头孢菌素类品种研发分析论文

【关键词】头孢菌素类抗生素；,,母核；,,结构修饰；,,研发思路 摘要：本文阐明了头孢菌素类抗生素其母核来源为 7ACAACA，7ACAADCA，GCLE；并对其 C2，C3，C7ACA 结构修饰方法进行了综述。针对我国走仿创结合的产品研发思路提出了建议。 关键词：头孢菌素类抗生素；母核；结构修饰；研发思路 Studyonthedevelopmentandcurrentproductionstatusofthecephalosporins 1 世界范围内已开发头孢菌素类品种分析 1.1 头孢菌素类已开发品种所指范围 R1：H、Na 或与 COOH 形成酯的相关的化合物； R2：H、OCH3、CH2R5； R3：为改变本类化合物所引入的侧链； R4：H、OCH3； A：巯基杂环、氮杂环、含稠环及其他 图 1 头孢菌素类的基本结构（略） 基本构效关系：R1：注射用药改造为口服用药。头孢呋辛头孢呋辛酯，头孢替安头孢 替安酯。R2：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，改变药物通透性，影响药动学性质，克服其不 稳定性。R3：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，对酶稳定。R4：增强对酶的稳定性。 1.2 临床应用已开发品种的分类自 1964 年，美国 E.Lilly 开发成功头孢噻吩以来，四 十年间，世界范围内已上市品种多达 50 余种，他们分属于第一代～第四代。第一代头孢 噻吩(注射)、头孢噻啶(注射)、头孢来星(口服)、头孢氨苄(口服)、头孢唑林(注射)、头孢 拉定(口服、注射)、头孢匹林(注射)、头孢乙腈(注射)、头孢羟氨苄(口服)、头孢替唑(注 射)、pivcefalexinausocef(口服)、头孢西酮(注射)、头孢沙定(口服)、头孢硫脒(注射)； 口服 6 种，注射 9 种。第二代头孢孟多(注射)、头孢呋辛(注射)、头孢呋辛酯(口服)、头孢 西丁(注射)、头孢克洛(口服)、头孢曲嗪(口服)、头孢美唑(注射)、头孢替安(注射)、头孢 替安酯(口服)、头孢磺啶(注射)、头孢替坦(注射)、头孢雷特(注射)、头孢尼西(注射)、头 孢普罗(口服)；口服 5 种，注射 9 种。第三代头孢噻肟(注射)、头孢哌酮(注射)、头孢曲松 (注射)、头孢甲肟(注射)、头孢唑肟(注射)、头孢他定(注射)、头孢匹胺(注射)、头孢拉宗 (注射)、头孢咪唑(注射)、头孢克肟(口服)、头孢米诺(注射)、头孢特仑酯(口服)、头孢泊 肟酯(口服)、头孢地嗪(注射)、头孢地尼(口服)、头孢唑南(注射)、头孢他美酯(口服)、头 孢卡品酯(口服)、头孢妥仑酯(口服)、头孢布烯(口服)；口服 8 种，注射 12 种。第四代头 孢吡肟(注射)、头孢匹罗(注射)、头孢噻利(注射)、头孢唑南(注射)、头孢克定(注射)；全 为注射。此外，非典型头孢菌素类品种有氟氧头孢、拉氧头孢、氨曲南和卡芦莫南，均属 第三代注射品种。 1.3 国外开发品种给我们的启示通过上述品种介绍，可以得到以下认识：(1)第一代头 孢菌素类以 7ACAACA、7ACAADCA 为母核，C7ACA 位改造多以 α 氨基苯乙酸为主；C3 位有少数改 造，即吡啶及衍生物或巯基噻二唑及巯基三氮唑或以甲氧基取代；C2 位以 H 为主，少数 成钠盐，个别成酯。未形成系统的改造思路，品种为窄谱，不耐酶。第二代头孢菌素品种 在母核上引入 GCLE；C7ACA 位伯胺改造外，同时还引入甲氧基。仍未形成系统的改造思路， 品种抗菌谱增宽，耐酶性有所提高。在第一、二代基础上，第三代头孢菌素品种 C7ACA 位改 造上引入 2(2 氨基 4 噻唑基)乙酰基，且在乙酸的 α 位上进行多种尝试，以(Z)2(2)2(2 氨基 4 噻唑基)2(甲氧亚胺)乙酰基最成功，进而衍生到相关化合物，如图 2 表示，而 C3 位的改 造仅起互补的作用。因而品种发展到广谱、高效耐酶的水平。进入 20 世纪 90 年代后，第 四代头孢菌素发展快，已上市三、四个品种均为 C7ACA 引入氨噻肟侧链后，对 C3 位直接引入 含氮杂环或含氮稠环，如 N 甲基吡咯烷酮、2，3 环戊烯吡啶等，由于 C3 位引入含正电荷 的季胺基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，因此显示出比第三代头孢菌素更强的活性。 由此启示药物工作者，是否在 C7ACA、C3 的改造上运用由第三代、第四代结构改造的成功之 处，以研发更有效的新品种。 图 2 第三代头孢菌素侧链变化（略） 2 国内头孢菌素类品种研究开发现状 2.1 国内研究开发以仿制为主我国自 20 世纪 7ACA0 年代起开始研发头孢菌素类品种，目 前仍以品种的仿制研发为主，在仿制研发中，至多只是一些工艺上的改进和创新，对产品 的精细研究仍然较少。 2.2 国内创新研究天发成功品种头孢硫脒在仿制过程中，上海医药工业研究院研制成 功头孢硫脒。据发表的临床引用文章显示，分别用头孢唑林(一代)、头孢呋辛(二代)、头 孢噻肟(三代)作对照，头孢硫脒的临床疗效分别优于头孢唑林［1］、头孢呋辛［2］，与 头孢噻肟［3］相近。 3 头孢菌素类品种的主要母核 3.1 由青霉素扩环得到 7ACAADCA7ACAADCA 所制备的头孢菌素类品种有 C3 位未改造品种， 第一代到第三代加头孢氨苄、头孢他美酯等。青霉素出路之一是精加工生产 6APA、7ACAADCA，2002 年一季度国内生产 7ACAADCA 即达 210 吨以上。 3.2 由头孢菌素 C 裂解制备 7ACAACA 以 7ACAACA 为母核所制备的头孢菌素类品种占绝大多 数，如：头孢噻吩、头孢呋辛、头孢曲松、头孢吡肟等。近几年国内的 7ACAACA 已得到长足 发展，已能满足大量出口，2005 年一季度即生产 620 吨(医药经济报，2005629)。但头 孢菌素 C 裂解后的产物，应综合利用，其中的去乙酰 7ACAACA 是某些头孢菌素类品种的重要 中间体，如制备头孢呋辛中 C3 位即要去乙酰基。 3.3 由青霉素 G 钾盐制备 GCLE(或 GCLH)目前头孢菌素类品种的制备除运用 7ACAADCA、7ACAACA 母核合成目标物以外，还有一重要母核即 GCLE，它是某些 C3 修饰品种 必不可少的原料，用 GCLE(或 GCLH)可制备头孢菌素类品种见图 5。 图 3 青霉素扩环裂解得到 7ACAADCA（略） 图 4 头孢菌素 C 裂解制备 7ACAACA（略） 图 5GCLE(或 GCLH)制备不同头孢菌素及重要中间体（略） 4 头孢菌素类品种化学合成主要方法的解剖 4.1C7ACA 位氨基改造化学合成 现有文献及实际生产时所用的方法有：(1)酰氯法(包括改进的酰氯法)： 其中：氯化剂有 PCl5、SOCl2、POCl3 等。(2)混合酸酐法： 其中：成酐剂有特戊酰氯、氯甲酸异丙酯等。(3)活性酯法： 本方法用 Ph3P/促进剂 DM、(C2H5O)3P、(CH3O)3P。 本活性酯制备用 DCC/HOBT。此方法用得最多。上述三种方法中，以活性酯法为最好， 此法可以避免另外二种方法的不利因素。 4.27ACAα 改造为甲氧基的化学合成(1)由 7ACAACA 为起始物制备 7ACAα 甲氧基 7ACAACA(图 6)。 (2)由 GCLE 制备 AMTZ)2(2E 前述制备 7ACAα 甲氧基 7ACAACA 方法提示，可由 GCLE 为起始原料制 备 AMCE，进而制备 AMTZ)2(2E，如图 7ACA 所示。AMCE 为头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦和 头孢拉宗的重要中间体，占目前上市的 5 个甲氧头孢中的 4 个。 图 67ACAα 甲氧基头孢母核合成路线图解（略） 图 7ACAAMTZ)2(2E 合成路线图解（略） 4.3C3 位改造的化学合成(1)由 GCLE 转碘化物法 C3 位改造可直接用 GCLE 在 C3CH2Cl 改造为 C3CH2I 接不同的侧链，如：甲硫四氮唑、N 甲基吡咯烷酮等。收率高， 质量好，但 GCLE 有效部位少(图 8)。(2)碱性溶液加热法本方法针对少数早期品种，如头 孢磺啶，用硫氰酸钾和异烟酰胺在水溶液中加热 40～80℃而制得(图 9)。本方法收率高， 色泽深，不易纯化。(3)三氟化硼/乙腈或浓硫酸法制备 C3CH2SR(图 10)。此外，如头孢 曲松、头孢唑南和头孢曲嗪等均选用此方法之一进行 C3 的改造。(4)硅基化保护碘化法近 年来，随着硅试剂在头孢菌素品种中的应用，利用其三甲基硅基保护 7ACAACA 的伯胺和羧羟 基，而后进行 C3 位碘代再接相应的硫基杂环、含氮杂环、含氮稠环均得到成功，且不需 要用 GCLE 法中 C3 位改造后，还需退去 C7ACA 位和 C2 位的保护基步骤(图 11)。 4.4C2 位酯化反应头孢菌素类品种在 C2COOH 形成酯后，适用于口服。酯化反应通 用的是卤代物法，且均在对其 C7ACA 和 C3 改造成功后进行。卤代物最好用碘化物，溴代物次 之，不用氯代物和氟代物，可用的卤代物(图 12)。 5 头孢菌素类品种生产现状及改进建议 5.1 头孢菌素类品种在国内仍是抗感染药物的主力军据 2004 年全国医院用药商情 (IMS)统计数据，2004 年国内销售的头孢菌素类品种多达 36 种，销售额达 160 亿元以上， 上亿元的品种有 21 个，其中十亿元以上的有五个，而实际未统计在内的销售额远不止于 此。 图 8（略） 图 9（略） 图 10（略） 图 11（略） 图 12（略） 5.2 国内生产现状与国外主要国家的比较中国药典 2005 年版共收载 15 个品种，其中 只有头孢硫脒为我国自主研发，进入药典的品种明显少于美、日等国。因此有必要加强仿 制品种的研究，特别是第二代品种(表 1)。 表 1（略） 5.3 国内医药企业应加大工艺研究一方面应加大第三代、第四代品种的工艺研究，另 一个方面应加强现有品种工艺的进一步完善，以适应急剧增长的市场需求。 5.4 产品的溶解加强对现有品种和在研品种的微粉化研究，建议引进气流粉碎机解决 产品溶解性能。 5.57ACAACA 的标准问题国内 7ACAACA 现生产厂家近十家，但产品质量参差不齐，应着手 建立 7ACAACA 的统一标准，便于对头孢菌素产品的收率和质量的控制。 6 对国内头孢品种研究的建议 (1)开发窄谱品种在治疗复杂性混合感染中广谱抗生素发挥发挥了重大作用，但在一般 情况下临床亦选用窄谱抗生素，如头孢磺啶(第二代)对铜绿假单胞菌十分有效，除氨基糖 苷类外为首选品种。(2)大力研究第四代头孢菌素类品种工艺，以期得到真正意义上的工业 化生产。(3)应加强以 7ACAACA 为原料的口服头孢品种的仿制研发。国内口服头孢菌素发展极 快，在 2004 年销售千万元以上的十余个品种中，口服品种占很大比例。(4)创新品种的研 究走“metoo”路线。国内在氨基糖苷类方面已开发出依替米星、威他米星。头孢菌素类亦 可效仿。(5)对一些新剂型进行研发，如 β 内酰胺类抗生素是时间依赖型抗生素，因此开发 一些缓释产品解决半衰期短的问题。如美国药典就已收载头孢克洛的缓释胶囊。(6)对甲氧 基头孢菌素类品种的仿研应加大力度，加快步伐对“头霉素 C”的生物发酵进行研究，但目 前更多的还是从 7ACAACA、GCLE 出发用化学方法合成 7ACAα 甲氧基母核。在完成现有品种的仿 研的同时从中寻找“metoo”类新品种。 关键词：异维 A 酸；尖锐湿疣；人类乳头瘤病毒 ［摘要］目的：观察口服异维 A 酸对尖锐湿疣治疗作用和近期复发率。方法：将门诊 确诊的尖锐湿疣病人分为 2 组；异维 A 酸组 39 例，给予异维 A 酸胶丸 10mg,tid 或 bid 口服，每周随访观察至疣体完全消失后评定疗效，将其中痊愈病人改服 10mg.d1×1mo，停药再随访 3mo 评定复发率。另组为鬼臼毒素组的 40 例病人，给予 0.5%鬼 臼毒素酊外用治疗至疣体完全消失后评定疗效。将其中痊愈病人停药随访 3mo 评定复发 率。结果：用异维 A 酸胶丸治疗的 39 例病人中痊愈 33 例(85%)，其中复发 6 例(18%)， 鬼臼毒素治疗 40 例，痊愈 30 例(7ACA5%)，痊愈 30 例中复发 16 例(53%)，2 组痊愈率比较 P＞0.05，复发率比较 P＜0.01。结论：口服异维 A 酸对尖锐湿疣具有较好的治疗作用， 近期复发率较鬼臼毒素低。 尖锐湿疣是由人类乳头瘤病毒(HPV))感染所致的外生殖器、肛门、外阴部位的表皮菜 花样增生。其发病率高，治疗方法较多，复发率亦较高，通常采用局部治疗即去除外生疣 体为主并佐以干扰素注射治疗。我科自 1999 年初起用异维 A 酸胶丸口服治疗 39 例尖锐 湿疣病人，观察其疗效和近期复发率。现总结如下。 一般资料所有病人均在门诊确诊为尖锐湿疣，病程为 2wk～6mo，分为 2 组；其中 39 例病人作为异维 A 酸组，男性 21 例，女性 18 例，年龄 36a±s4a(20～7ACA2a)，另一组 鬼臼毒素组 40 例，男性 22 例，女性 18 例，年龄 25a±4a(21～57ACAa)。2 组病人来我科 前均未接受任何治疗。 治疗方法异维 A 酸组：口服异维 A 酸胶丸［商品名泰尔丝，上海延安制药厂生产，每 丸 10mg，批准文号：(93)卫药准字 X-17ACA4 号］，按体重＞50kg 者服 3 丸.d-1；体重 ≤50kg 者口服 2 丸.d-1。均连续口服且每周 1 次随访，直到疣体完全消失止，改为 1 丸.d-1 维持 1mo 后停药并连续随访 3mo。若连续 6wk 疣体无明显减少、减小甚至加重 则立即停药。鬼臼毒素组：使用 0.5%鬼臼毒素酊［商品名疣脱欣，辽宁华卫制药股份有 限公司生产，批准文号：(96)卫药准字 X-184(1)号］外用治疗至疣体完全消失止，并随 访 3mo，若连续 6wk 疣体无明显减少、减小甚至加重，或者其他迫使不能继续用药如较 严重感染则立即停药。 疗效评定标准痊愈：用药后疣体完全消退。显效：用药起始疣体有明显减少、减小， 但是继续使用 6wk 以上再无法消退。无效：从用药起连续 6wk 疣体无明显减少、减小甚 至在继续使用中反而增多、增大。复发：痊愈一段时间后，在原皮疹处再次出现新疣体。 结果 1 疗效异维 A 酸组：39 例病人痊愈 33 例(85%)，显效 4 例(10%)，无效 2 例(5%)。 在治疗过程中，所有病人均表现为皮损体积范围上的缩小，疣体伏平。鬼臼毒素组：40 例 中痊愈 30 例(7ACA5%)，显效 4 例(10%)，无效 6 例(15%)。2 组痊愈率分别为 85%和 7ACA5%，经 χ2 检验，差异无显著意义，P＞0.05。 2 复发率采用口服异维 A 酸治疗的病人其近期复发率非常明显低于外用鬼臼毒素，见 表 1。 表 12 组复发率比较［例(%)］ 组别例复发复发率 鬼臼毒素 3016(53) 异维 A 酸 336(18C) 2 组复发率比较经 χ2 检验：cP＜0.01。3 不良反应异维 A 酸组所有病人均出现不同 程度口唇干燥，但均能忍受。鬼臼毒素组：均出现疣体及周围红肿糜烂，给予抗感染治疗 一般能继续用药。 讨论异维 A 酸，属于维甲酸类药物，它对细胞免疫及体液免疫均有免疫调节机制并辅 助抗体等产生［1，2］。尖锐湿疣发病机制是 HPV) 感染人体后在表皮大量复制增殖播撒， 同时侵入细胞核引起迅速有丝分裂增殖形成特征性的乳头样赘生物［3］。维甲酸类药物 可以调节被 HPV) 感染细胞的细胞周期，抑制其过度增殖［4，5］。HPV) 与维甲酸类药物 对上皮细胞过度增殖或抑制过度增殖均与两者对表皮生长因子受体(EGFR)表达水平的调控 有关［6］，而表皮生长因子(EGF)与表皮生长因子受体(EGFR)结合后使表皮增生、有丝 分裂加快［7ACA］。因此维甲酸类药物正是可能有以上机制的共同作用达到对于尖锐湿疣的 治疗作用。 本研究表明，口服异维 A 酸治疗尖锐湿疣有一定疗效，并能降低复发率。不良反应较 小，病人易于接受，值得推广应用。 关键词：钙制剂 钙是人体内含量最多的矿物质成份，绝大部分钙都储存在骨组织中，骨钙量约占人体 钙总量的 90%以上。正常情况下，骨钙中约 99%的钙是相对稳定的，称为稳定性钙；约 1%的骨钙可与细胞外液交换，称为可溶合钙(misciblecalcium)。软组织钙、细胞外液钙