PPARs配体研究论文

【摘要】：中医药对 PPAR 相关疾病如糖尿病、动脉硬化、高脂血症等有良好疗效， 随着 PPAR 配体技术的发展，不断发现某些中药也具有 PPAR 配体的激活作用。 【关键词】PPAR；配体；激动剂；配体；配体；激动剂；激动剂；配体；激动剂；II 糖尿病 过氧化体增殖物激活型受体 (peroxisomeproliferatorsactivatedreceptorsperoxisomeproliferatorsactivatedreceptors，PPARs)，是一类控制多种细胞和代谢 过程的转录因子。PPARs 的配体种类繁多,结构多样,对糖脂代谢方面的疾病有很好的疗效， 已成为代谢性疾病的重要治疗靶标。本文主要介绍 PPARs 配体的研究进展，包括植物化学 方面的研究报道。中国论文联盟 1PPARs 的表达及调控的靶基因 PPARs 的 3 种亚型中均有一个高度保守的 DNA 结合域(peroxisomeproliferatorsactivatedreceptorsDBD)，可特异结合靶基因上 的 PPRE；配体；激动剂；还有一个含保守性较差的配体结合域(peroxisomeproliferatorsactivatedreceptorsLBD)。LBD 中有一个 Y 型的疏水袋， PPARβ 的配体袋内较狭窄，因此一些相对较大的 PPARα、γ 配体不能与之结合；配体；激动剂；由于构 成 LBD 的氨基酸的种类不同，PPARα 的 LBD 为亲脂，PPARγ 的较亲水，故饱和脂肪酸 易于和 PPARα 结合，而亲水的不饱和脂肪酸则是 PPARγ 良好的配体。PPARα 主要分布 在肝、肾、肌肉等代谢活性较高的组织，调控一大类参与脂类分解的基因，如脂肪酸转运 蛋白（FATP）、脂肪酸转位酶（FAT/CD36），以及脂蛋白脂肪酶（LPL）等。PPARβ 缺乏选择性配体，几乎在所有的哺乳动物在组织中表达，PPARβ 增强脂肪酸的代谢，对脂 代谢和能量平衡有调节作用，并与骨代谢、脑发育等相关。由于启动子和拼接方式不同 PPARγ 的 mRNA 可以分为 γ1、γ2、γ3 三个亚型，γ1 与 γ3 的翻译产物相同。PPARγ 高 表达于脂肪组织中，它调控的靶基因众多，尤其在脂肪细胞分化期，多种脂代谢相关的基 因如 FATP、FAT/CD36、TNFαα 等都是受 PPARγ 调控的靶基因。PPARγ 与肌肉组织 LPL、肉碱棕榈酰转移酶 CPT－1 的表达密切性相关，能提高胰岛素敏感性、增强脂肪组 织及骨骼肌葡萄糖贮运的作用。此外 PPARγ 在巨噬细胞、肿癌细胞等多种细胞的分化、 增值中发挥重要作用，调控一些与凋亡、肿瘤有关的基因如 cαmyc、cαfos、cαHaαras。 2PPARs 的配体 2.1PPARα 的配体 PPARα 能被大多数的脂肪酸激活，与花生四烯酸、亚油酸的亲和力极高。氯贝特、苯 扎贝特等贝特类药物是最先发现的 PPARα 合成配体，现已经证实，当它们在体内代谢后 成为苯氧芳酸类衍生物，可以同时激活 PPARα、PPARγ，只是对前者的亲和力强 10 多倍。 2.2PPARβ 的配体 多不饱和脂肪酸及其衍生物与 PPARβ 结合力较弱，但前列腺素 A1 和 D2 对 PPARβ 有一定的选择性。目前发现 PPARβ 激动剂 GW50156 可提高肥胖的恒河猴 HDL－C 的水 平，降低 2 型糖尿病动物模型血糖、血脂，改善胰岛素抵抗，也可通过促进骨骼肌中增强 脂代谢和线粒体解偶联的基因表达,增强骨骼肌脂肪酸的 β 氧化，从而增加能量消耗 ［1］。 2.3PPARγ 的天然配体和合成配体 前列腺素 D2 的代谢产物 15－dαPGJ2 是第一个被发现的强效 PPARγ 天然配体，亚油 酸的代谢物 9 羟十八碳二烯酸、LDL 的氧化物、十六烷基壬二酸基卵磷脂也是极强的天然 PPARγ 激动剂。 3PPAR 多重激动剂 3.1PPARα/γ 激动剂 有明显降血糖效果,但对于脂类代谢影响较小；配体；激动剂；而贝特类 PPARα 激动剂的降脂效果好 但不能降低高血糖。这些单一激动剂不同程度存在着水肿、体重增加、肝肾损害等毒副作 用。因此众多制药公司纷纷研发 PPAR 双重激动剂，期望这种兼有 PPARα 和 PPARγ 单一 激动剂的药物能更好的互为补充，调整糖脂代谢，预防动脉硬化的作用。 3.2PPARβ/γ 双重激动剂 由于对 PPARβ 的内源性配体知之较少，以 PPARβ 作为靶标的药物研究还不十分成熟。 已有证据表明 GW501516 是 PPARβ 的激动剂，它与 PPARβ 的结合力较 PPAR 的其他亚 型高 1000 倍以上［2］。在此基础上已开发一种新 PPARβ/γ 的双重激动剂 d23，实验证 明它可以降低血浆中的葡萄糖和血清中 TG 的水平,升高 HDLαC 的浓度［3］。 中国论文联盟-4 药用植物化学中的 PPAR 配体 4.1 国外药用植物中 PPAR 配体的发现 实验表明白藜芦醇在小鼠肾脏内皮细胞株、血管内皮细胞、淋巴瘤 U937 细胞中均呈 剂量依赖性地活化 PPARαγ［4］。CyclinD1 是细胞周期 G1 期的重要调节因子，白藜芦 醇能部分的通过激活 PPARαγ 抑制 CyclinD1 的表达，从而使胃癌 SGCα7901 细胞停留在 G1 期，抑制其增殖。PGCα1alpha（PPARgammaCoacticatorα1α）是 PPAR 辅助活化 因子，通过 PPARα 或 γ 调控编码与脂质代谢、脂质运输有关功能蛋白的基因表达，影响 体内脂代谢平衡［5］。白藜芦醇能激活 PGCα1alpha 和组蛋白脱乙酰酶，增强脂肪和肌 肉组织线粒体的生成和功能，促进能量消耗，抑制肥胖并显著延长寿命［6］。 一些植物化学物质具有 PPARα 和 PPARγ 的双重调节作用。雌二醇化合物染料木黄酮 (peroxisomeproliferatorsactivatedreceptorsgenistein)先前被认为具有抗雌二醇的作用，通过 PPARαγ 受体结合试验证明是 PPARαγ 的激活物。当 genistein 浓度大于 1μMM 时，脂肪生成上调而成骨作用被下调，小于 1μMM 时，刺激成骨作用和抑制脂肪生成，发挥雌二醇的作用［7］。Genistein 可增加脂质代 谢相关基因的表达，在 mRNA 和蛋白水平上也能诱导 PPARαα 的表达、增强 PPARαα 的转 录活性。此外大豆异黄酮也能增强 PPARαα 和 PPARαγ 调控基因的表达，用高异黄酮的大 豆蛋白喂饲肥胖 Zucker 大鼠可降低体重、肝脏胆固醇和甘油三酯浓度，并且改善葡萄糖 耐受［8］。异戊二烯醇类化合物法呢醇（farnesol）和香叶基香叶醇 （geranylgeraniol）可以激活 PPARαα 和 PPARαγ，属 PPARα/γ 双重激动剂。法呢醇激 活 PPARαα 和 PPARαγ 的 EC50 分别为 5.5μMM 和 28μMM，而香叶基香叶醇激活 PPARαα 和 PPARαγ 的 EC50 分别为 62μMM 和 60μMM。法呢醇和香叶基香叶醇能活化脂肪、肝细胞中 PPARγ 和 PPARα，进而上调 PPARs 的一些脂代谢的靶基因表达。实验证明,它们可以促 进前脂肪细胞的分化,增加 3T3αL1 细胞脂肪细胞脂肪酸结合蛋白（aP2）的表达［9］。 4.2 国内对中草药中的 PPARs 配体样成份的探究 中医药对 PPAR 相关疾病如糖尿病、动脉硬化、高脂血症等有良好疗效，随着 PPAR 配体技术的发展，不断发现某些中药也具有 PPAR 配体的激活作用。人参活性成份具有调 节糖脂代谢、抗糖尿病和肥胖的作用。人参皂苷的主要成份为二醇组皂苷(peroxisomeproliferatorsactivatedreceptorsPPD)、三醇组 皂苷(peroxisomeproliferatorsactivatedreceptorsPPT)和齐墩果酸皂苷。人参皂苷 Rb1 可作为 PPARγ 的配体通过上调 PPARγ2、C/ EBPα 的表达促进小鼠 3T3αL1 脂肪细胞的脂肪形成与分化，同时葡萄糖转运蛋白 (peroxisomeproliferatorsactivatedreceptorsGLUT)4 的表达也增加，增加基础和胰岛素刺激的葡萄糖转运，提示人参皂苷对胰岛素有 增敏作用［10］。人参皂甙的代谢物 20SαPPT,呈剂量依赖性增加 PPARr 的转录活性，通 过增强 PPARγ 靶基因的表达促进脂肪细胞分化，此外，PPT 还可通过显著上调 GLUT4 的 表达来提高胰岛素敏感性。大黄素与 PPARγ 有高度结合力，能促进 3T3αLl 细胞的甘油α3 磷酸脱氢酶、GLUT1、GLUT4 的 mRNA 表达从而增强葡萄糖摄取能力，促葡萄糖转运能 力高于曲格列酮。大黄素在 HepG2 肝细胞中也能促进 PPARγ、GLUT2mRNA 和蛋白的 表达，增加 HepG2 肝细胞对葡萄糖的摄取。姜黄素可刺激肝星形细胞内 PPARr 基因的表 达，增强 PPARγ 活性，抑制生长因子（PDGF）和表皮生长因子（EGF）受体的基因表达 及 PDGF 和 EGF 的磷酸化水平，从而阻断 PDGF 和 EGF 信号传导；配体；激动剂；此外活化的 PPARγ 诱导谷氨酸-半胱氨酸连接酶的基因表达，这是体内从头合成谷胱甘肽的限速酶，该实验表 明姜黄素通过 PPARγ 途径，最终抑制肝星形细胞的活动，抑制肝的纤维化。丹参酮 IIA 是 亲脂双萜类中药单体，临床有减少脂肪量和降低体重、降脂作用。丹参酮 IIA 对 3T3αLI 前 脂肪细胞呈现出 PPARγ 的天然拮抗剂，降低 PPARγ 的转录活性、抑制前脂肪细胞分化。 此外黄连素、黄芪多糖，一些中药提取物如石榴花提取物、蒲黄总黄酮也有 PPARs 配体作 用，增加 PPAR 靶基因的表达，改善细胞的胰岛素敏感性。 5 展望 从天然药物中探寻 PPAR 配体类活性成份成为开发新药重要来源。从最近几年的研究 成果看，天然植物化学物质的活性不如合成的配体强，且大部分是实验研究，离临床还有 很长的一段路，但这些研究为开发糖尿病新药开启了另一扇门。 【关键词】合理的用药 随着社会的发展，如何安全、有效、合理的用药已成为社会关注的热点。近年来关于 药物不良反应（adversedrugreaction，ADR）的报道和讨论比较多，已引起了各方面 的注意。临床上对药品的要求不仅仅局限于对疾病的治疗作用，同时也要求在治疗疾病的 同时，所使用的药品应当尽可能少地出现 ADR。根据 WHO 报告，全球死亡人数中有近 1/7 的患者是死于不合理用药［1］。在我国，据有关部门统计，药物不良反应在住院患者 中的发生率约为 20％，1/4 是抗生素所致。每年由于滥用抗生素引起的耐药菌感染造成的 经济损失就达百亿元以上［2］。 合理用药始终与合理治疗伴行，是一个既古老又新颖的课题，也是医院药学工作者永 恒的话题。医院药学工作的宗旨是以服务患者为中心、临床药学为基础，促进临床科学用 药，其核心是保障临床治疗中的安全用药。目前公认的合理用药的基本要素：以当代药物 和疾病的系统知识和理论为基础，安全、有效、经济及适当的使用药物［2］。 下面结合临床工作实践，并结合文献，浅谈一下临床常见的药品不良反应与安全用药 问题。 1 抗生素滥用，导致药物的不合理应用 现如今医疗纠纷频发、医源性或药源性事件居高不下、医疗以及用药成本过高等，已 成为多数国家、地区面临的问题，我国在这些方面也有许多相似之处。合理用药的实践步 履艰难，进展迟缓，远未引起人们的足够重视。实际上，药物不良反应已成为危及人类健 康的主要杀手，而抗生素的滥用现象在我国临床中已非常普遍。有资料表明，我国三级医 院住院患者抗生素使用率约为 70%，二级医院为 80%，一级医院为 90%［3］。抗生素 的滥用，不仅使药物使用率过高、导致医药费用的急剧上涨，同时也给临床治疗上带来了 严重的后果。现在，很少有医生对抗生素进行过系统、全面的了解，使用的盲目性很大， 在选择抗生素时不加思考，不重视病原学检查，迷恋于“洋、新、贵”，盲目的大剂量使用 广谱抗生素，或几种抗菌药同时应用，致使大量耐药菌产生，使难治性感染越来越多，医 疗费用也越来越高。临床上很多严重感染者死亡，多是因为耐药感染使用抗生素无效引起 的。ADR 以抗生素位居首位。 比如说上呼吸道感染,有 90%以上是由病毒引起的，但临床上使用抗生素的却不在少 数。滥用的后果是在宏观上造成细菌的抗药性增强，抗生素的效力降低甚至丧失，最终导 致人类无药可用；配体；激动剂；在微观上会对患者的身体造成药源性损害。由于人体内部有许多菌群， 正常情况下他们相互制约，形成一种平衡，抗生素的滥用就可能对某些有益菌群造成破坏， 使一些有害菌或病毒乘虚而入导致二重感染甚至死亡。另外，临床分科过细，医师缺乏正 确的抗菌药物知识；配体；激动剂；正确的药品信息获取困难；配体；激动剂；医师缺乏全面的药学知识等，也是导致用 药错误的重要原因。长时期以来，人们已经习惯把抗生素当作家庭的常备药，稍微有些头 痛脑热就服用；配体；激动剂；而有一些患者主动要求用好药、贵药，就更造成了资源浪费和细菌耐药的 发生。 由此看出，合理用药不仅仅是医学问题，也不仅仅是临床医师需要注意的问题。要真 正做到合理用药，医生、患者、药师、药品管理部门需要互相协作才能得以实现。 2 提高自我保护意识，防止药品不良反应的发生 导致 ADR 的原因十分复杂，而且难以预测。主要包括药品因素、患者自身的因素和其 他方面的因素。 2.1 药品因素（1）药物本身的作用：如果一种药有两种以上作用时，其中一种作用可 能成为副作用。如：麻黄碱兼有平喘和兴奋作用，当用于防治支气管哮喘时可引起失眠。 （2）不良药理作用：有些药物本身对人体某些组织器官有伤害，如长期大量使用糖皮质 激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、黏膜出现瘀点、瘀斑。（3）药物的质量：生产 过程中混入杂质或保管不当使药物污染，均可引起药物的不良反应。（4）药物的剂量： 用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。（5）剂型的影响：同一药物的剂型不同，其 在体内的吸收也不同，即生物利用度不同，如不掌握剂量也会引起不良反应。 2.2 患者自身的原因（1）性别：药物性皮炎男性比女性多，其比率约为 3∶2；配体；激动剂；粒细胞 减少症则女性比男性多。（2）年龄：老年人、儿童对药物反应与成年人不同，因老年人 和儿童对药物的代谢、排泄较慢，易发生不良反应；配体；激动剂；婴幼儿的机体尚未成熟，对某些药较 敏感也易发生不良反应。调查发现，现 60 岁以下的人，不良反应的发生率为 5.9％（52/887），而 60 岁以上的老年人则为 15.85％（113/713）［4］。（3）个体 差异：不同人种对同一药物的敏感性不同，而同一人种的不同个体对同一药物的反应也不 同。（4）疾病因素：肝、肾功能减退时，可增强和延长药物作用，易引起不良反应。 2.3 其他因素（1）不合理用药：误用、滥用、处方配伍不当等，均可发生不良反应。 （2）长期用药：极易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。（3）合并用药：两种以 上药物合用，不良反应的发生率为 3.5％，6 种以上药物合用，不良反应发生率为 10％，15 种以上药物合用，不良反应发生率为 80％［5］。（4）减药或停药：减药或停 药也可引起不良反应。例如治疗严重皮疹，当停用糖皮质激素或减药过速时，会产生反跳 现象。 各种药品都可能存在不良反应，中药也不例外，只是程度不同，或是在不同人身上发 生的几率不同。出现药品不良反应时也不必过于惊慌，患者用药时，一定要仔细阅读说明 书，如果出现了较严重或说明书上没有标明的不良反应，要及时向医生报告。 3 怎样做到安全用药 （1）不能轻信药品广告。有些药品广告夸张药品的有效性，而对药品的不良反应却 只字不提，容易造成误导。（2）不要盲目迷信新药、贵药、进口药。有些患者认为，凡 是新药、贵药、进口药一定是好药，到医院里点名开药或在不清楚自己病情的情况下就到 药店里自己买药，都是不恰当的。（3）严格按照规定的用法、用量服用药物。用药前应 认真阅读说明书，不能自行增加剂量，特别对于传统药，许多人认为多吃少吃没关系，剂 量越大越好，这是不合理用药普遍存在的一个重要原因。（4）药品消费者应提高自我保 护意识，用药后如出现异常的感觉或症状，应停药就诊，由临床医生诊断治疗。这里需要 告诫药品消费者的是，有些人服用药品后出现可疑的不良反应，不要轻易地下结论，要由 有经验的专业技术人员认真地进行因果关系的分析评价。 随着人们对健康和生活质量问题的日益关注，药品不良反应的危害已经越来越引起全 社会的重视。国家正在建立、健全药品不良反应监测报告制度，尽量避免和减少药品不良 反应给人们造成的各种危害。因此，人们应抱着无病不随便用药，有病要合理用药，正确 对待药品的不良反应的态度，正确的服用药物和保管药物，不断提高用药水平，从而达到 真正的安全、有效、经济、适当地合理用药。 【摘要】目的分析创伤性后腹膜血肿的诊断和治疗，提高治愈率。方法通过对 42 例 创伤性后腹膜血肿的诊断和治疗分析，针对不同部位的血肿采取不同的处理方法。结果 42 例创伤性后腹膜血肿死亡 3 例，治愈率 92.9%。结论针对创伤性后腹膜血肿的部位不同， 采取不同的有效处理方法，可以明显提高治愈率。 【关键词】创伤性；配体；激动剂；后腹膜血肿 随着交通的发达，车祸增多，由创伤所致的后腹膜血肿的发病率有增高趋势。由于后 腹膜血肿临床上易漏诊、误诊，且病情危急，死亡率较高。以往认为创伤性后腹膜血肿是 腹部创伤的并发症，但由于其在诊断和治疗上的特殊性，应把它作为一个独立的临床疾病 看待，以引起临床医生的重视，虽然它的致伤原因及处理方法上有所不同。我院于 1998 年 12 月～2006 年 6 月共诊治创伤性后腹膜血肿 42 例，现结合有关文献谈谈诊治体会。 1 临床资料 1.1 一般资料本组男 29 例，女 13 例，年龄 5～76 岁。其中闭合性损伤 38 例，开放 性损伤 4 例。受伤原因：车祸 27 例，刀刺伤 3 例，坠落伤 7 例，挤压伤 5 例。 1.2 临床表现有确切的外伤史，入院当时休克 32 例，有腹部压痛、反跳痛及腹肌紧张 体征者 31 例，肠鸣音减弱消失 29 例，腹穿抽出凝固血液 5 例。除 5 例无合并伤外，其余