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中药不良反应分析论文

2020-03-09 16:50
中药在我国医药发展史上一直被广泛应用,尤其是临床工作中,中西医结合治疗往往 起到事半功倍的效果。但是较长时间以来,许多人都片面地认为中药源自天然,药性平和, 无毒副作用。中药的不良反应问题往往被忽视,但近年有关中药毒副反应的问题突现,中 药不良反应的报道呈大幅上升趋势,因此,中药安全无毒的旧观念必须改变。现对中药不 良反应现状进行分析,旨在引起对中药不良反应的重视和客观评价,促进中药事业的健康 发展。 1 中药引起不良反应的原因 1.1 超量使用 人们普遍存在一种误区,认为中药无毒副作用,中药用量多一点并无大碍。有些医生 随便加大方药的用量、剂量,让病人超量服用;有的患者自行加量服药。实际上,由于超 剂量用药而引起的不良反应时有发生。 1.2 个体差异 患者的体重、性别、体质各不相同,人体对药物的反应,往往因个体的差异而有极大 的不同,其中女性药物不良反应比男性多,婴幼儿、老年人不良反应比青壮年多[1]。 1.3 药物自身因素 某些中药本身就含有有毒成分,不良反应出现较多,如附子、川乌、大黄、细辛等, 过量服用即可中毒,导致人体内各系统的异常表现。中成药的包装说明不明确,中药被农 药污染或变质,假冒伪劣品种的混杂也是导致不良反应发生的重要原因。 1.4 人为因素 如果药不对证,用药就适得其反。盲目用药,对其药性不详,或未仔细阅读说明书, 或迷信偏方、秘方,或盲目长期应用某一味中药,或有些药材未经炮制或炮制不当等,都 是人为造成的不良反应,使机体受到不必要的伤害。 1.5 剂型因素 中药组成成分复杂,每味中药就含有多种成分,有些中药在其有效成分、药理、毒理 不甚明了的情况下轻易改变剂型,加之中药注射剂提纯程度不够或杂质过多常引起不良反 应,甚至过敏性休克、死亡等严重不良反应。如清开灵注射液、穿琥宁注射液等引起的不 良反应应引起重视。 2 提高中药安全应用的途径 2.1 加强管理 政府管理部门除了制定法律法规提高药品质量,保障合理用药外,还应完善药品不良 反应的监测模式;严格规范药品说明书的管理,避免因商业利益回避不良反应、禁忌等警 示性内容;大力宣传药品不良反应相关知识,提高全民的认识和意识。 2.2 保证药品质量 与药品质量相关的各环节,都应严格地科学管理。药品的来源、炮制加工、调配、制 剂应有具体的规程,同时要有中药材和中药制剂的安全质量标准,以确保中药及其制剂的 质量[2]。 2.3 合理用药 临床医师应熟悉中药的性能主治、用法用量,严格掌握用药指征,避免滥用;病人应 遵从医嘱,不要擅自增加剂量,延长疗程。 2.4 加强监测工作 广大医务人员和患者,必须正视中药不良反应的存在,及时反馈中药不良反应信息, 减少漏报率。一旦出现不良反应立即停药,采取相应治疗措施。 3 讨论 随着中药现代化以及与国际接轨,新的中药制剂不断开发,临床应用越来越广泛,中 药不良反应呈现上升趋势,这就要求医务工作者在临床工作中严格掌握药物的禁忌、适用 范围以及药物的剂型及用药方法。对于剂型改革、化学成分提取、开发新品种等,其安全 性尤其应该得到重视。临床医师应熟练掌握药物间的相互作用及配伍禁忌,提高专业知识 水平,科学地、客观地判定中药的不良反应,要积极预防,并采取相应的措施,尽最大可 能减少或避免中药不良反应的发生,进一步提高公众的用药安全。 [摘要]目的贵州黄褐毛忍冬与不同产地红腺忍冬总黄酮含量比较研究。方法采用紫 外分光光度法。结果贵州黄褐毛忍冬与不同产地红腺忍冬中总黄酮含量差异较大。结论贵 州各产地黄褐毛忍冬总黄酮含量均高于红腺忍冬的含量。 [关键词]黄褐毛忍冬;红腺忍冬;芦丁;紫外分光光度法 ComparativestudyonthequalitybetweenLonicerafulvotomentosainGuizhou andLonicerahypoglaucainothermainplacesofproductioninChina ZENGZhen-xing,YANGYu-qin,ZHANGLi-yan,etal. GuiyangCollegeofTraditionalChineseMedicine,Guiyang550002,China [Abstract]ObjectiveComparativeresearchofLonicerafulvotomentosaHsue tS.CChengfromGuizhouanddifferentcontentofLonicerahypoglaucaMiqofproduci ngarea.MethodsUVspectrophotometricwereusedintheexperiment.ResultsLonicerafulvotomentosa HsuetS.CChengfromGuizhouanddifferentcontentofLonicerahypoglaucaMiqofpr oducingareatotalflavonescontentdifferencerelativelysignificant.ConclusionThe contentoftotalyellowflavonesofLonicerafulvotomentosaHsuetS.CChenginevery producingareaofGuizhouishigherthantheLonicerahypoglaucaMiqofotherproduci ngregions. [Keywords]Lonicerafulvotomentosa;Lonicerahypoglauca;rutin;UVspectrophotometric 黄褐毛忍冬为忍冬科植物黄褐毛忍冬(LonicerafulvotomentosaHsuetS.CCheng) 的干燥花蕾,贵州是主产区之一,资源丰富,被贵州省中药材、民族药材质量标准收载 [1]。红腺忍冬为忍冬科植物红腺忍冬(LonicerahypoglaucaMiq)的干燥花蕾的干燥花蕾 [2],主产于河南、山东、云南等地。所含有效成分为黄酮类化合物、绿原酸等。本实 验采用紫外分光光度法,对贵州不同产地栽培黄褐毛忍冬及红腺忍冬的总黄酮含量进行对 比分析,为贵州黄褐毛忍冬收入为药典品种提供理论依据[3,4]。本实验以忍冬科植物 中总黄酮为指标,对贵州不同产地黄褐毛忍冬及红腺忍冬中总黄酮进行含量比较分析。为 贵州黄褐毛忍冬收入为药典品种提供理论依据。 1 仪器、试剂及材料 1.1 仪器 UV-2501 紫外分光光度计(日本岛津)的干燥花蕾,电子天平(梅特勒-托利多)的干燥花蕾,超声波清洗 器(北京医疗设备厂)的干燥花蕾。 1.2 试剂 芦丁对照品(中国药品生物制品检定所,供含量测定用;编号:0080-9504)的干燥花蕾,其他 试剂均为分析纯。 1.3 样品 黄褐毛忍冬采于贵州栽培地安龙、贞丰、兴义;河南、山东、云南红腺忍冬为市售。 经贵阳中医学院何顺志研究员鉴定为黄褐毛忍冬 (LonicerafulvotomentosaHsuetS.CCheng)的干燥花蕾的干燥花蕾,红腺忍冬 (LonicerahypoglaucaMiq)的干燥花蕾的干燥花蕾。 2 实验部分 2.1 对照品溶液的制备 精密称取芦丁对照品 7.68mg,置 50ml 容量瓶中,加 60%乙醇溶液,并稀释至刻度, 即得浓度为 0.1536mg/ml 的对照品溶液。 2.2 供试品溶液制备 精密称取各样品粉末(过 60 目筛)的干燥花蕾约 0.2g,置于 100ml 圆底烧瓶中,精密加入 60%乙醇 50ml,称定重量,水浴加热回流提取 1h,放冷,称重,用 60%乙醇补足重量, 摇匀,滤过。滤液作为供试品溶液。 2.3 检测波长的选择 取对照品溶液 1ml 置于 10ml 容量瓶中,加入 0.5%亚硝酸钠 1.0ml,10%硝酸铝 1.0ml,10%氢氧化钠 1.0ml,加入 60%乙醇稀释至刻度,摇匀,放置 15min;于 400~600nm 波长处扫描,结果表明,在 494nm 波长处有最大吸收,故选择 494nm 为 测定波长。 2.4 线性关系的考察 精密吸取对照品溶液 0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0ml 分别置于 10ml 量瓶中, 分别加入 5%亚硝酸钠 1.0ml、10%硝酸铝 1.0ml、10%氢氧化钠 1.0ml,并加入 60% 乙醇稀释至刻度,摇匀,放置 15min,在 494nm 波长处测定。以浓度为横坐标,吸光度 为纵坐标,绘制标准曲线,得回归方程为:A=0.0107C-0.0115,r=0.9999。结果表明, 芦丁在 7.68~76.8μg/mlg/ml 范围内呈良好线性关系。 2.5 重现性实验 精密称取同一批号样品 5 份,分别按“供试品溶液制备”项下操作,按“样品测定”项下测 定,结果总黄酮的平均含量为:10.49%,RSD 为 1.01%。 2.6 稳定性实验 取供试品溶液按“样品测定”项下,分别放置 0、1、2、3h 测定,RSD 为 1.67%,结 果表明在 3h 内稳定。 2.7 回收率实验 取已知含量的样品 5 份,每份约 0.1g,精密称定,分别精密加入对照品溶液 4.0ml, 按“供试品溶液制备”项下操作,按“样品测定”项下测定,计算得平均回收率为 98.71%,RSD 为 0.52%,结果见表 1。表 1 回收率实验(略)的干燥花蕾注:对照品加入量为 0.3088mg 2.8 样品测定 精密吸取供试品溶液 1ml 置于 10ml 容量瓶中,加入 5%亚硝酸钠 1.0ml、10%硝酸 钠 1.0ml、10%氢氧化钠 1.0ml,用 60%乙醇稀释至刻度,摇匀,放置 15min,在 494nm 波长处测定,按回归方程计算含量,结果见表 2。表 2 不同产地总黄酮含量测定 结果(略)的干燥花蕾 3 讨论 实验结果表明:总黄酮含量分别是:安龙>贞丰(烘干)的干燥花蕾>兴义>河南>贞丰(叶:晒 干)的干燥花蕾>山东>贞丰(晒干)的干燥花蕾。河南、山东是红腺忍冬的主产区,属正品忍冬;贵州是黄褐 毛忍冬的主产区,资源丰富,现已有大面积栽种,经分析比较贵州黄褐毛忍冬的总黄酮含 量均高于红腺忍冬的总黄酮含量[5]。 【关键词】靶向给药;药剂学;药物载体 0 引言 常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后,药物分布于全身,真正到达治疗靶区的 药物量仅为给药量的小部分,而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用,还会带来毒 副作用.因此,药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向,其中靶向给药系统 (Targeteddrugdeliverysystem,TDDS)的干燥花蕾的研究已经成为药剂学研究热点[1].TDDS 指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统.靶向制剂具有 疗效高、药物用量少.毒副作用小等优点.理想的 TDDS 应在靶器官或作用部位释药,同时 全身摄取很少,这样,既可提高疗效,又可降低药物的毒副作用.TDDS 要求药物能到达靶 器官、靶细胞,甚至细胞内的结构,并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间,以便发 挥药效.成功的 TDDS 应具备 3 个要素:定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解.靶向制剂 包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂 3 大类.目前,实现靶向给药的主要 方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等.现就靶向给药方法研究进展作一介绍. 1 载体介导的靶向给药 常用的靶向给药载体是各种微粒.微粒给药系统具有被动靶向的性能.有机药物经微粒 化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性,改变其体内分布.微粒给药系统 包括脂质体(LS)LS),纳米粒(LS)NP))或纳米囊(LS)NC),微球(LS)MS)或微囊(LS)MC),细胞和乳剂等.微粒 靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(LS)RES)具有丰富的吞噬细胞,可将一定大小的微粒 (LS)0.1~3.0μg/mlm)作为异物摄取于肝、脾;较大的微粒(LS)7~30μg/mlm)不能滤过毛细血管床,被机 械截留于肺部;而小于 50nm 的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓. 肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病,但目前药物治疗效果很不理想,其原因除 药物本身药理作用尚不够理想外,不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原 因.将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒,给药后可增加药物的肝靶向性.米托蒽醌白蛋 白微球(DHAQBSAMS)的干燥花蕾的体内分布研究发现,给药 20min 时,DHAQBSAMS 和米托 蒽醌(DHAQ)的干燥花蕾在小鼠体内分布有显著差异,DHAQBSAMS 约有 80%的药物集中在肝脏, 而 85.9%以上的 DHAQ 存在于血液中[2].张莉等[3]考察去甲斑蝥素(NCTD)的干燥花蕾微乳 的形态、粒径分布及生物安全性,研究 NCTD 微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布,结 果表明,NCTD 微乳较 NCTD 注射液增强了药物的肝靶向性,降低了肾脏分布,在一定程 度上延长药物在小鼠体内的循环时间.纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多,如氟尿 嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂 [4].王剑红等[5]采用二步法制备米托蒽醌明胶微球,粒径在 5.1~25.0μg/mlm 范围的占 总数 87.36%,体外释药与原药相比延长了 4 倍.经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶 向性,靶向效率增加了 3~35 倍,肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述,平均滞留 时间延长 10h.在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂,或通过化学方法连接上聚乙二醇或 其衍生物,可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性,从而避免网状内皮细胞的吞噬,提高毫 微粒对脑组织的靶向性.Gulyaev 等[6]以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体,以吐 温 80 为包封材料制备了阿霉素毫微粒,研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的 60 倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物(如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱)的干燥花蕾通过 制成包有吐温 80 的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果[7].研究表 明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素,粒径越小越容易进入骨髓.彭应旭等[8]制得不 同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒,小鼠尾静脉给药,小粒径组 (70±24)的干燥花蕾nm 骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组(425±75)的干燥花蕾nm 的 1.58 倍.骨髓会因肿 瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制.研究表明,多种生长因子,如人粒细胞集落刺激因 子(GCSF)的干燥花蕾,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)的干燥花蕾可促使骨髓细胞自我更新、分裂 增殖,并提高其活性.利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布,并避免血象中的不良反 应.Gibaud 等[9]以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带 GCSF,提高了其 在骨髓内的分布. 基因治疗是一种专一性的靶向治疗.基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或 核酸导入人体靶细胞内,以纠正基因缺陷或其表达异常.纳米颗粒作为基因载体具有一些显 著的优点.纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸,使其免遭核酸酶的降解;比表面积大,具 有生物亲和性,易于在其表面耦联特异性的靶向分子,实现基因治疗的特异性;在循环系 统中的循环时间较普通颗粒明显延长,在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细 胞清除;让核苷酸缓慢释放,有效地延长作用时间,并维持有效的产物浓度,提高转染效 率和转染产物的生物利用度;代谢产物少,副作用小,无免疫排斥反应等. 2 受体介导的靶向给药
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