胃溃疡与胃黏膜血流探究论文

【摘要】胃黏膜血流在胃溃疡的发生，发展，溃疡的修复以及药物治疗上越来越受到 重视，在胃黏膜保护机制中处于非常重要的地位。文章对胃黏膜正常及溃疡时的血流状况， 胃黏膜血流在胃黏膜保护中的作用，通过影响胃黏膜血流治疗胃溃疡的药物等作一综述。 【关键词】胃溃疡；胃黏膜血流 胃部疾病的发生和发展，同胃黏膜血流（Gastricmucosalbloodflow,GMBF）直接直接 相关，虽然胃溃疡的发生机制涉及到胃的运动，分泌，血流，胃肠激素，氧自由基及细胞 凋亡等多种因素，但近年来研究表明，局部黏膜血流减少是其主要的病理生理过程。 1 胃黏膜正常血流 胃的动脉供应来自腹腔干及其分支，沿胃小弯和胃大弯走行，吻合形成动脉弓，自动 脉弓发出许多小支至胃的前后壁，在胃壁内进一步分支，吻合成网，因此，正常时胃的血 流量较大。流至胃的血流。绝大多数进入胃黏膜，占胃总血流量的 72%，流至黏膜下层的 量占 13%，胃壁肌肉占 15%（狗）直接［1］。对胃黏膜基本正常的病人，分别测定其胃体、 胃底、球部、胃角和胃窦五个部位，从其血供参数平均值发现，正常胃黏膜的血供状况随 胃内的部位变化有着较大差异，胃体优于胃底，胃底优于球部，胃角和胃窦（即胃体＞胃 底＞球部＞胃角＞胃窦）直接，这个结论和日常临床表现出的溃疡部位大多发生在胃窦，胃角 和球部的现实情况相一致。 2 胃溃疡时局部胃黏膜血流状况 用胃黏膜血供分析仪对胃溃疡患者进行测量，在对溃疡中心部位，溃疡边缘部位及溃 疡周围正常黏膜进行检测后，发现：溃疡中心部位血供状况最差。其中血红蛋白光电流明 显低于周围正常黏膜，而溃疡边缘组织血供最好，这同边缘组织血管扩张，发生红肿相一 致。对于溃疡部位组织及其周围的血供状况，通过示意图表示，如图 1［2］。 从结果来看，当溃疡部位接近痊愈时，溃疡部位血供趋近正常组织的血供，即图中溃 疡中心部位与溃疡边缘部位血供状况差异变小，逐渐逼近周围正常黏膜的血供状况。 3 胃溃疡时局部血流变化的病理生理过程 GMBF 是胃黏膜保护机制中处于非常基础的地位［3］，它在清除过量的 H+逆弥散， 给胃黏膜细胞提供足够的能量代谢底物，以及维护黏膜屏障功能上极为重要。胃黏膜微循 环障碍是溃疡发生的主要病理过程，胃黏膜正常微循环结构的完整，即微血管内皮细胞和 血管基底膜的完整是维持正常血液供应的必要条件，只有血液供应充分，氧和营养物质的 补给才有保障，细胞更新速度得以维持，黏膜的完整性得以保全。GMBF 与胃黏膜结构和 功能的完整性以及对各种损伤因子的防御能力密切相关，它直接反映胃黏膜的微循环状态 ［4］。胃溃疡的发生，有下述两种黏膜过程：①在应激状态下，交感神经与迷走神经可 引起兴奋，前者导致黏膜血管收缩、痉挛；后者则使黏膜下动静脉短路开放，致使胃黏膜 缺血、缺氧，导致黏膜细胞内的酸性产物增多，由于酸中毒导致黏膜细胞内的溶酶体酶释 放，破坏溶酶体，黏膜上皮细胞损伤并坏死，形成应急性溃疡。同时，迷走神经兴奋还可 以引起胰腺消化酶的释放，幽门开放，十二指肠碱性内容物反流至胃肠内，使胃黏膜受损， 这也是加重应急性溃疡的重要因素［5］。②非应急性损伤过程：首先是对表面黏液细胞 层的严重损害，然后导致胃酸、胃泌素、胃脂肪酶及毒性物质渗透至黏膜细胞层而造成细 胞损害。肥大细胞受到刺激后释放组织胺、白三烯、白介素-1、血小板活化因子(PAF)PAF)、 蛋白酶、过氧化物酶。黏膜血管的内皮细胞释放内皮素 I 和 NO。中性粒细胞附着于血管内 皮，阻塞微循环，通过释放弹性蛋白酶、过氧化物酶和 PAF 而使内皮细胞受损。以上释放 的化学物质进一步作用于黏膜细胞和黏膜微循环，加重胃黏膜的损害。在胃黏膜受损害的 初期，微血管系统主要表现为两种反应：一是小静脉收缩和小动脉扩张，出现血管充血， 血流缓慢和淤滞；二是毛细血管对血浆大分子物质的通透性增加，使渗透压发生改变而致 组织水肿。 4 胃黏膜血流在胃黏膜保护中的作用 GMBF 在胃黏膜防御机制中处于非常重要的地位。GMBF 增加对胃黏膜的保护机制为： 提供营养物质和氧，维持细胞正常能量代谢，同时，帮助清除和稀释毒性物质，如 H+等。 因此，一旦发生黏膜血供障碍或血管损伤，黏膜细胞的保护功能将减弱。实验证明，阿斯 匹林可损害胃黏膜，致胃黏膜血流减少，并增加胃黏膜出血量。阿斯匹林可激活中性粒细 胞，增加选择性 P 介导的血小板/中性粒细胞黏附性，中性粒细胞与阿斯匹林所致的早期胃 黏膜损害有关。李兆申等［6］应用激光多谱勒血流计检测了阿斯匹林损伤大鼠胃黏膜过 程中胃黏膜血流量的变化，同时检测了胃黏膜电位差 PD。结果表明大鼠在用阿斯匹林溶 液灌胃后，能引起胃黏膜微循环障碍，上皮细胞受损，黏膜结构的完整性被破坏，故随着 GMBF 的降低，PD 也随之降低，而黏膜损伤指数则渐渐升高。多数前列腺素都能明显增 加 GMBF。Eugene 认为，GMBF 增加可保护胃黏膜。Gutlul［7］认为，胃黏膜受损时 GMBF 中含有的碳酸氢盐对胃黏膜保护起重要作用，其主要作用是扩散至胃肠黏膜表面中 和 H+，从而维持胃肠黏膜表面的正常 pH 值。五肽胃泌素通过两种途径增加 GMBF［8］，当五肽胃泌素用量小于最大量时，其造成的 GMBF 增加主要是由于胃酸分 泌增加，腔内 H+返流至胃黏膜所致；当用最大量五肽胃泌素刺激胃酸分泌时，GMBF 进 一步增加，除了由于胃腔内 H+增加外，内源性腺感苷也在起作用。 消化性溃疡的发病机理至今仍未阐明，但通常认为与攻击因子增强和胃黏膜的防御因 子减弱有关。胃黏膜血流是胃黏膜屏障功能的重要组成部分，它在清除过量的 H+逆弥散， 给胃黏膜细胞提供足够的能量代谢底物，以及维护黏膜屏障功能上极为重要。胃黏膜血流 量下降是引起胃黏膜屏障功能损害的基本因素。随着胃黏膜血流量的下降，一方面胃黏膜 清除过量 H+的能力降低，更重要的是胃黏膜细胞内能量产生不足，ATP 生成减少，细胞 膜上的 Na+-K+-ATP 酶活性降低，不能维持黏膜两侧的离子梯度，胃黏膜电位差下降， 胃黏膜屏障功能受损，进而发展成溃疡。近年来研究发现表皮生长因子（EGF）直接可增加胃 黏膜 DNA，RNA 和蛋白质含量，刺激组织生长与对组织的保护作用。关于 EGF 保护胃黏 膜的机制，Wai［9］认为 GMBF 的增加在 EGF 早期胃黏膜保护中发挥作用。 5 影响 GMBF 的药物探讨 寻找一类既能抑制胃酸分泌又能增加 GMBF 的药物对治疗胃溃疡有实用价值。常用的 组胺 H2 受体阻滞剂西米替丁、雷尼替丁有强大抑制胃酸分泌的作用，但在抑酸过程中， 同时降低了 GMBF，此可能与该类药物作用于内脏血管的 H2 受体有关［10］。H+-K+ATP 酶抑制剂洛赛克无此作用。洛赛克抑制 H-K-ATP 酶，使胃腔内酸度降低，反馈刺激胃 窦 G 细胞释放胃泌素，故服用洛赛克的患者血清胃泌素均有升高。血清胃泌素升高可刺激 GMBF 增加［11］。KaiseM［12］在内镜引导下对健康志愿者胃黏膜注射多巴胺，发现 GMBF 明显增高。而注射多巴胺受体拮抗剂灭吐灵后 GMBF 明显下降，从而认为多巴胺增 强胃黏膜的保护，是因为它能够扩张胃黏膜血管增加 GMBF。新型胃黏膜保护剂替普瑞酮 （teprenone）直接可以显著减轻盐酸等多种损害因子对胃黏膜的损害，提高 GMBF［13］； 瑞巴派特（rebamipide）直接通过刺激胃上皮细胞生长，血管生成促进组织重建，直接刺激 胃微小血管内皮细胞的生长，增加 GMBF［14］；目前上市的米索前列醇 （misoprostol）直接、沙前列醇（rosaprostol）直接、恩前列醇（enprostil）直接等的机制有增加 GMBF，促进 Na+,Cl-的转运，稳定细胞膜和溶酶体［15］，从而保护胃黏膜。研究报道， 一些中药及其有效成分也能增加 GMBF，保护胃黏膜。大黄提取液能促进冰醋酸所致胃溃 疡的愈合，并增加胃黏膜血流量［16］；川芎嗪能明显增加胃黏膜血流量［17］；丹参能 增加胃上皮黏液量，改善胃黏膜血供，抑制脂质过氧化反应，即增强胃黏膜的自身保护因 素及削弱损害因子［18］。 【关键词】卵巢早衰；病因 卵巢早衰(PAF)prematureovarianfailure，POF)是指月经初潮后到 40 岁之前发生的低 雌激素和高促性腺激素状态，为妇科常见的内分泌疾病。近年发病率有逐年上升之趋势， 流行病学调查显示其发生率为 1%［1］。目前研究认为 POF 的发生主要与遗传、免疫、 代谢和环境等因素有关。 1 遗传性因素 有关家谱调查发现 POF 发病率在女性亲属中，有家族史的达 100%，而散发性的仅为 1%；由特定基因序列单元大量重复构成，长度在人类高度遗传的端粒的缺失同衰老密切 相关，且多出现 POF，说明 POF 具有较高的家族遗传倾向。 两条结构正常的 X 染色体对维持卵泡正常的储备至关重要，X 染色体上的任何缺失都 会引起卵巢功能衰竭［2］。目前研究发现，POF 是一种由常染色体传递或 X 连锁显性限 制性遗传病，常伴有染色体重组、移位或单体性改变，X 染色体和常染色体间的移位 ［3］，以及 X 染色体和常染色体数量和结构异常等。由于 X 染色体上各区段载有不同的 基因，因此缺失或重组的部位不同决定着产生不同的症状，如 X 染色体 Xp11 和 Xq13 末 端缺失常表现为完全性卵巢功能衰竭；Xp21 和 Xq24 末端缺失常可导致严重的卵巢功能 紊乱，病人多表现为 POF［4］。 Marozzi 等［5］提出导致 POF 的特定基因区段可能位于 Xq 的末端，即限定 Xq26～ q28 之间，它们对卵巢发育和卵泡生成具有重要意义。Schlessinger 等［6］研究发现， POF 患者 X 常染色体第 3 位点上一转录因子 FOXL2 的缺失，可导致单倍体缺失而引起卵 泡数量的减少。 线粒体 DNA 的缺失可加速卵泡细胞凋亡，引起卵巢功能衰退。女性随年龄增加，线 粒体 DNA 缺失率逐渐上升，绝经妇女则高达 86.4%。缺失部位多在 8649～13447 位和 8482～13460 位［3］，直接影响线粒体呼吸链上主要酶的转录、合成，使胞内能量产 生障碍，影响卵泡细胞的增殖和凋亡，终致卵巢功能衰竭。 在一些 POF 病例中，发现一种 X 连锁基因 FMR1 与特发性 POF 有关，但其分子机能 还不清楚［7］。此外，维持卵巢始基卵泡数量所必需的 Atm/ckit 基因变异及其基因产物 可引起始基卵泡的凋亡和数量减少；调节女性生育力和性细胞发育的候选基因 DAZ-LI 突 变，以及由基因所致的突变抑制素(PAF)INH)结构和功能异常均可导致 POF 的发生。 2 免疫性因素 据有关免疫学研究报道，部分 POF 患者存在有多种自身免疫性抗体或伴有自身免疫性 疾病。Falsetti 等［8］发现生育后期发生 POF 的妇女体内存在一种以上自身免疫抗体者 占 45%。Ishizuka 等［9］认为抗核抗体与 POF 有着明显的关联。Falorni 等［10］发 现兼有 Addison 病的 POF 患者血清中类固醇细胞自身免疫标记物、17a-羟化酶自身抗体 或细胞色素 P450 侧链断裂酶自身抗体大多阳性。 研究发现在 POF 早期，产生自身抗体的 B 细胞(PAF)CD+5CD+19)增加，细胞毒性淋巴 细胞(PAF)CD+8CD+57)减少，且细胞毒性淋巴细胞中 ACAB 的 IgM 产生活跃，据此提出卵 巢的自身免疫缺陷是导致部分 POF 发生的病因［11］。王文军等［12］在对外周血 T 淋 巴细胞亚群检测时发现，POF 及自然绝经者体内细胞免疫、补体水平相似： CD+8、CD+16T 淋巴细胞数明显升高，CD+4/CD+8 比值明显降低；补体 C4 显著高于 健康育龄妇女。表明 POF 患者的免疫调节、免疫应答均处于衰老状态。而体内存有自身免 疫抗体的妇女，也有与此相似的现象，并且组织学观察发现其卵巢明显缩小，卵泡数量亦 减少。 有研究发现 POF 患者的原始卵泡、初级卵泡和生长卵泡的周围有淋巴细胞和白细胞浸 润；在成熟卵泡中有浆细胞、T 细胞、B 细胞和 NK 细胞浸润。这些免疫细胞可释放细胞因 子，损害卵泡，加速卵泡的闭锁。此外，卵巢间质中的淋巴细胞可产生白细胞移动抑制因 子，利于循环中的淋巴细胞和白细胞更多地聚集在卵巢，加重对卵巢的损害［3］。王一 峰等［13］研究发现，POF 患者肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-2 水平降低，干扰素 γ、抗 卵巢抗体水平明显升高，反映细胞因子在自身免疫性 POF 的发生中起重要作用。 临床研究发现自身免疫性卵巢衰竭的患者，常同时患有多种自身免疫性疾病，最常见 的为桥本氏甲状腺炎，其他如 Addison 病、类风湿性关节炎、系统性的红斑狼疮、重症肌 无力、突发性血小板减少紫癜、自身免疫性溶血性贫血、抗胰岛素性糖尿病等，此外，先 天性胸腺萎缩亦可有 POF 之表现。 可见，患者卵巢的 T 细胞亚群改变和淋巴细胞浆细胞浸润、以及针对卵巢抗原的循环 自身抗体出现，均提示 POF 与免疫有关。 3 酶学缺陷 半乳糖磷酸盐尿苷转移酶缺乏，使血清半乳糖升高，直接损害卵母细胞，其代谢产物 对卵巢实质的损害及含有半乳糖的促性腺激素分子活性的改变也可致卵母细胞过早衰竭。 卵巢 17α-羟化酶缺陷而不能合成雌激素，使 FSH 反馈性升高，可引起 POF 的发生。其它 卵巢酶，如 17，20 碳链裂解酶、类固醇激素脱氢酶以及还原酶的缺陷，也可引起性腺功 能低下而发生 POF。 4 促性腺激素及其受体 促性腺激素 FSH，LH 及其受体的传导缺陷，人促性腺激素受体 FSHR 的纯合子突变 或杂合子突变，均可引起 POF 的发生。家族性 POF 和 FraX 携带者中呈现较低的雌激素受 体基因（TA）直接n 复制率，影响雌激素受体多型性表达，可引起卵巢功能衰竭［14］。 5 卵泡性因素 卵泡储备少或闭锁速度快，均可使卵巢功能提前衰竭。 6 影响卵巢的危险性因素 6.1 感染、疾病与环境因素感染引起的 POF 主要见于双侧性输卵管卵巢脓肿引起的卵 巢组织破坏。在儿童期或青春期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可致卵巢功能部分或全部丧失， 造成 POF 的发生。风疹、麻疹病毒感染以及严重的结核性、淋菌性或其它化脓性盆腔炎等 亦可破坏卵巢组织，造成卵巢功能的减退。 有资料报道，吸烟女性发生 POF 危险性较不吸烟女性为增加；海洛因依赖对青春期吸 毒女性生殖系统有明显损害，其卵巢功能可能出现早衰；大量使用杀虫剂可损伤生殖细胞。 许多环境毒素也危害着人类的生殖功能，如来源于橡胶制品、难燃物、杀虫剂、塑料制品、 抗氧化剂代谢后的 4-乙烯环己烯可引起卵巢功能的衰竭［15］；塑料燃烧氧化后产生的多 环芳香族烃，能够激活芳香族烃受体而驱动的 Bax 转录，是导致卵巢功能衰竭的一个重要 途径［16］。 6.2 医源性因素主要包括手术、放化疗、免疫抑制治疗、子宫动脉栓塞治疗等。研究 发现 40 岁之前切除一侧或部分卵巢组织后，卵巢分泌的激素下降，使 FSH 升高、骨质疏 松及更年期症状出现的机会增加。也有报道输卵管结扎术使卵巢血供受损，导致类似卵巢 去势现象而发生 POF［17］。传统的全子宫或次全子宫切除术,由于手术扎断子宫动脉和 主韧带及子宫骶骨韧带,影响了卵巢正常的血液循环，可导致卵巢萎缩及功能衰退的发生 ［18］。子宫动脉栓塞治疗时，发生的非目标性的卵巢动脉栓塞，也可导致 POF 的发生。 人流术或药流不全行清宫术，使子宫内膜受到损伤，对卵巢激素不能产生正常的反应； 加之术时患者恐惧、紧张情绪，影响及下丘脑-垂体-卵巢轴的内分泌调节，抑制了卵巢的 卵泡生长和排卵功能，并使子宫内膜不能正常的生长或内膜各个部位显示分泌反应不均的 状况出现，致使一些妇女发生卵巢功能紊乱，最终可出现 POF 的征象［19］。 化疗药物可使卵巢发生包膜增厚、间质纤维化、原始卵泡停止发育的组织学变化，其 对卵巢功能的影响，与患者的年龄、药物的种类及用药剂量、方法和时间等有关。化疗药 物中环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、百消安、氮芥等烷化剂损害生殖细胞，导致 POF 的危 险性最高，且随着剂量增加危险性也增大。此外，阿霉素、长春新碱等以及长时间服用抗 类风湿药物如雷公藤，对卵巢也存在一定程度的损害。 长时间或大剂量的放射线可使卵巢发生卵泡丧失，间质纤维化和玻璃样变，血管硬化 和门细胞潴留等病理变化，导致 POF 的发生。其对卵巢功能的影响，与患者的年龄及接受 的剂量、放疗也有关。有关资料显示，腹部及盆腔照射大于 800rads 可引起 POF；2000 ～3000rads 大多发生永久性卵巢功能衰竭；而小于 150rads 则无明显影响。 6.3 心理因素绝经前生活中发生重大事件可导致提早绝经。由于强烈的情绪刺激而导 致 POF 的患者，推测可能与潜在卵巢功能较差有关［20］。 POF 在中医古籍中并无记载，根据其在临床多有闭经、不孕的表现，祖国医学认为本 病属于“血隔”“血枯”“闭经”“不孕症”等范畴，对其病因病机认识如下：①先天禀赋不足，肾 气未盛，冲任气血不充而渐至衰竭。②七情内伤，肝郁气滞血瘀，冲任阻滞，气血暗耗； 或思虑过度，损伤心脾，冲任衰少而致闭经。③大病久病耗伤阴液，或房劳、多产、堕胎、 小产等耗竭精血，冲任早衰。④经期、产后外感六淫邪气，与血相搏，瘀阻冲任，而致经 闭。⑤物理、化学因素等导致本病发生［21］。 《素问·上古天真论篇》中明确指出肾气的盛衰主宰着天癸的至与竭、冲任二脉的盛衰 以及月经的行与止。《医学正传》亦云：“经水全赖肾水施化，肾水既乏则经水日以干 涸。”因此中医学认为肾虚是本病发生的病理机制所在，由于肾虚，冲任虚衰，血海空虚， 无血以下，即可导致本病的发生。此外，脾虚、肝郁、气血失调等也是导致本病发生的重 要机理。