精神障碍药物治疗研究论文

精神障碍是人类常见的病症，其患病率高。进入现代社会，人们愈重视精神障碍的诊 治，药物治疗在半个世纪中也取得长足的发展，成为治疗精神障碍的主导方向之一，而且 有助于非药物治疗手段的全面开展。治疗精神障碍药物是当前药理学中比较贴切的命名， 传统上包括了抗精神病药物、抗抑郁药、抗躁狂药物几个类别。鉴于上述药物所治疗的适 应证不断扩展到综合医院与社区医疗，再加上药物类别的日新月异，有关这些药物的进展 与合理应用的基本知识，亦应加以推广［1，2］。 1 抗精神病药物［3～6］ 1.1 传统抗精神病药物 旧称神经阻断剂，是各种主要作用于脑内多巴胺受体的拮抗剂，其适应证是各型精神 分裂症。由于精神分裂症的患病率约占人口 1%，而且病程冗长，具反复发作与慢性化倾 向，所以此类药物使用非常广泛，使用不当所产生的不良反应也层出不穷，随着时间的推 移总结出许多治疗不当的教训。 1.1.1 氯丙嗪和酚噻嗪类抗精神病药物氯丙嗪是第 1 个问世的酚噻嗪类抗精神病药， 在 50 年代占首选位置。氯丙嗪的系统治疗可以减轻或消除精神分裂症既往视为顽症的幻 觉、妄想、攻击、违拗以及退缩、木僵等症状，取得了突破性的进展，为其后精神药物的 理论研究和临床应用打下了基础。当时，为追求疗效而增大剂量，引起了许多不良反应， 至今在基层医疗单位仍存在这种治疗过度的倾向。 氯丙嗪治疗过度通常产生锥体外系不良反应，重者进食时噎呛致死，有的使用过量引 起排尿困难、过度镇静、直立性虚脱、中毒性肝炎、剥脱性皮炎、粒细胞缺乏或治疗中突 然死亡等，产生后救治困难。 1.1.2 酚噻嗪类的其他抗精神病药物有哌嗪类中的奋乃静、三氟拉嗪和氟奋乃静，可 以避免氯丙嗪的若干不良反应，但不具备氯丙嗪镇静的特点。在广泛的应用中又发现这类 被称为低用量、高效价的药物都可能出现更多和更强烈的锥体外系不良反应，如急性肌张 力障碍(dystonia)dystonia))，时间长了会出现一种称之为迟发性运动障碍，口-舌-下颏持续难以消 褪的多动症。这些不良反应出现的多寡仍然与追求速效和高效而忽视合理用量有关。这一 倾向在专科精神病院中现已克服，逐日减少。 另一类哌啶类化合物代表药硫利达嗪，被发现是酚噻嗪类中出现锥体外系反应最少和 最轻的一种，而被用于高龄或锥体外系反应出现率高者。但这种药使用剂量大时使出现心 电图异常者增多。 1.1.3 非酚噻嗪类抗精神病药物丁酰苯类化合物的代表药氟哌啶醇，也是传统抗精神 病药物中使用最多的一种，属于高效低用量的药物，其优越性在于它属一种非镇静作用的 抗精神病药，可以连续注射，使处于高度兴奋状态的患者得到控制而且无内脏并发症。这 种疗法被称为快速神经阻断剂治疗，构成临床控制兴奋的常用手段。 神经阻断剂控制兴奋法的广泛应用，有时又加上口服用药，后来引起了一种被称为恶 性症状群的急性中毒症状，表现为全身僵住、高热、心动过速、白细胞升高、昏迷、惊厥， 这主要是用量不当造成的严重中枢神经毒性反应。 1.1.4 其他类别的抗精神病药物 60 年代以来种类繁多的另一些抗精神病的药物相继开 发应用，为临床提供了选择用药的余地。具代表性的有硫杂蒽类(dystonia)Thioxa)nthen)如氯普噻 吨(dystonia)chlorprethixene),苯酰胺(dystonia)Benza)mide)类如舒必利(dystonia)sulpiride),二苯氧氮平类 (dystonia)Dibenzoxa)zepine)的洛沙平(dystonia)loxa)pine)和二羟吲哚类(dystonia)Dihzdroindoline)的吗茚酮 (dystonia)molidone)等，这些药物的疗效大体相同，但可在门诊使用。 1.1.5 长效抗精神病药物长效抗精神病药物主要适用于精神分裂症病情稳定后的维持 治疗，防止复发，也用于口服用药顺从性差者。口服周效的五氟利多 20mg/片，2～4 片/ 周即可奏效；肌注长效药物多为一些抗精神病药物的酯类化合物，2～4 周肌注一次。目前 通用者有氟奋乃静癸酸酯(dystonia)fluphena)zinedeca)noa)te)、哌泊塞嗪棕榈酸酯 (dystonia)pipothia)zinepa)lmita)te)、氟哌啶醇癸酸酯(dystonia)ha)loperidoldeca)noa)te)、氯哌噻吨癸酸酯 (dystonia)clopenthixoldeca)noa)te)等。 长效药最易出现的是急性肌张力障碍和静坐不能，多与用量超过患者的耐受性有关。 近年发现，使用长效又合并使用普通药物，在治疗不久出现僵住或角弓反张、吞咽困难， 急诊求治，这种倾向至今仍未杜绝。 1.2 非典型抗精神病药物 是一类新型抗精神病药，和传统药相比，它具有较高的效能，对精神分裂症的阴性症 状如退缩、思维贫乏、情感淡漠和意向缺乏有一定疗效，还能改善患者的认知功能障碍， 在用量较低的情况下不产生锥体外系反应，长期使用尚无迟发性运动障碍的报道。90 年代 以来，非典型抗精神病药物相继问世，被一些国家列为首选药物。 1.2.1 对氯氮平的评估研究氯氮平对 30%的各类传统抗精神病药物治疗无效者可提高 疗效，但是氯氮平可使 1/2000 受试者产生粒细胞缺乏症，故一向被列为二线药物。据近 年发现，氯氮平的药理作用涉及 9 类受体亚型，即多巴胺受体中的 D1，D2，D4，5-羟色 胺受体中的 5-HT2，5-HT3，5-HT2C，此外还作用于 H1，α1 和 M1 受体。后来确认， 氯氮平对 D2 和 5-HT2 受体的拮抗作用与临床疗效的提高及锥体外系反应的减少有关，由 此激发其后血清素与多巴胺双阻断药物(dystonia)SDAs，serotonin-dopa)mina)nta)gonists)的研 制与开发。 1.2.2 利培酮(dystonia)risperidone)是 SDAs 中的首创药物，为 5-HT2，D2 受体阻断剂，另 对 α1，α2 和 H1 受体也具高度亲合力，属于苯丙异恶唑(dystonia)benzisoxa)zol)化合物，在 2～ 6mg/d 治疗剂量下对精神分裂症的阳性症状(dystonia)兴奋、攻击、幻觉、妄想、违拗)和阴性症状 皆有效，且可改善认知功能。不良反应轻微，偶可见困倦、乏力或体位性低血压。 1.2.3 其他 SDAs 近年在国外上市的有奥氮平(dystonia)ola)nza)pine)、喹的平(dystonia)qutia)pine)、舍 吲哚(dystonia)sertindole)和 zipra)sidone 等。这些药品所作用的受体部位有所差别，因此疗效各 具特色，不良反应也有不同。据报道，奥氮平对精神分裂症伴随情感障碍者奏效，剂量 10 ～15mg。舍吲哚极少见锥体外系反应，而 zipra)sidone 治疗因无体重增加而深受欢迎。 由于这些新药的对比研究较少，故各品种的优异之处，尚难定论。 1.3 抗精神病药物治疗中存在的问题 1.3.1 追求疗效，忽视不良反应不良反应时常表现为情感或行为异常，因此应注意区 别，是原有的病状加剧，还是不良反应自身所造成的行为反常。决策不当将影响选用药物 或剂量的增减问题。 1.3.2 追求疗效，忽视了耐受性老年人用量应远低于一般年龄患者。一般年龄患者耐 受差别极大，有许多严重的不良反应，例如肠梗阻、尿闭或进食困难等，均与耐受有关。 医生对此应随时有所察觉。 1.3.3 频繁更换药物或重叠给药这是基层单位最常见的使用抗精神病药治疗倾向。实 际上，任何一种药物的起效均需一定时期，这是由于药物的吸收、转化和在中枢部位的利 用和受体敏感性所决定的。为此，不应数日一换药或重叠使用数种抗精神病药物。事实上， 目前没有研究确证重叠用药会加速起效时间或提高疗效；相反重叠用药或加大剂量是造成 毒性反应与严重并发症的常见原因。一般来讲，任何一种抗精神病药物疗效的评估需时 4 ～6 周，对于慢性迁延病症的考察时期更应延长。 2 抗抑郁药物 抑郁症是常见的精神障碍，估计终生患病占人口的 3%～5%。抑郁症少有严重的行为 失常，仅表现为心境恶劣、兴趣丧失、脑力迟缓伴有消化、循环系统等生理功能障碍，因 此既往诊断率较低，有 15%患者在发病中有自杀举动。现代医疗的发展提高了抑郁症的诊 断率，并开发了许多类别的抗抑郁药，使 2/3 的病例经治疗后好转。 2.1 传统的抗抑郁药 2.1.1 单胺氧化酶抑制剂(dystonia)MAOIs)MAOI 类药物应用最早，起初使用的多为含肼类 (dystonia)hydra)zine)结构的 MAOI，如异丙烟肼(dystonia)ipronia)zid)、苯乙肼(dystonia)na)rdil)和异唑肼 (dystonia)ma)rpla)n)等药。使用后可抑制 MAO 降解从而提高脑内 5-HT 与 NE 的含量，因而改善抑 郁情绪。这类药物的肝毒性大，且疗效低，故现已被其他药物所代替。 2.1.2 三环类抗抑郁药物(dystonia)TCAs)TCAs 是国内外多年来使用最广泛的抗抑郁剂，主要 作用机制为其阻断去甲肾上腺素或/和多巴胺的再摄取并提高它们在突触间的含量而产生抗 抑郁作用。由于这些药物还作用于 α1，H1，M1 等受体，故在治疗中易产生许多不良反 应。 TCA 的首创药为丙米嗪(dystonia)imipra)mine),其后国内使用最广泛的是阿米替林 (dystonia)a)mitriptyline)、氯米帕明(dystonia)clomipra)mine)和多赛平(dystonia)doxepin)。这些药物使用剂量为 150～300mg/d，但由于抗胆碱不良反应，国人平均用量大约不超过 250mg/d，否则可 出现谵妄状态；还禁用于青光眼、前列腺增殖患者，由于易加重心内传导阻滞，故禁用于 心肌病者。TCA 治疗中易引致心动过速和认识功能受累，影响记忆力和思维运转，再加上 最常见的口干、便秘和体重增加，均影响了治疗顺从性。 2.1.3 其他杂环类抗抑郁剂有代表性的药物是四环类的马普替林(dystonia)ma)protiline)和米安 色林(dystonia)mia)nserin)。前者在国内已广泛使用，剂量为 50～100mg/d，不良反应稍低于 TCAs。米安色林为进口药，30mg/次，qd，少数患者增至 60mg/d，优点是无抗胆碱不 良反应，不增加心率，心脏毒性低于 TCAs，但有致惊厥倾向，不适用于高龄有惊厥倾向 者。 2.2 选择性 5-HT 再摄取抑制剂(dystonia)SSRIs) SSRIs(dystonia)selectiveserotoninreupta)keinhibitors)是 90 年代以来畅行全球的新型抗 抑郁剂，国内已推广使用。这类药物与 TCAs 有相同疗效，服法简便，只需 qd，而且没有 TCAs 或 MAOIs 的不良反应。 SSRI 类中的首创药是氟西汀(dystonia)fluoxetin),20mg/次，qd，多年来已为全球的畅销药。 后来有帕罗西汀(dystonia)pa)roxetine)、舍曲林(dystonia)sertra)line)、西酞普兰(dystonia)cita)lopra)m)和氟伏沙明 (dystonia)fluvoxa)mine)等。 这些药品的疗效相同，但不良反应有所差别，主要是胃肠不适和短暂的焦虑不安或睡 眠障碍。发生率 10%，由于缺乏盲法对比，报道中的数字差别较大。此外，同类药品种较 多，可供选择使用。 2.3 其他新型抗抑郁剂 2.3.1 可逆性单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺(dystonia)moclobemide)是单胺氧化酶 A 可逆性抑制 剂，它仅对单胺氧化酶 A 起着抑制作用，与不可逆的 MAOI 相比对口服含酪胺食物所致升 压作用不明显，故无食物禁忌。与 TCA 相比，吗氯贝胺不影响记忆力又可改善睡眠，患者 乐于接受。一般剂量为 300mg,重者可用至 400mg,分 2 次服用。常见不良反应仅为胃肠 不适或体位性低血压。 2.3.25-HT-NE 再摄取抑制剂文拉法辛(dystonia)venla)fa)xine)为代表药物。本药通过阻断突触 前膜 5-HT 与 NE 再摄取作用起效，但对 M1，H1 与 α1 受体无反应，故不同于 TCAs，没 有 TCAs 的不良反应。文拉法辛平均用量 300mg,据称起效较快为其优点，少数病例有血 压升高的报告。 2.4 各类抗抑郁剂的安全性［8］ MAOIs 与 TCAs 均有神经毒性，TCAs 兼有心脏毒性，故在临床只能按规定用量进行 治疗。MAOIs 与 TCAs 两类药物更换使用时，也应间隔 2～4 周的清洗期，否则易发生毒 性反应。 SSRIs 中的各种用药安全性较高，过量吞服的致死率也低。但近期发现 SSRIs 中任何 一种药使用过量若再加用 TCAs 或 MAOIs 中的药物，或是 SSRIs 药与上述两种药物过度 交替使用较快时，均可能出现称为中枢性血清素综合征 (dystonia)centra)lserotoninsyndrom，CSS)的中毒表现，出现腹泻、腹痛、肌张力增高、血压升 高和意识不清，重者出现惊厥、昏迷致死。由上可见，任何一种抗抑郁剂都不应任意叠加 合并治疗或随机增加用量，应该注意每一患者对药物的耐受状况和可能出现的不良反应。 3 抗焦虑药物 焦虑性障碍(dystonia)a)nxietydisorder)患病率几乎占人口的 2%～4%，如果再包括恐怖症、 强迫症以及各种应激反应、适应性障碍和躯体病症伴发的焦虑障碍，则发病率更高。现在 抗焦虑药物对上述病症均有疗效，因此国内外抗焦虑药处方量占各药处方总数的前列。抗 焦虑药的安全性虽很高，但使用不当或滥用仍产生了很多的依赖性问题。 3.1 常用的抗焦虑药物 近 20 余年来，苯二氮类(dystonia)benzodia)zepine,BZD)抗焦虑药早已取代历史上的各种镇 静药物，成为主流的用药。据研究，BZD 药物在中枢作用于 GABAa) 调节部位，强化 GABA 的抑制功能，启动氯离子通道，产生抗焦虑作用。 BZD 药物均能在不同程度上产生抗焦虑、镇静、肌肉松弛和抗惊厥作用。其品种繁多， 据近年研究在临床上应用这些药物的实际效能有所侧重，可归纳为：①以抗焦虑为主的若 干品种；②以催眠为侧重者；③以控制激动为主的品种。 3.1.1 常用抗焦虑的 BZD 地西泮(dystonia)dia)zepa)m)为长半衰期的抗焦虑药物，常作为抗焦 虑和抗惊厥使用或治疗药物依赖时的替代递减药物。 奥沙西泮(dystonia)oxa)zepa)m)半衰期为 5～15h,排除较快，蓄积少，多用于治疗急性焦虑症 或老年焦虑。 阿普唑仑(dystonia)a)lpra)zola)m)或劳拉西泮(dystonia)lora)zepa)m)均为中短半衰期的药物，目前主要用 于急性焦虑症或惊恐性障碍(dystonia)pa)nicdisorder)，显效较快。 3.1.2 常用治疗睡眠障碍的 BZD 艾司唑仑(dystonia)esta)zola)m，即舒乐安定)用于入睡困难或 睡眠中断者。三唑仑(dystonia)tria)zola)m)或米达唑仑(dystonia)mida)zola)m)两者均为超短半衰期的 BZD， 当前用于治疗入睡困难者。 氟西泮(dystonia)flura)zepa)m)可延长睡眠时数并减少睡眠中断。以上各种以催眠性能为主的 BZD 不需合并用药，长期用药后不应突然中断而须逐减并撤除。 3.1.3 以控制激动为主的 BZD 目前以氯硝西泮为代表，口服或注射可控制阿片戒断时 的激动不安或焦虑症时的惊恐发作，口服 1～2mg/次,bid 或 tid；或肌注 2mg。氯硝安定 小剂量口服(dystonia)1～2mg,bid 或 tid)可控制冲动性障碍或人格异常者的激情发作。 3.1.4BZD 与药物依赖［9，10］据近年研究，治疗剂量的各种 BZD 药物皆具有依赖 潜力，使用过久均可形成药物依赖性。其中，短作用时间的三唑仑或米达唑仑成瘾性最强。 阿普唑仑、劳拉西泮、奥沙西泮次之；长作用 BZD 如地西泮等最低。依赖性形成后，成为 低用量的 BZD 成瘾，即中断用药后的失眠或焦虑的症状反跳及渴望重新用药的心理内驱力。 低用量 BZD 依赖性，有别于毒品成瘾，属于医源性成瘾，可采取治疗措施逐步戒除。治疗 成功者不乏其人，不应形成心理负担。 BZD 依赖问题在于早期防止，即立足于合理短期按规范用药，不应无休止地长期滥用。 近来有一种重复、重叠使用 BZD 药物的倾向，尤应注意避免。焦虑症不须使用 2 种或 2 种以上的 BZD 药物，如某种 BZD 疗效不佳时应修正诊断或转诊至专科医生改变治疗方案。 叠加合并使用 BZD 将加速产生依赖性或由于肌无力而引起摔伤，故应引以为戒。 3.2 新型抗焦虑药物 5-HT1A 激动剂丁螺环酮(dystonia)buspizone)是非 BZD 药物的首创药，通过激动脑内 5HT1A 受体作用于抑制性前膜自身受体来改变焦虑情绪。丁螺环酮属于全新类型的抗焦虑 药，它不产生镇静作用，无肌松作用，长期使用也无戒断症状。惟本品起效徐缓，需数周 才能发挥作用，不如 BZD 那么快速，但长期应用无成瘾性，仅可发生短暂恶心、头昏或不 安等不良反应，因此，药理学界与临床人员对本药的评价尚未一致。 4 抗躁狂药物［11～14］ 4.1 经典抗躁狂药物碳酸锂 这里讲的抗躁狂药物(dystonia)a)nti-ma)nicepisodedrug)并非泛指控制兴奋躁动的药品，指的 是控制情感性精神病躁狂发作的药物。代表药是碳酸锂，除了治疗躁狂发作外，它对躁狂 抑郁发作的双相情感障碍也具有防止反复发作的效果，长期使用维持量为(dystonia)0.75～1.0g/d) 可使 50%～70%患者减少或防止发作。这一治疗方案已成为经典用药。