物 的化学结构见图 18-3 图 18-3 常用的几种人工合成镇痛药的化学结构 哌替啶 哌替啶（pethidine）又名度冷丁（又名度冷丁（dolantin）又名度冷丁（，为苯基哌啶衍生物，是临床常用的 人工合成镇痛药，其结构虽与吗啡不同，但它仍具有与吗啡相同的基本结构，即哌啶环中 的叔氮，与叔氮相隔两个碳原子的季碳和与季碳相连的苯环（环 A）又名度冷丁（。 【体内过程】口服易吸收，皮下或肌内注射后吸收更迅速，起效更快，故临床常用注 射给药。血浆蛋白结合率约 60%，主要在肝代谢为哌替啶酸及去甲哌替啶，再以结合型或 游离型自尿排出。去甲哌替啶有中枢兴奋作用，中毒时发生惊厥可能与此有关。哌替啶血 浆 t1/2 约 3 小时。 【药理作用】 1．中枢神经系统与吗啡相似，作用于中枢神经系统的阿片受体而发挥作用。皮下或 肌内注射后 10 分钟可产生镇静、镇痛作用，但持续时间比吗啡短，仅 2～4 小时。镇痛效 力弱于吗啡，注射 80～100mg 哌替啶约相当于 10mg 吗啡的镇痛效力。约 10%～20% 患者用药后出现欣快。哌替啶与吗啡在等效镇痛剂量时，抑制呼吸的程度相等。对延脑 CTZ 有兴奋作用，并能增加前庭器官的敏感性，易致眩晕、恶心、呕吐。 2．平滑肌能中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，但因作用时间 短，故不引起便秘，也无止泻作用。能引起胆道括约肌痉挛，提高胆道内压力，但比吗啡 弱。治疗量对支气管平滑肌无影响，大剂量则引起收缩。对妊娠末期子宫，不对抗催产素 兴奋子宫的作用，故不延缓产程。 3．心血管系统治疗量可致体位性低血压，原因同吗啡。由于抑制呼吸，也能使体内 CO2 蓄积，脑血管扩张而致脑脊液压力升高。 【临床应用】 1．镇痛哌替啶对各种剧痛如创伤性疼痛、手术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌痛都有止 痛效果。但对慢性钝痛则不宜使用，因仍有成瘾性。新生儿对哌替啶抑制呼吸作用极为敏 感，故产妇于临产前 2～4 小时内不宜使用。 2．麻醉前给药及人工冬眠哌替啶的镇静作用可消除患者手术前紧张、恐惧情绪，减 少麻醉药用量；与氯丙嗪、异丙嗪合用组成冬眠合剂用于人工冬眠疗法。 【不良反应】治疗量哌替啶与吗啡相似，可致眩晕、出汗、口干、恶心、呕吐、心悸 及因体位性低血压而发生晕厥等。久用也可成瘾。剂量过大可明显抑制呼吸。偶可致震颤、 肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥，中毒解救时可配合抗惊厥药。禁忌证与吗啡同。 安那度 安那度（anadol）又名度冷丁（为短效镇痛药。皮下注射 10～20mg，在 5 分钟后即起效，维持 2 小时。静注则 1～2 分钟见效，维持 0.5～1 小时。主要用于短时止痛，如骨、外、五官 科小手术以及泌尿外科器械检查等。也可与阿托品合用，以解除胃肠道、泌尿道平滑肌痉 挛性疼痛。副作用有轻微而短暂的眩晕、多汗、无力等。呼吸抑制与成瘾性均较轻。 芬太尼 芬太尼（fentanyl）又名度冷丁（镇痛作用较吗啡强 100 倍（治疗量为吗啡 1/100）又名度冷丁（，一次肌内注 射 0.1mg，15 分钟起效，维持 1～2 小时。可用于各种剧痛。与全身麻醉药或局部麻醉药 合用，可减少麻醉药用量。与氟哌啶合用安定镇痛作用。不良反应有眩晕、恶心、呕吐及 胆道括约肌痉挛。大剂量产生明显肌肉僵直，纳洛酮能对抗之。静脉注射过速易抑制呼吸， 应加注意。禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者以及二岁以下小儿。 本药成瘾性小。 美沙酮 美沙酮（methadone）又名度冷丁（有左旋体及右旋体。左旋体较右旋体效力强 8～50 倍。常用 其消旋体。药理作用性质与吗啡相似，但它口服与注射同样有效（吗啡口服利用率低）又名度冷丁（。 其镇痛作用强度与持续时间与吗啡相当。耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，且易 于治疗。一次给药后，镇静作用较弱，但多次用药有显著镇静作用。抑制呼吸、缩瞳、引 起便秘及升高胆道内压力都较吗啡轻。适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。 喷他佐辛 喷他佐辛（pentazocine,镇痛新）又名度冷丁（为苯并吗啡烷类衍生物，其哌啶环中 N 上甲基为 异戊烯基取代而成的合成镇痛药。主要激动 κ、σ 受体；但又可拮抗 μ 受体（见表 182）又名度冷丁（。 【药理作用和临床应用】按等效剂量计算，本药的镇痛效力为吗啡的 1/3，一般皮下 或肌内注射 30mg 的镇痛效果与吗啡 10mg 相当。其呼吸抑制作用约为吗啡的 1/2；增加 剂量至 30mg 以上，呼吸抑制作用并不按比例增强；用量达 60～90mg,则可产生精神症 状，大剂量纳洛酮可对抗之。本药可减慢胃排空并延缓肠管运送肠内容物的时间，但对胆 道括约肌的兴奋作用较弱，胆道内压力上升不明显。对心血管系统的作用不同于吗啡，大 剂量反而增快心率，升高血压。对冠心病患者，静脉注射能提高平均主动脉压、左室舒张 末期压，因而增加心脏作功量。本药能提高血浆中去甲肾上腺素水平，这与它兴奋心血管 系统的作用有关。由于本药尚有一定的拮抗 μ 受体的作用，因而成瘾性很小，在药政管理 上已列入非麻醉品。本药能减弱吗啡的镇痛作用；对吗啡已产生耐受性的患者，可促进戒 断症状的产生。它拮抗吗啡类抑制呼吸的作用不明显。适用于各种慢性剧痛，口服及注射 后吸收均良好，肌内注射后 0.25～1 小时达血药浓度峰值。口服后，在肝中的首过消除显 著，进入全身循环的镇痛新不到 20%，故口服后需 1～3 小时才达血药浓度峰值。本药主 要在肝内代谢，代谢速率个体差异较大，这可能是它镇痛效果个体差异大的原因。肌内注 射后 t1/2 约 2 小时；口服后作用持续 5 小时以上。 【不良反应】常见镇静、眩晕、恶心、出汗。剂量增大能引起呼吸抑制、血压升高、 心率增快；有时可引起焦虑、恶梦、幻觉等。纳洛酮能对抗其呼吸抑制的毒性。 二氢埃托啡 二氢埃托啡（dihydroetorphine）又名度冷丁（为我国生产的强镇痛药。为吗啡受体激动药。其 镇痛作用是吗啡的 12000 倍。用量小，一次 20～40μg。镇痛作用短暂，仅 2 小时左右。 小剂量间断用药不易产生耐受性而大剂量持续用药则易出现耐受性。它也可成瘾，但较吗 啡轻。常用于镇痛或吗啡类毒品成瘾者的戒毒。 关键词：屈洛昔芬 屈洛昔芬(droloxifene''''''''DRL)droloxifene''''''''DRL))是一个雌激素激动/拮抗的内分泌治疗新药，它在化 学结构与性质上和三苯氧胺(droloxifene''''''''DRL)他莫昔芬，tamoxifen''''''''TAM''''''''TX))非常相似。此药可 使晚期乳腺癌的内分泌疗效有一定的提高；它对骨骼具有雌激素样作用，而对子宫内膜和 乳腺无刺激作用，可使其成为防治骨质疏松的理想制剂。DRL) 由 Roos 等人于 1983 年开 始筛选并进入临床前研究〔1〕，目前此药已完成临床前研究和对乳腺癌Ⅰ期临床研究。期临床研究。 1 理化性质 DRL) 化学名为 E-1-〔4’-(droloxifene''''''''DRL)2-二甲胺乙氧基)苯基〕-1-(droloxifene''''''''DRL)3’-苯酚基)-2-苯基-1-丁烯。分 子式为 C26H29NO2。 DRL) 为无色透明粉剂，熔点(droloxifene''''''''DRL)乙酸盐)为 140℃，pH 值(droloxifene''''''''DRL)溶于 1%甲醇溶液中)为 4～ 6。不溶于氯仿，微溶于水和乙醇，少量溶于甲醇。 临床试验所用制剂为屈洛昔芬枸橼酸盐，其薄膜封装片剂在室温(droloxifene''''''''DRL)15～25℃)可贮藏 4 年。 2 药理学特性 2.1 屈洛昔芬对雌激素受体的亲和力 DRL) 及它的主要氧化代谢产物氮-脱甲基-屈洛昔 芬对雌激素受体(droloxifene''''''''DRL)ER)阳性的人乳腺癌 MCF-7 细胞株的亲和力比 TAM 至少高 10 倍；对 ER-阳性的人乳腺癌标本的亲和力较 TAM 高 60 倍〔1〕。DRL) 取代 ER 上的 17β-雌二醇 的 IC50(droloxifene''''''''DRL)半数抑制浓度)约为 0.01μmol/L)，而 DRL) 在人体的血浓度约为 0.1～0.4μmol/ L)。因而其抗雌激素作用足以保证乳腺癌患者的治疗。 此外，给幼大鼠口服 DRL) 和 TAM，DRL) 使幼大鼠子宫重量增加的作用明显低于 TAM〔2，3〕，即 DRL) 的雌激素样作用低于 TAM。 2.2 体外试验屈洛昔芬人肿瘤细胞的影响在约 0.05～5μmol/L) 的浓度范围内，DRL) 抑制 ER-阳性的乳癌细胞(droloxifene''''''''DRL)MCF-7，MCF-7M1，ZR-75 和 T-47D)的生长比 TAM 更有效 〔4〕。因而在 0.1μmol/L) 即二药在人血清的浓度水平，DRL) 对癌细胞的抑制明显高于 TAM。只有当药物浓度超过 1μmol/L) 时，ER-阴性的 MDA-MB-231 细胞株的生长才受抑 制。因而 DRL) 和 TAM 主要通过 ER 的效应机制而起作用。DRL) 生长抑制的 IC50 值约为 0.05μmol/L)，TAM 和 toremifene(droloxifene''''''''DRL)托瑞米芬，抗雌激素药)的浓度较此高 20 倍方能达到 同样效果。 0.1μmol/L) 的 DRL) 作用 2h 可完全抑制细胞的生长，0.5μmol/L) 的 DRL) 作用 1h 就 可达到最大的生长抑制效果，其作用明显大于 TAM，而作用时间短于 TAM〔5〕。 DRL) 与 TAM 一样特异地作用于细胞周期的 G1 期，与细胞毒化疗药物完全不同。 转化生长因子 β(droloxifene''''''''DRL)TGF-β，属于生长因子的多肽族)可抑制 ER-阳性人乳癌细胞株 MCF7 和 ER-阴性细胞株 MDA-MB-231 细胞的生长。DRL)、TAM 和糖皮质激素均可强烈刺激 MCF-7 细胞分泌 TGF-β。同浓度的 DRL) 比 TAM 和 toremifene 的诱导分泌作用更明显 〔6〕。 胰岛素样生长因子 I(droloxifene''''''''DRL)IGF-I)可刺激乳癌细胞的生长，DRL) 与 TAM 可抑制 IGF-I 对癌细 胞的刺激生长作用，并且具有浓度依赖性。DRL) 比 TAM 作用更强〔4〕。 雌激素对乳癌细胞的刺激可增加原癌基因 c-myc 的表达水平(droloxifene''''''''DRL)mRNA 升高)。在雌二醇 作用前，1μmol/L) 的 DRL) 预处理 30min，c-myc 的 mRNA 即剧烈下降。而 1μmol/L) 的 TAM 无此作用。 0.03～1μmol/L) 的 DRL) 可抑制 ER-阳性 MCF-7 人乳癌细胞的蛋白质合成(droloxifene''''''''DRL)具有剂量 依赖性)，而同浓度的 TAM 与 toremifene 无此作用。 2.3 对动物肿瘤生长的影响实验证明 DRL) 可比 TAM 更有效地抑制 Fisher334 大鼠 R3230AC 和 13762 乳腺癌(droloxifene''''''''DRL)雌激素依赖生长)以及 DMBA(droloxifene''''''''DRL)二甲苯蒽)诱导的 SD 大鼠乳腺 肿瘤(droloxifene''''''''DRL)严格的卵巢依赖性生长)的生长。DRL) 还可抑制裸鼠的移植人乳癌 T61(droloxifene''''''''DRL)高 ER 含量) 的生长。 2.4 屈洛昔芬对卵巢切除后大鼠骨转化和骨丢失的保护作用大鼠卵巢切除引起的雌激 素缺乏和骨转化增加而导致类似于绝经后妇女观察到的小梁骨丢失。用年幼和年长 2 种卵 巢切除(droloxifene''''''''DRL)ovariectomized''''''''OVX))的大鼠，已评价了 DRL) 抑制雌激素缺乏诱导的骨丢失 的效果。实验表明，不同剂量(droloxifene''''''''DRL)1～20mg/(droloxifene''''''''DRL)kg*d))的 DRL) 与雌二醇(droloxifene''''''''DRL)E2)30μg/(droloxifene''''''''DRL)kg*d)均可 阻止生长期 OVX) 大鼠(droloxifene''''''''DRL)术后 8 周)的股骨远端干骺端密度降低以及近侧胫骨干骺端、股骨颈 和腰椎小梁骨质含量下降和骨转化率的增加。 此外，实验中观察到 DRL)≥1mg/(droloxifene''''''''DRL)kg*d)与 E230μg/(droloxifene''''''''DRL)kg*d)均可降低生长期 OVX) 大 鼠的血清总胆固醇；DRL) 还可降低年长 OVX) 大鼠的血清总胆固醇。与 E2 不同，DRL) 不 刺激生长期和年长的 OVX) 大鼠的子宫肥大。DRL) 与 E2 可使 OVX) 大鼠体脂下降而致体重 减少。DRL) 与 E2 可有效且剂量依赖性地减少 TRAP(droloxifene''''''''DRL)+)MNC(droloxifene''''''''DRL)抗酒石酸酸性磷酸酶阳性多 核细胞，即破骨细胞)的数量。 3 药代动力学 DRL) 口服给药溶解迅速(droloxifene''''''''DRL)Tmax=1h)''''''''几乎完全(droloxifene''''''''DRL)＞80%)吸收。剂量为 10mg/kg 时原形 DRL) 平均血药浓度为 0.13μmol/L)(droloxifene''''''''DRL)对乳癌细胞有作用)。药物分布于以下主要器官： 肺＞肝＞肾上腺＞脾＞肾＞脂肪＞心脏＞卵巢＞乳房组织，血细胞及血浆浓度相对较低。 总 DRL) 相关物质大部分以原形对组织和靶部位起作用。 在动物体内，DRL) 经过广泛的Ⅰ期临床研究。相和Ⅱ相代谢，Ⅰ相代谢过程通过相代谢，Ⅰ期临床研究。相代谢过程通过 N-去甲基和芳香烃 羟化而发生生物转化。通过酚羟化连接葡萄糖醛酸的代谢结合(droloxifene''''''''DRL)Ⅱ 相)而失活是所有试验动物 的主要代谢途径。而葡萄糖醛酸化代谢物的胆汁排泄显然是动物(droloxifene''''''''DRL)大便＞85%，尿＜2%) 和妇女的主要代谢途径。DRL) 及其代谢产物的血浆 t1/2 为 5～23h，故清除迅速。氧化代 谢在小鼠和狨身上占优势。 4 毒理学 4.1 急性毒性研究除狗(droloxifene''''''''DRL)＞1800mg/kg)之外的所有物种，口服 L)D50 均超过 3200 或 5000mg/kg。 4.2 亚急性、慢性毒性研究及其他作用研究用大鼠 4 周和 13 周、猕猴的 13 周研究评 价了 DRL) 的亚急性毒性作用；用大鼠的 6 个月研究、狨的 6 个月研究及猴的 1 年研究评价 了 DRL) 的慢性毒性作用。此外进行了大鼠的雄性和雌性生育力、致畸作用，小鼠和大鼠的 致癌作用的研究。 在大鼠的亚急性研究中观察到 DRL) 和 TAM 均导致显著剂量相关的体重减少、雄性和 雌性性器官萎缩和重量减轻及生殖细胞成熟受到干扰。猕猴的研究中，用 DRL) 后一些雌猴 出现卵泡囊肿。 在大鼠和猴的慢性毒性研究中，剂量直到 200mg/kg，动物对 DRL) 仍耐受良好，同 时，垂体腺、卵巢或睾丸的变化与抗雌激素作用一致。在小鼠的 18 个月致癌作用研究中， 剂量在 4，12，36 和 90mg/kg 时，观察到了某些肝细胞肿瘤和良性性腺肿瘤。对于小鼠， 和大多数抗雌激素药物一样，DRL) 的雌激素样活性占优势，这被认为是这些肿瘤发生的原 因。类似的剂量，在雌性大鼠观察到包括肝细胞癌在内的肿瘤的发生率没有增加。在毒理 学研究中，DRL) 的作用与相似或更低剂量的 TAM 的作用一起比较，DRL) 的毒性及致癌作 用明显低于 TAM。 在试管内和活体内的基因突变研究中，屈洛昔芬是阴性结果。在生殖研究中，2mg/ kg 或以上的剂量减少动情。在致畸作用研究中，大鼠胚胎发育全期中观察到骨的异常(droloxifene''''''''DRL)波 状肋骨)，此发现归因于胎盘肥大的机械压力。生殖研究的 NOAEL)(droloxifene''''''''DRL)不引起异常的最大剂 量)为 0.08 和 0.4mg/kg。因为它的抗雌激素作用，妊娠和哺乳期间妇女禁用 DRL)。 5 临床研究 在德国、日本、瑞士、法国、加拿大和美国共完成了 9 项Ⅰ期临床研究。在几个欧洲Ⅰ期临床研究。期临床研究。在几个欧洲 国家、巴西、加拿大、日本、中国等国家正在进行一系列Ⅱ相代谢，Ⅰ相代谢过程通过期临床研究。对包括 1100 多 例雌激素受体阳性或不明的晚期乳腺癌绝经期后妇女，DRL) 作为一线、二线或三线治疗药 物。 5.1 人体中药代动力学及药物代谢过程 DRL) 在化学结构上与 TAM 类似，DRL) 分子中 有一酚基。TAM 的 4-羟基代谢产物是产生药效的成分。而此中间产物是通过肝脏代谢产 生的，因而，DRL) 与 TAM 在人体中的药代动力学有很大差异。 DRL) 在口服后很快吸收(droloxifene''''''''DRL)半数吸收时间约为 1h)，单次剂量 20～100mg(droloxifene''''''''DRL)片剂)/次， Tmax 为 2h。 DRL) 可迅速分布于外周组织，平均分布半衰期为 0.3～1.2h，血液内 99%的 DRL) 与 血浆蛋白结合，DRL) 可迅速分布及代谢。DRL) 主要代谢过程为酚基葡萄糖醛酸化，主要代 谢产物为屈洛昔芬葡萄糖醛酸盐，它的均值为 DRL) 浓度的 1/3～1/2。 DRL) 几乎全部通过胆汁排泄。肾脏排泄代谢很少(droloxifene''''''''DRL)尿中出现约 1.6%)，其中 90%为 DRL) 葡萄糖醛酸盐。 单次给药的平均清除时间为 15～39h。治疗 28d，DRL) 葡萄糖醛酸盐的血清 t1/2 为 1～2d，而 TAM 及其更有效的主要代谢产物 N-去甲基 TAM 的 t1/2 为 14～21d。 对 12 位健康绝经期后妇女的生物利用度研究表明：相对于标准液体制剂，薄膜封装 片剂的相对生物利用度为 99%，非薄膜封装片剂的相对生物利用度为 96%。AUC 的