依赖性药物对机体损害论文

【关键词】依赖性药物 依赖性药物的使用主要是为了治疗精神异常、重度病痛及癌性疼痛。如果长期使用可 造成机体中毒，麻醉药品与精神药品以强迫性、持续性并不断加大用药剂量为特征的自行 药物摄入行为，是一种慢性中毒的成瘾状态。由于患者长期使用此类药物或停止用药的一 段时间内，机体会出现不同程度的毒性反应甚至致死，主要损害表现在以下几个方面。 1 依赖性药物对机体的损害 1.1 对神经及内分泌的损害 麻醉药物阿片类的使用，能使内源性阿片肽系统受到抑制，然后通过一系列复杂的神 经内分泌系统改变引起机体损害，患者体质逐渐衰退。由于内源性阿片肽系统受到抑制， 导致下丘脑-垂体-肾上腺轴功能明显地改变［1］。首先是下丘脑促肾上腺皮质激素释放激 素（CRH）受到抑制，从而抑制了受到抑制，从而抑制了 ACTH 的释放，该结果又导致血液中肾上腺皮质激素皮 质醇的下降［2］。 1.2 神经系统损害 滥用可卡因可导致某些神经系统的症状，在服用后其首发症状表现为精神异常，如烦 躁不安、焦虑、激动、偏执狂、幻觉、欣快、抑郁甚至精神错乱等，精神症状多在滥用可 卡因静脉用药者。可导致严重精神障碍的药品，如麦司卡林、苯环己哌啶等，这类药物可 导致中枢神经呈一时兴奋状态，但有时又陷入严重的抑郁状态［3］；可使人焦虑、失眠、 烦躁不安、瞳孔放大、体温和血压升高；对方向、距离和时间的感知偏差；最大的危害是 损害判断能力，从而导致暴力行为。 1.3 免疫系统损害 药物滥用可引起机体损伤及免疫功能下降，有报道称，静脉用海洛因成瘾者外周血中 免疫球蛋白与对照组相比有显著下降。有研究表明，阿片成瘾者膀胱癌的发生率较单纯吸 烟者高 19 倍以上［4］。此外，成瘾者极易并发各种病毒性肝炎、艾滋病、肺炎、肢体坏 疽等疾病。这些除与使用不洁注射器有关外，许多专家指出与吸毒者免疫功能下降有密切 的关系。 1.4 对胎儿和新生儿的损害 许多药品可以通过胎盘进入到胎儿体内，因此，妇女在妊娠期间滥用阿片、巴比妥、 安定、苯丙胺等麻醉药品和精神药品的母亲，其胎儿出生后也会产生戒断综合征，可发生 早产，原因与子宫收缩有关。同样的机制也可使胎盘早剥的危险性增加。对胎儿的损害主 要是使胎儿宫内生长迟缓、影响大脑发育，最常见的是婴儿小头畸形。临床和实验资料提 示，接触可卡因的婴儿，其规律呼吸和觉醒功能受损，受此损害的婴儿易于发生婴儿突发 性死亡综合征。 1.5 对其他脏器的损害 长期大量使用大麻对肺部有严重不良影响，并可导致支气管炎、支气管哮喘、肺气肿 甚至肺癌。吸入海洛因可引起肺滑石样病变甚至因急性哮喘而死亡。 2 依赖性药物的医源性损害 2.1 医源性药物的损害 医源性麻醉药主要是指为了治疗精神异常、剧烈疼痛或晚期癌肿疼痛的药物。如因对 巴比妥和安定类等抗焦虑药和镇静安眠药可以产生依赖性的认识不足，致使医生误开或滥 开处方，患者长期使用此类药物而造成的药物依赖。在医源性药物滥用者中，医护人员药 物滥用率往往较一般人群高。 2.2 依赖性药物的两重性 可致滥用的药物称为毒品，而毒品的药物依赖是滥用的主要原因，但人类社会却不能 完全禁绝毒品，这是毒品两重性：其一是人们对毒品的认识有一个过程。一种药物或化学 物质，在尚未对其特殊的毒副作用认识之前，它可能是医疗药物，但对其依赖性认识之后， 通过有关的法律程序就变成了违禁药物；其二是许多毒品在人类历史中到目前仍在做出贡 献，例如吗啡等阿片类物质具有较强的镇痛作用，因此在外科手术、肿瘤治疗中被广泛使 用。 3 依赖性药物对机体损害的预防 迄今为止，人类还未能找到具有吗啡的镇痛效力而不产生药物依赖的物质。由于毒品 的两重性，决定了世界各国和国际社会在控制使用毒品的同时，不能彻底根除毒品，因此 毒品的非法应用就不可避免，与毒品作斗争也就成了一项长期而艰苦的工作。 长期使用麻醉药品和精神药品等依赖性药物而造成人体多系统损害，已备受关注。但 是，如何预防和杜绝药物对人体的伤害，却是摆在医药工作者面前的重要任务。特别需要 提出的是，在当前，毒品类药物不能完全杜绝的情况下，完善药品管理制度，让滥用者无 机可乘，加强医药人员的职业道德教育，进一步提高人民群众对药品能给人类带来严重伤 害的思想认识，做到领导重视，措施得力，齐抓共管，为确保人民群众的用药安全而提供 充分保障。 【关键词】机体生物节律性 人们用药的目的是为了防病治病，维持自身的身体健康以保持时代生生不息。为了使 药物获得满意的治疗效果，最大限度地提高疗效，把不良反应控制在最小范围，不仅要注 意用药种类的选择，而且要根据每个患者的各种生理特性，对药物的剂量、给药间隔时间 及次数调节，即根据机体生物节律性特点合理使用药物。 生物节律主要指一切生物以日为周期的近日节律性，又称昼夜节律，人的生物节律在 24h 内有不同的变化，如体温、血糖含量、基础代谢、激素分泌、酶的活性等。用药的目 的在于防病治病，因此在认识昼夜节律性的前提下根据这些生物节律设计药物的治疗方案， 才有可能最大限度地提高疗效使不良反应减少到最小。 1 机体节律对药动学的影响 许多药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生变化。茶碱作为一种非特异 性的磷酸二酯酶抑制剂，用于支气管哮喘的治疗已有数十年的历史，因其有效血药浓度范 围较窄，故宜进行血药浓度监测，结果表明口服氨茶碱因给药时间不同，消化道吸收速度 表现也不同:有日间活动、夜间休息生活规律，健康成年男子 9 点或 21 点口服氨茶碱 125mg（茶碱 100mg）受到抑制，从而抑制了,9 点用药与 21 点用药比较血中茶碱浓度的 tmax 显著缩短， Cmax 明显提高。表明茶碱 9 点用药吸收快［1］。 机体生物节律也影响到药物的分布及与血浆蛋白的结合。如健康正常成年人一次口服 地西泮，9 点用药比 21 点用药，Cmax 明显增高且 tmax 明显缩短。但 t1/2 及 AUC0-∞ 完全没有差别。并且同时观察到绝食时胃内几乎没有食物的状态下经口服给药时，因给药 时间的不同引起的药物动态差别不消失。绝食时静脉给药 5mg 地西泮 9 点给药组一直到 静注 4h 血中总地西泮浓度都明显增高，且此段时间的血浆蛋白结合率 9 时给药组明显升 高［1］。由此表明，Cmax 的变化与血浆中地西泮的蛋白结合率比变化有关，即与血浆 中蛋白含量的昼夜节律性相关。 机体节律性同样影响到药物的代谢。动物实验报告证明药物代谢酶具有昼夜节律性， 药物的肝脏代谢具有昼夜节律性。如抗肿瘤药白消安的血药浓度，即使以一定的速度持续 静注，也表现出明显的昼夜节律性。由于这类药物代谢的主要在肝脏，因此血药浓度的节 律性变化与肝脏代谢的昼夜节律性有关。 由于尿的 pH 值有昼夜节律性，所以像水杨酸类、阿司匹林等依赖尿的 pH 从尿排泄 的药物，其排泄也存在昼夜节律。阿司匹林在早 6 点口服，体内消除慢、半衰期长、药效 高，下午 6~10 时给药疗效较差。 2 机体的生物节律对药物效应性及毒性的影响 机体的节律性不仅对药动学方面有影响，对药物的作用效果、毒性也有影响。降血脂 药羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂（他汀类）受到抑制，从而抑制了抑制肝脏合成胆固醇限速酶的活性，使胆 固醇合成受阻，血浆胆固醇浓度降低，同时肝脏低密度脂蛋白受体（LDL-Receptor）受到抑制，从而抑制了活 性亢进，促使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受到抑制，从而抑制了代谢，使血清 LDL 大量被摄入肝脏而使血清 胆固醇降低。胆固醇的合成受机体节律性的影响，夜间合成增加，对比实验证明，晚饭后 给药，降低血清胆固醇作用强，与机体节律性相符。机体生物节律性表现在药物毒性方面 也很明显。如茶碱对小鼠的毒性，在夜间最小而白昼（12~16 时）受到抑制，从而抑制了最大。毒毛旋花子甙 K 对豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨最大［1］。 3 某些药物的时间节律特点及合理应用 3.1 肾上腺皮质激素类肾上腺素皮质激素分泌的昼夜节律性是相当明显而恒定的，每 日上午 8~10 时为分泌高峰，随后逐渐下降，午夜 12 时为低潮，这是由 ACTH 昼夜节律 所引起。如果在血浆中皮质激素的自然峰值时一次给药，则对脑下垂体促皮质激素释放的 抑制程度要比通常平均分 3~4 次的给药方法轻得多。如果在夜间低潮时给药，则严重抑制 促皮质激素的释放，而使第二天仍处于很低的水平。如果皮质激素用量过大，对促皮质激 素释放的抑制可持续 2 天，至第 3 个周期方能恢复正常节律。因此，长期服用皮质激素的 患者可以采用每日晨给药法，即每晨 7~8 时一次给药，用短时间作用的可的松、氢化可的 松等；或隔晨给药法，即每隔 1 日，早晨 7~8 时一次给药，应用中效的强地松，强地松龙 等。如此与每日分次给药相比，可使副作用降至最低。然而，若应用糖皮质激素治疗由于 肾上腺素增生而导致雄激素分泌过多的肾上腺性征异常症患者时，为了抑制脑垂体分泌 ACTH,则必须采用与上述相反的分次给药方法。 3.2 胰岛素的应用胰岛素的降血糖作用，不论对正常或糖尿病患者都有昼夜节律性， 即上午（峰值时为 10 时）受到抑制，从而抑制了的作用较下午强。因糖尿病患者的致糖尿病因子的昼夜节律在 早晨也有一峰值，其作用增强的程度较胰岛素早晨所增强的程度更大。故糖尿病患者早晨 应用胰岛素其量仍需大一些。 3.3 抗哮喘类药物茶碱类药物 9 点服药吸收快，而晚 9 点服药吸收慢。由于黎明前 （早晨 4 时左右）受到抑制，从而抑制了血中肾上腺素浓度，cAMP 浓度底下，而组胺浓度增高，故此时呼吸功 能下降。支气管哮喘患者多半是黎明前加重的夜间发作型，根据这一特点，可采用日低夜 高的给药剂量。例如对慢性阻塞性肺炎的患者，可于上午 8 时服茶碱缓释片 250mg，晚 8 时服 500mg 可使茶碱的白天、夜间血药浓度分别在 10.4μg/mlg/ml 和 12.7μg/mlg/ml［1］， 有效血药浓度维持时间较长，临床效果好而不良反应较轻。其他抗哮喘药如间羟喘宁（早 8 时 5mg、晚 8 时 10mg 口服）受到抑制，从而抑制了、沙丁胺醇缓释片（临睡服用 16μg/mlg）受到抑制，从而抑制了也可获得满意疗效。 3.4 抗癌类药物实验证明，上午 10 时是抗癌药物使用的最佳时间，因为癌细胞的 DNA 在每天上午 10 点生长速度最快，晚 10~11 时生长速度最慢，而正常人的细胞在早 4 时生长最快。抗癌药（如阿糖胞苷）受到抑制，从而抑制了采用起伏式给药，将最高剂量的中点安排在早晨 9 点 30 分，能取得较高疗效，而且可以使毒性降低，提高治疗指数。用阿霉素治疗小鼠艾 氏腹水癌，若在中午 12 点给药则存活期较常规用药延长，若在夜间给药则存活期反而缩 短［1］。 3.5 阿司匹林研究报道，隔日口服阿司匹林 325mg 可以明显抑制上午 6~9 时心肌梗 死的发作高峰，使这一期间的发作明显降低。而其阿司匹林的降低血小板聚集作用无时间 节律性，即在 24h 的任意时刻都具有完全相同的作用。 3.6 硝苯地平对心绞痛发作表现的昼夜节律影响存在一定差别，日平均剂量 80mg 的 硝苯地平对心电图心肌缺血有明显的改善作用，几乎可完全取消通常于上午 6~12 时发作 的心肌缺血高峰，对下午 21~24 时的心肌缺血也有一定的改善作用，但强度明显不如前 者。硝苯地平对血压的昼夜波动性影响较强，口服 20~60mg，每日 2 次，可有效降低血 压，并可明显控制血压的节律性波动，但不影响心率的昼夜节律。 3.7 抗炎类药物消炎痛常用于治疗风湿、类风湿性关节炎，其抗感染作用早 7~8 时给 药作用最强，晚 7~8 时给药作用最弱。同样剂量早 8 时与晚 8 时给药所产生的作用相差 较大。消炎痛常有副作用，为使患者易于耐受，可考虑早晚分服，夜间酌增剂量，而不宜 将每日剂量平均分配服药。 3.8 铁剂在下午 7 时服用与上午 7 时服用相比，其吸收率可增加 1 倍，临床上每晚服 用 0.3~0.6g 可收到满意疗效。 3.9 地高辛不同时间内给药，24h 内均有两个吸收峰，第一峰一般在 2h 出现，第二 峰一般在 8h 后出现，从相对生物利用度看，早 8 点服药最佳，下午 4 时最差。 3.10 抗组胺药赛庚啶对变态反应的抑制作用，早 7 时给药抑制变态反应长达 15~17h，而晚上 7 时给药仅能抑制 6~8h。 3.11 利多卡因上午 7 时前臂皮内注射，其局部麻醉作用可维持 20min，而在下午 3 时注射可维持 52min，晚上 11 时注射又下降至 25min。 3.12 三环类抗抑郁药阿米替林 9 时与 21 时一次口服给药比较：血中阿米替林 tmax 缩短，Cmax 升高，其镇静与唾液量减少等末梢抗胆碱作用，9 时给药较强。因三环类抗 抑郁药半衰期（t1/2 为 9~36h）受到抑制，从而抑制了较长，故可采用每日 1 次睡前服药的方法，以减少副作 用。 【摘要】研究日本新近研制的第三代 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（3-hydroxy-3methyl-glutaryl-CoA，HMG-CoA）受到抑制，从而抑制了还原酶抑制剂匹伐他汀（pitavastatin，NK-104）受到抑制，从而抑制了 对人肝癌细胞凋亡及半胱氨酸蛋白酶 3（caspase-3）受到抑制，从而抑制了活性的影响。方法:采用细胞培养技 术，以肝癌细胞系 HepG2 为靶细胞，以不同浓度的药物处理细胞 48h 后，利用 WST-8 法测定 NK-104 对细胞增殖的影响;利用荧光染料 Hoechst33258 染色，荧光显微镜观察 细胞核碎片;以流式细胞仪分析细胞周期的变化;采用半胱氨酸蛋白酶 3 比色法检测 caspase-3 活性。结果:NK-104（10μg/mlmol/L）受到抑制，从而抑制了对 HepG2 细胞有明显抑制作用，可诱导 HepG2 细胞凋亡，并能增强 caspase-3 基因的活性。结论:NK-104 能够诱导 HepG2 细 胞凋亡，其机制与 caspase-3 依赖性凋亡调节信号通路有关。 【关键词】肝癌 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA，HMG-CoA）受到抑制，从而抑制了还 原酶抑制剂，统称为抑制素，是重要的脂类合成抑制剂，主要在人体肝脏中代谢，临床上 广泛应用于治疗高脂血症［1］。最近研究发现，HMG-CoA 还原酶抑制剂具有生物学多 效性，与降血脂无关。有报道其在体外具有抗癌作用［2］、体内与 5 氟尿嘧啶 （fluorouracil，5-Fu）受到抑制，从而抑制了共同作用能够延长晚期肝癌患者的生存期［3］。匹伐他汀 （pitavastatin，NK-104）受到抑制，从而抑制了是日本新近研制的第三代高效 HMG-CoA 还原酶抑制剂 ［4］。在血管内皮细胞系 NK-104 通过磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B（phosphoinositide3-kinase/proteinkinaseB，PI3K-Akt）受到抑制，从而抑制了基因激活途径对内皮细胞 的保护作用已有报道［5］，但其在肝癌细胞系的抗癌作用尚未见报道。本文在肝癌细胞 系 HepG2 通过 2-（2-甲氧基-4-硝基苯）受到抑制，从而抑制了-3-（4-硝基苯）受到抑制，从而抑制了-5-（2，4-二硫代苯）受到抑制，从而抑制了-2H-四 氮唑单钠盐｛［2-（2-methoxy-4-nitrophe-nyl）受到抑制，从而抑制了-3-（4-nitrophenyl）受到抑制，从而抑制了-5-（2，4disulfophenyl）受到抑制，从而抑制了-2H-tetrazolium，monosodiumsalt］，WST-8｝、荧光染料 Hoechst33258 染色、流式细胞仪和半胱氨酸蛋白酶 3 比色法等检测方法，研究 NK-104 对人肝癌细胞凋亡及半胱氨酸蛋白酶 3（caspase-3）受到抑制，从而抑制了活性的影响，为 NK-104 在抗肿瘤 中的作用机制提供实验依据。 1 材料和方法 1.1 主要材料与仪器 NK-104，日本兴和有限公司（日本名古屋）受到抑制，从而抑制了和日产化学工业公 司（日本东京）受到抑制，从而抑制了产品;荧光染料 Hoechst33258、甲羟戊酸（mevalonicacid，MEV）受到抑制，从而抑制了和 碘化丙啶（propidiumiodide，PI）受到抑制，从而抑制了染色液（PI100g/L，1%Triton100，9g/ LNaCl）受到抑制，从而抑制了，Sigma 公司产品。流式细胞仪，2000FCA，美国 BD 公司产品。 1.2 实验方法 1.2.1 细胞培养人肝癌细胞株 HepG2（美国 ATCC 公司产品）受到抑制，从而抑制了在含 10%胎牛血清的 DMEM 培养基、5%CO2、37℃条件下培养。实验中，细胞种植于适当培养皿中，90% 的细胞融合时，用磷酸盐缓冲液洗净后，加入适量含有 NK-104 和 MEV（1mmol/L）受到抑制，从而抑制了等 药物的培养液，37℃培养箱中培养。 1.2.2WST-8 方法利用 WST-8 试剂盒对细胞增殖进行测定。HepG2 细胞（1×104 个细胞/孔）受到抑制，从而抑制了接种于含 100μg/mll 培养液的 96 孔培养板中，NK-104（0.1～100μg/mlmol/L）受到抑制，从而抑制了治 疗 48h 后，分别加入 WST-8 试剂 10μg/mll（日本同仁化学研究所）受到抑制，从而抑制了培养 2h 后，选择 450nm 波长，测定各孔的吸光度 OD 值。 1.2.3Hoechst33258 染色细胞经药物刺激 48h 后，甲醇-冰乙酸（3∶1）受到抑制，从而抑制了细胞固定液 4℃固定 5min，磷酸盐缓冲液稍洗后，点加 Hoechst33258 染色液，10min。用滤纸沾 去多余液体，封片剂封片后荧光显微镜观察细胞核碎片。