阿洛西林钠盐的制备研究论文

【关键词】阿洛西林；,碳酸氢钠；,有机溶剂；,制备 摘要：本文报道阿洛西林钠盐的制备工艺。将阿洛西林置于水和丙酮的混合溶液中， 滴入碳酸氢钠水溶液，溶液澄清后过滤。加入二氯甲烷与丙酮的混合溶液使阿洛西林钠沉 淀结晶析出，该工艺得到的阿洛西林钠重量收率为 87%。 关键词：阿洛西林；碳酸氢钠；有机溶剂；制备 阿洛西林(azlocillin)azlocillin))是广谱半合成脲基类青霉素［1］，对革兰阳性菌和阴性菌均有 较强的抗菌活性，具有较高的临床应用价值。阿洛西林钠主要采用冻干法工艺进行工业化 生产，由于溶媒法具有生产工艺产品纯度高，聚合物相对较少，患者过敏率低等特点，我 们开展了溶媒法生产工艺的研究。Disseln)kotter 等［2］报道的溶媒法制备方法是将阿洛 西林用水润湿，溶解在 DMF(azlocillin)二甲基甲酰胺)冰水浴中，几分钟内向溶液中滴加溶有异辛酸 钠的乙醚甲醇混合液，降温至-20℃，加入相当于阿洛西林投料量 40 倍的乙醚和甲醇的混 合溶液，使阿洛西林钠盐的细微颗粒沉淀析出，过滤后，沉淀用无水乙醚洗涤。该工艺使 用大量的乙醚和甲醇，精馏回收困难，很难达到工业生产的安全、职业防护等要求，工业 化生产成本较高。本文报道我们研究的一种新的溶媒法生产工艺。 1 阿洛西林钠盐制备工艺 1.1 溶媒的选择 β 内酰胺类抗生素酸转钠盐工艺(azlocillin)如氨苄西林钠等)通常为两步：第一 步：将酸或“酸+有机胺反应成胺盐”溶于溶媒中；第二步：将成盐剂如异辛酸钠加入上述溶 液中，使之发生反应沉淀结晶析出钠盐。参考上述工艺路线，我们首先选择合适的溶媒， 使其满足：(azlocillin)1)对阿洛西林或其胺盐有良好的溶解性；(azlocillin)2)对阿洛西林钠的溶解性应尽可能 的小，以保证收率。为此我们对常规溶媒进行定性筛选试验，不同溶媒溶解性的比较结果 见表 1。由表 1 可见所试溶媒均不符合上述要求，因此通过两步成盐生成阿洛西林钠的思 路不易实现。为此我们将阿洛西林直接与成盐剂反应成盐溶于可溶的溶剂表 1 不同溶媒溶 解性的比较由表 1 可见，阿洛西林及阿洛西林钠在水中有较好的溶解性。有关文献资料 ［3，4］显示，浓度为 1939mmol/L 阿洛西林水溶液在 35℃、pH55 的条件下，50h 的 降解量不超过 10%。试验结果显示，在 pH75、低温(azlocillin)0～5℃)条件下 2h 内的降解量不超 过 5%，因此选用水作溶解反应溶媒，溶解温度控制在 0～5℃。 1.2 成盐剂的选择分别比较氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、异辛酸钠等几种成盐剂与 阿洛西林在水中反应反应情况，结果显示，乙酸钠几乎不发生反应；氢氧化钠碱性强，反 应溶液 pH 值偏高，易发黄变色，成品含量偏低，有关物质含量高，过程不易控制；异辛 酸钠需将阿洛西林与异辛酸钠摩尔比提高至 1∶15 方可溶解，所得成品澄清度不稳定，一 周后由初检时的 025 号变为不溶的乳浊液；碳酸氢钠反应速度较慢，但所得成品指标合格， 稳定性也较好。因此选择碳酸氢钠做成盐剂。 1.3 溶解反应条件的筛选阿洛西林钠易溶于水，为保证收率须在保证阿洛西林与碳酸 氢钠充分反应的前提下尽量减少水量，溶解反应条件比较的结果见表 2。由表 2 可见，在 实验条件 4 时溶解速度最快且溶液旋光值最高，因此选择实验条件 4 作为溶解反应条件。 1.4 结晶溶媒的选择为使溶于水中的阿洛西林钠析出，针对表 1 所列溶媒(azlocillin)水与 DMF 除外)进行筛选。研究结果显示，溶解液中加入乙酸乙酯后溶液无晶体析出，加入乙醇和异 丙醇后，成品收率低且质量指标偏低。我们针对丙酮、乙腈和二氯甲烷进行了试验，结果 见表 3。由表 3 可见，结晶过程选用丙酮与二氯甲烷的混合溶媒晶型最好，且成品水分易 控制，同时单独使用二氯甲烷时收率仅为 2%，因此选择丙酮与二氯甲烷体积比为 6∶1 的 混合溶媒为结晶溶媒。 1.6 结晶溶媒总量的确定本工艺主要是利用阿洛西林钠不溶于丙酮和二氯甲烷的性质， 通过调节溶液的极性使阿洛西林钠结晶析出，因此结晶溶媒总量与成品收率必然相关。溶 媒用量实验结果见表 4。试验结果显示，随着溶媒量增大成品收率增加，当溶媒量达到水 量的 65 倍时收率达到最大；但当溶媒量超过 55 倍时晶体开始变细，因此确定结晶用溶媒 总量为溶解水量的 60 倍。 1.6 干燥条件的选择考察温度及干燥时间对成品水分及含量的影响，确定干燥条件为0095kPa，75～85℃干燥 8～10h 2 实验结果 预先将 364g 碳酸氢钠溶于 40ml 水中，溶液澄清表 2 阿洛西林与碳酸氢钠溶解比较 试验实验条件实验内容(azlocillin)0～5℃)溶解反应情况旋光值(azlocillin)°)*13.64gNaHCO3 溶于 40ml 水 中，将 20g 阿洛西林一次性投入 2h 仍有大量不溶物+1.30 其中，搅拌 23.64gNaHCO3 溶于 40ml 水中，将 20g 阿洛西林倒入 10ml 水中 1.5h 不清，补入 50ml 丙酮溶清 +1.64 制成混悬液，搅拌下将 NaHCO3 溶液滴加进去 33.64gNaHCO3 溶于 40ml 水中， 将 20g 阿洛西林倒入 10ml 水与 1h 溶清+1.7550ml 丙酮中制成混悬液，搅拌下将 NaHCO3 溶液滴加进去 43.64gNaHCO3 溶于 40ml 水中，将 20g 阿洛西林倒入 20ml 水与 15min) 溶清+1.9050ml 丙酮中制成混悬液，搅拌下将 NaHCO3 溶液滴加进去*将反 应溶液过滤，以投入的阿洛西林折算，将反应液用水稀释成每 1ml 水中含 10mg 阿洛西 林钠的溶液，参照中国药典 2000 版二部附录ⅥⅥ E 中比旋检测方法检测。表 3 结晶溶媒的 影响试验表 4 溶媒用量试验结果实验结果后降温至 0～5℃之间备用。于反应容器中加入 50ml 丙酮和 20ml 水，开始搅拌，降温至 0～5℃，加入 200g 阿洛西林，待阿洛西林与 溶液充分混匀后，用 10min) 向混悬液中滴入上述预备的碳酸氢钠溶液，加完后快速搅拌 直至溶液完全澄清。将上述溶液经 02μmm 偏氟膜过滤，用 1ml 水和 20ml 丙酮的混合液洗 涤溶解用反应容器和滤膜，合并滤液。将滤液转入结晶用反应容器中，开始搅拌，室温下 快速加入 520ml 二氯甲烷和 1600ml 丙酮的混合液，加完后提高搅拌速度；迅速加入 1520ml 丙酮，加完后搅拌 10～30min)，抽滤，用丙酮洗涤。真空烤箱 75～85℃干燥 8 ～10h，得到阿洛西林钠 174g，重量收率 87%。所得成品外观为白色粉末，水分在 15% ～20%之间，旋光+185°左右，相关物质中单个杂质小于等于 20%，总杂质不超过 35%，符合国家标准。 【关键词】,颈椎;损伤 Earlysurgicaltreatmen)tforlowercervicalspin)ein)juryin)55cases 【Abstract】AIM:Tostudytheaim,suitabletimean)dtechn)iquesofearlysurgical treatmen)tforlowercervicalspin)ein)jure.METHODS:Fiftyfivecasesoflowercervicals pin)efracturean)dfracturedislocation)weretreatedwithearlysurgicaltherapy,amon) gwhom43casesweretreatedwithan)teriordecompression)an)dillacautograft,an)d1 2casesweretreatedwithposteriordecompression).RESULTS:Threeofthesixcasesw ithcompletespin)alcordin)jurydied.Fortyn)in)eofthe52caseswerefollowedupfor449mon)ths,averagin)g21mon)ths.Thereweredifferen)tdegreesofn)eurologicalrecov eryin)the41caseswithpartialspin)alcordin)jury.CONCLUSION:Surgicaltreatmen)tisu sefultotheearlyrecon)struction)ofstability.Suitabletimean)dtechn)iquesofthesurge rydepen)don)thepatien)tssituation).Theuseofin)tern)alfixation)afterdecompression)a n)dbon)egraftwillexpan)dtheclin)icalapplication)ofthesurgicaltreatmen)t. 【Keywords】cervicalspin)e；in)jure；surgicaltreatmen)t 【摘要】目的：探讨下颈椎损伤早期手术治疗的目的、时机和方法.方法:下颈椎骨折、 脱位并有不同程度脊髓损伤患者 55 例,早期分别施行前、后路减压固定手术.其中前路减压 43 例，后路 12 例.行内固定 17 例.结果：脊髓完全损伤 6 例，死亡 3 例，随访 3 例神经 功能无恢复.脊髓不完全损伤 49 例，随访 46 例，随访时间 4～49(azlocillin)平均 21)mo.神经功能 不同程度恢复 41 例.结论：早期手术治疗有利于及早恢复椎体稳定性.应根据具体伤情决定 手术时机和方法,采用前或后路减压均可起到良好疗效.内固定的使用扩大了手术适应证. 【关键词】颈椎;损伤;外科治疗 0 引言 在颈椎骨折脱位中，80%以上发生于下颈椎，其中 70%合并脊髓伤或神经根受压症 状［1］.下颈椎损伤伤残率高，对其早期手术干预一直存在争议.我们行早期手术治疗 55 例，对早期外科处理的目的、时机、手术方法的选择等有关问题作一探讨. 1 对象和方法 1.1 对象 本组 55(azlocillin)男 48，女 7)例，年龄 22~79（平均 41）岁.致伤原因：交通事故 29 例， 高处堕落 18 例，运动损伤 3 例，重物砸伤 5 例.损伤部位：C4 骨折 9 例，C4~5 脱位 8 例；C5 骨折 10 例，C5~6 脱位 8 例；C6 骨折 10 例，C6~7 脱位 10 例.按下颈椎损伤的 生物力学分类分型，屈曲压缩性骨折 20 例，其中压缩超过椎体高度 1/2 者 14 例.爆裂性 骨折 9 例，骨折脱位 26 例.并发脑外伤 6 例，并发四肢骨折 7 例.受伤至入院时间 2h~21d.24h 以内者 9 例，24~72h12 例，72h~7d10 例，7~21d24 例.脊髓损伤情 况：完全损伤 6 例，不完全损伤 49 例.按 ASIA 分级标准，A 级 6 例，B 级 10 例，C 级 16 例，D 级 23 例.所有病例均在入院后 1wk 内手术. 1.2 方法 1.2.1 术前处理术前常规颅骨牵引或枕颌带牵引，牵引重量根据受伤节段和伤情决定. 入院后即予激素及脱水药物.受伤时间小于 48h 且有条件者用大剂量甲基强的松龙冲击治 疗,31mg/kg，1h 内滴完后，5.4mg/kg23h 内滴完.同时应用胃黏膜保护剂，防止消化道 出血. 1.2.2 手术方法 ① 前路手术：插管全麻或颈丛麻醉.右颈前斜或横切口.显露椎体包括伤椎为中心上下 各 1 个椎体.先切除与伤椎相邻的上下 2 个椎间盘，然后切除伤椎大部.再切除相邻椎体的 上下缘使成一台阶便于植骨块放置.用刮匙或高速磨钻将残留椎体后缘清除，彻底减压.取 自体三面皮质髂骨块，制成长度略大于颈椎开槽处的矩形骨条；牵引下植入骨槽内.本组前 路减压植骨 43 例.其中 13 例作颈前路带锁钢板（ORIONACLP 系统）内固定.② 后路手术： 插管全麻.颈后路正中切口.显露椎板范围根据减压要求决定.后路手术采用颈椎管成形术 （单开门或双开门）或椎板切除+侧块钢板内固定.不论何种术式，均先在减压节段的椎板 上距小关节突内缘 2~3mm 处开槽.开槽可用尖嘴咬骨钳或高速磨钻.椎板切除者将两侧开 槽处椎板内外皮质完全切除，椎板揭盖取除.单开门者保留一侧开槽处椎板内层皮质，另一 侧完全开槽后将椎板推向一侧，然后将棘突基底部缝合于对侧关节囊.双开门者保留两侧开 槽处内侧皮质，另切断棘突基底部后向两侧开放椎管，中间嵌入植骨块后钢丝固定.本组采 用单开门椎管成形术者 6 例，双开门 2 例.另有 4 例椎板切除后用侧块钢板（AXIS 钢板） 内固定. 术后均用激素和脱水药；放置引流 72h 内拔除.单纯减压植骨者行枕颌石膏或颈胸石 膏固定，行内固定者仅用颈围保护.根据具体病情及术后植骨块生长情况决定外固定去除时 间.手术后 3d，6wk，3mo，6mo 分别摄片复查了解内固定和骨生长情况.出院后所有病 例要求门诊随访. 2 结果 所有病例手术成功,术中未发生并发症.术后 3 例死亡，均为脊髓完全损伤和行前路减 压者.2 例为术后损伤平面上升，分别于术后 6d 和 45d 死于呼吸衰竭.1 例创伤性低 Na+ 血症和全身营养衰竭于术后 68d 死亡.其余病例恢复顺利.平均住院日 34d.37 例住院期间 有神经功能改善.本组除死亡 3 例外，其余 52 例中 40 例行前路手术，37 例获得随访；12 例行后路手术均获随访.随访时间 4~49d,平均 21d.24 例前路单纯减压植骨者 2 例出现植 骨块松动，其中 1 例畸形愈合，1 例于术后 4mo 再次手术行前路钢板内固定，于术后 3mo 获得骨性融合.其余 23 例在均 3~5mo 内获骨性融合.行前路内固定 13 例无钢板，螺 钉断裂、松动、脱落，于术后 4mo 内获骨性融合.后路手术 12 例，8 例单纯植骨融合者出 现 3 例颈椎前曲，骨性融合时间 3~6mo.4 例内固定者在 4mo 内获得融合.术后神经功能 恢复良好（Tab1）.表 1 前后路减压患者神经功能恢复情况(azlocillin)略) 3 讨论 重建椎体稳定性和恢复脊髓功能是下颈椎骨折脱位早期手术治疗的目的.长期以来以牵 引和外固定为主的保守治疗方法已逐渐被临床实践所否认.保守治疗早期不能实质性地改善 脊髓功能；固定也不够切实，晚期脊柱畸形发生率高.早期手术治疗应该达到下列目的 ［1,2］：①从前路或后路两个方向取除对脊髓的压迫物，恢复椎管容积，防止早期脊髓 继发性损害;② 早期恢复椎体稳定性，减少患者因长期卧床引起的并发症;③ 对不稳定节段 早期固定，防止后期的颈椎不稳和晚期继发性脊髓损害;④ 使用内固定者达到更精确复位和 牢固固定，从而减少畸形. 手术时机的选择一直是颈椎脊髓损伤手术治疗最有争议的问题.争议的原因相当复杂， 除了对创伤造成的不可逆损伤程度无法精确估计，对脊髓损伤机制了解的不彻底也是主要 原因.我们认为，应根据不同的伤型和伤情决定手术时间.脊髓不完全损伤者如椎管内有明 显占位压迫脊髓者，只要全身情况允许，在充分准备后应尽快手术解除脊髓压迫，以求最 大限度地保留脊髓残留功能.脊髓急性压迫伤的病理过程已经明确［3-5］，在创伤后数小 时即有血管病理改变，灰质的不可逆坏死在伤后 5d 出现，白质血供相对少，耐受性相对 较高，在伤后 7d 才开始病理改变.这一点提示临床早期手术减压可能有利于压迫脊髓的神 经功能恢复.对于脊髓完全性损伤者，由于脊髓功能恢复的可能性很小，且脊髓损伤重，早 期手术有可能导致损伤平面上升，对于损伤阶段位于 C4 以上者，风险更大.因此此类患者 应在病情稳定，充分准备下手术，手术时间可相对延后.本组死亡 3 例均为脊髓完全性损伤， 节段较高. 具体术式的选择，应根据脊髓受压位置，创伤类型等因素具体分析，而不应拘泥于单 纯的前路或后路一种方式［4-6］.由于下颈椎脊髓损伤的脊髓压迫常来自前方，因此前路 椎体减压+植骨融合术已广泛运用于下颈椎损伤.前路手术的适应证包括［3,5,6］：①前 中柱损伤：累及椎体和椎间盘的损伤，包括椎体的压缩、粉碎性骨折，类滴状骨折；前纵 韧带，前方纤维环和椎间盘完全破裂（过伸性损伤）;② 后结构断裂伴有椎间盘突出，椎体 后缘骨赘或骨折者;③ 无骨折和不稳的颈椎损伤，发现有椎间盘突出伴有神经损伤者;④ 三 柱损伤颈椎严重不稳者.前路钢板内固定技术的发展，更扩大了前路手术的适应证，使得原 来属于禁忌的后结构不稳也纳入前路手术范围［2,3,6］,同时也减少了单纯植骨融合术后 颈椎畸形的发生率.我们发现，对有原发颈椎管狭窄，后纵韧带钙化等基础上的颈脊髓损伤， 后路颈椎管成形减压可取得良好的减压效果. 【关键词】,抗病毒药；,,耐药性；,,耐药机制 摘要：目前临床应用的抗病毒药物达 40 多种，为病毒引起的疾病的治疗发挥了重大 作用。与临床其他抗感染药物一样，抗病毒药物长期应用易产生耐药性，降低疗效，成为 临床治疗及新药开发的重要问题。本文就抗艾滋病毒药物、抗乙型肝炎病毒药物、抗流感 病毒药物及抗疱疹病毒药物耐药性及耐药机制研究进行综述。 关键词：抗病毒药；耐药性；耐药机制 Advan)cesin)an)tiviraldrugresistan)cean)dresistan)cemechan)isms ABSTRACTTherearemorethan)40an)tivirusdrugsin)theclin)icaluse,whichhavep layedveryimportan)trolein)thetreatmen)tofviraldiseases.Likeotherkin)dofan)tiin)fec tion)drugs,an)tivirusdrugscan)alsoin)duceresistan)cein)lon)gtimeusethatresultsther educin)goftherapeuticefficacyan)dbecomin)gaverytoughproblemin)theclin)icaltrea tmen)tan)dthedevelopmen)tofn)ewdrugs.Thispaperbrieflyreviewedtherecen)tadva n)cesin)resistan)cean)dresistan)cemechan)ismsofan)tiHIVdrugs,an)tiHBVdrugs,an)tiin) fluen)zadrugsan)dan)tiHSVdrugs. KEYWORDSAn)tivirusdrugs;Resistan)ce;Resistan)cemechan)isms 病毒性传染病居传染病之首(azlocillin)占 60%以上)，发病率高、传播快，对人类健康形成莫大 的威胁。如艾滋病(azlocillin)AIDS)、重症急性呼吸系统综合征(azlocillin)SARS)，各种病毒性肝炎、流行性 出血热、流感、感冒、婴幼儿病毒性肺炎、成人腹泻、病毒性心肌炎等等。近 20 年来， 尤其是 20 世纪 90 年代，抗病毒药物发展突飞猛进，目前在临床应用的抗病毒药物达 40 多种［1］，为治疗病毒引起的感染发挥了重大作用。与临床其他抗感染药物一样，抗病 毒药物长期应用易产生耐药性，降低疗效，病情复发，成为临床治疗及新药开发的重要问 题。本文就各类临床应用抗病毒药物耐药性及耐药机制研究进展介绍如下。 1 抗艾滋病药 1.1 抗艾滋病药的作用靶点［2］艾滋病毒(azlocillin)HIV)复制过程中有三个由病毒基因编码的 复制关键酶，即逆转录Ⅵ酶(azlocillin)reversetran)scriptase,RT)、蛋白酶(azlocillin)protease,PR)及整合酶 (azlocillin)in)tegrase)，它们均为发展抗艾滋病毒药物的重要靶点。目前上市抗 HIV 品种有 21 个， 针对前两个酶的抗艾滋病毒药物可分为核苷类逆转录Ⅵ酶抑制剂，非核苷类逆转录Ⅵ酶抑制剂 及蛋白酶抑制剂三类。第四类为 HIV 入胞抑制药。