中药发酵炮制分析论文

【摘要】本文论述了传统中药发酵炮制的作用机理和发酵工艺，并与现代中药的发酵 炮制工艺进行了比较。同时对经发酵炮制后生产的传统中药神曲、红曲、淡豆豉等进行了 本草考证，论述了其名称由来、制作方法和功效等。 【关键词】发酵；炮制；传统中药；本草考证 Abstract： ThemechanismandthefermentedtechniqueoftraditionalChinesemedicineweredi scussedinthispaper,thefermentedtechniqueoftraditionalChinesemedicinewasc omparedwithmordenChinesemedicine.Theherbalogicaltextualresearchontraditi onalChinesemedicinesuchasShenQu,HongQu,DanDouchiandsoonwhichwereprocessedbyfermentationweredone.Moreover,theorigino fname,themethodsofproduction,theeffectivenesswerediscussedrespectivelyinh erbalogicaltextualresearch. Keywords:fermentation;processofrefiningherbalmedicine;traditionalChines emedicine;herbalogicaltextualresearch 我国远在四千多年以前就懂得利用微生物发酵来酿酒，其后又相继用微生物发酵来生 产酱、醋、豆豉和臭豆腐等食品。早在千余年前，我国已开始将微生物发酵应用于中药炮 制，成为世界上最早利用微生物对天然药物进行生物转化的国家之一。中药是中华民族的 瑰宝，而中药炮制是其中一颗璀璨的明珠。中药炮制是根据中医药理论，依照辨证施治用 药的需要和药物自身的性质，以及调剂、制剂的不同要求，所采取的一项制药技术。本文 对传统中药发酵炮制的作用机理、炮制工艺和发酵炮制中药的本草考证进行了论述。 1 传统中药的发酵炮制概述 古代医药典籍将中药炮制又称为“炮炙”、“修治”、“修制”、“修事”。经净制或处理后的 药物，在一定的温度和湿度条件下，由于霉菌和酶的催化分解作用，使药物发泡、生衣的 方法称为发酵法。中药通过微生物的发酵达到增强中药药效、改变药性、降低毒副作用等 目的。 1.1 传统中药发酵炮制的作用机理 传统中药发酵炮制的作用机理较为复杂，主要是依靠微生物的生物转化来实现。酶是 一类具有高度催化效率的生物催化剂，它可以使复杂的生物化学反应在常温常压下迅速完 成。微生物在生长代谢过程中产生纤维素酶、木质素酶、淀粉酶、蛋白酶、脂酶等多种胞 内和胞外酶类。微生物有着非常强大的分解转化物质的能力，并能产生丰富的次生代谢产 物。不同种类的微生物具有不同的代谢方式，能分解各式各样的有机物质。通过微生物的 新陈代谢和生长繁殖来炮制中药，可以比一般的物理或化学的炮制手段更大幅度地增强和 调整药性，提高疗效，降低毒副作用，扩大适应症［1］。 1.2 传统中药发酵炮制工艺的探讨 传统中药经发酵炮制后其质量的高低与许多因素都密切相关，如发酵菌种，培养基成 分，培养条件（温度、湿度、氧气、pH 值等）等因素。因此，应通过对传统中药发酵炮 制影响因素的研究，从而确定其最佳的发酵炮制工艺。 在长期传统中药发酵炮制的生产实践活动中，中药炮制人员对影响中药发酵炮制的质 量因素积累了较为丰富的实践经验。一般而言，发酵最佳温度以 30～37℃为宜，相对湿 度控制在 70%～80%为宜。在此培养条件下，适合大多数霉菌、酵母菌和细菌等的生长 繁殖。但限于当时的科学技术发展水平，温度和湿度的控制只能凭经验，例如，混和发酵 时以“握之成团，指间可见水迹，放下轻击则碎”为宜。因此，在传统中药的发酵炮制过程 存在较大的主观性，影响了其质量的稳定性。 培养基成分对传统中药发酵炮制后其质量的高低也有较大的影响，因此对组成培养基 的药材质量和相互间的比例都有较严格的要求。不同的培养基经同样的微生物处理后会产 生药性的差异，可利用此来生产不同适应证的中药。例如，发酵淡豆豉时，以桑叶、青蒿 发酵者，药性偏于寒凉，多用于风热感冒或热病胸中烦闷之证；以麻黄、紫苏发酵者，药 性偏于辛温，多用于风寒感冒头痛之证。 1.3 传统中药发酵炮制工艺和现代中药发酵炮制工艺的比较中药的发酵炮制经过一千 多年的发展，现已成为中药炮制中一种常用和重要的炮制方法。特别是近几十年来发酵工 程等现代生物技术用于传统中药的研究开发，从现代科学的角度探讨了发酵炮制的作用机 理和炮制工艺，极大地丰富和发展了中药的炮制理论。 传统中药的发酵炮制是多菌种混合自然发酵，参加发酵的菌种种类和数量都存在一定 的波动；同时传统中药的发酵炮制采用的是传统的固体发酵，整个发酵炮制的过程都是凭 主观经验来控制。因此，传统中药发酵炮制后其质量的稳定性难于保证。 现代中药的发酵炮制根据微生物生长所用培养基状态的不同可分为固体发酵炮制和液 体发酵炮制。现代中药的固体发酵炮制采用了现代生物技术，在整个发酵炮制过程中可以 较好地控制参与发酵的菌种的种类和数量，同时对温度、湿度、酸碱度、通气等也能较好 地实现动态控制，因而通过现代固体发酵炮制的中药其质量的稳定性得以较大的提高。在 抗生素工业发展起来后，逐渐将液体发酵应用到中药的发酵炮制中，开启了对液体发酵炮 制中药的研究。由于液体发酵较固体发酵具有更高的物质传递效率，也易于实现发酵炮制 工艺的自动化控制，从而保证发酵炮制后中药质量的稳定性，所以此项工艺未来发展空间 巨大。 2 发酵炮制中药的本草考证 传统中药的发酵炮制因品种不同而采用不同的方法进行加工处理后，再置温度、湿度 适宜的环境下进行微生物发酵。根据所采用方法的不同，可将传统中药的发酵炮制分为两 大类［2］。一类为药料与面粉混合发酵，如六神曲、建神曲、半夏曲、沉香曲等；另一 类为直接用药料进行发酵，如淡豆豉、百药煎等。 2.1 神曲 神曲一名始载于《药性论》，又有六神曲（《本草便读》）的异名。明代李时珍在 《本草纲目》中记述了神曲得名的由来［3］，“盖取诸神聚会之日造之，故得神名。”我国 制造神曲始于北魏，贾思勰在《齐民要术》中叙述了神曲的制法。神曲为辣蓼、青蒿、杏 仁等药加入面粉或麸皮混合后，经发酵制成曲剂，含酵母菌、淀粉酶、复合维生素 B 等成 分，有消食化积、健脾和胃等功效。 神曲还可炮制加工成炒神曲、麸炒神曲、焦神曲。生神曲健脾开胃，并有发散作用； 麸炒后以醒脾和胃为主，用于食积不化、脘腹胀满、不思饮食、肠鸣泄泻等；炒焦后消食 化积力强，以治食积泄泻为主。 2.2 建神曲 建神曲一名载于《纲目拾遗》，又有百草曲（《纲目拾遗》）、泉州神曲（《药性 考》）、范志曲、老范志神曲等异名。建神曲主产于福建泉州，为麦粉、麸皮、紫苏、荆 芥、防风、厚朴、白术、木香、枳实、青皮等数十种药物经发酵专制而成。建曲性味苦微 温，消食化积功效与神曲相似，并能理气化湿、健脾和中。2.3 半夏曲 半夏曲一名载于《韩氏医通》。半夏曲为半夏加面粉、姜汁等制成的曲剂。《本草纲 目》中叙述了半夏曲的制法［4］，云：“半夏研末，以姜汁、白矾汤和作饼，楮叶包置篮 中，待生黄衣，晒干用，谓之半夏曲。”半夏曲有化痰湿，消食滞的功效。而未发酵的半夏 则性味温辛，有毒，有燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结等功效。《饮片新参》载：“内热烦 渴者慎服。” 2.4 采云曲 采云曲是以六曲为基础，再加桔梗、白术、紫苏、陈皮等二十多种药品加工制成的， 性味作用与建曲相似，对于夏秋暑热伤中引起的食滞消化不良作用较好。 2.5 沉香曲 沉香曲一名载于《饮片新参》。沉香曲为沉香等多种药末和以神曲糊制成的曲剂。用 沉香、木香、檀香、砂仁、蔻仁等 20 多种药材研成粉再加 1／4 的面粉，搅和压制而成。 《饮片新参》称沉香曲有“理脾胃气，止痛泻，消胀满”的功用。 2.6 红曲 红曲一名载于元代《饮膳正要》，又有丹曲（《天工开物》）、赤曲（《摘元方》） 等异名。李时珍在《本草纲目》中记述了红曲的制法［5］，云：“红曲，本草不载，法出 近世，亦奇术也。其法：白粳米……入曲母……其米……鲜红可爱。未过心者不甚佳。入 药以陈久者良。”从李时珍叙述中的“法出近世”，可推测出红曲的制造大约始于元代。红曲 为曲霉科真菌红曲霉的菌丝体寄生在粳米上而成的红曲米，有健脾消食、活血化瘀的功效。 《本草纲目》中称：“治女人血气痛，及产后恶血不尽，擂酒饮之，良。”《本草经疏》中 称：“红曲，消食健脾胃与神曲相同，而活血和伤，惟红曲为能，故治血痢尤为要药。” 2.7 淡豆豉 淡豆豉一名载于《本草汇言》，《伤寒论》中称为香豉，《名医别录》中称为豉， 《本草纲目》中称为淡豉和大豆豉。淡豆豉的制造历史悠久，在《伤寒论》中即有记载。 《本草纲目》还详细叙述了其制作方法［6］。淡豆豉为豆科植物大豆黑色的成熟种子经 蒸罨发酵等加工而成，有解肌发表、宣郁除烦的功效。《本草汇言》称：“淡豆豉，治天行 时疾，疫疠瘟瘴之药也。”《药性论》载：“治时疾热病发汗；熬末，能止盗汗，除烦；生 捣为丸服，治寒热风，胸中生疮；煮服，治血痢腹痛。” 2.8 百药煎 百药煎一名载于《本草蒙筌》。百药煎为五倍子同茶叶等经发酵制成的块状物。李时 珍在《本草纲目》中记述了百药煎的制法［7］，云：“用五倍子为初末。每一斤，以真茶 一两煎浓汁，入酵糟四两。擂烂拌和，器盛置糠缸中之，待发起如发面状即成矣。捏作之，待发起如发面状即成矣。捏作 饼丸，晒干用。”百药煎有润肺化痰、止血止泻、解热生津的功效。《本草纲目》论述： “百药煎，功与五倍子不异。但经酿造，其体轻虚，其性浮收，且味带余甘，治上焦心肺、 咳嗽痰饮、热渴诸病，含噙尤为相宜。” 2.9 片仔癀 明代宫廷神药片仔癀距今已有四百多年的历史。相传为明嘉靖年间，一御医逃离宫廷 后流落到漳州璞山岩削发为僧。他多方采集药材，按秘方精制成锭，并将药锭切成片状， 既可吞服，亦可外用。片仔癀由麝香、牛黄、蛇胆、三七等组成配方，其中的主要成分是 中药三七的微生物发酵物。片仔癀具有清热解毒、消肿止痛的功效。片仔癀的配方及工艺 至今秘而不宣，现已成为国家一级中药保护品种。 3 结语 从上述举要品种可见，我国早在北魏时期就已应用微生物发酵炮制中药，实现了增强 中药药效、改变药性的目的。我国传统发酵中药值得我们进一步深入地发掘，并应用现代 生物工程技术进行二次开发，为中药的新药研究开发拓展新空间。 摘要通过查阅近年国外文献，重点介绍了药物传输系统较新的进展，有脉冲式给药系 统，结肠定位给药系统及受体型与免疫型靶向制剂等内容。 关键词：药物传输系统脉冲式给药系统结肠定位给药系统受体型与免疫型靶向制剂 药物传输系统(DrugDeliverySystems,DDS)DrugDeliverySystems,DDS)系指人们在防治疾病的过程中所采用的 各种治疗药物的不同给药形式，在 60 年代以前的药剂学中称为剂型。如注射剂、片 剂、胶囊剂、贴片、气雾剂等。随着科学的进步，剂型的发展已远远超越其原有的内 涵，需要用药物传输系统或给药器(DrugDeliverySystems,DDS)Device)这类术语加以表述，即原由药物与辅料制 成的各种剂型已满足不了临床治疗的需要，有的将药物制成输注系统供用，有的则采 用钛合金制成给药器植入体内应用，使临床用药更理想化。为克服普通制剂的有效血 浓维持时间短的缺陷，出现了长效注射剂，口服长效给药系统或缓/控释制剂、经皮给 药系统等一系列新的制剂。由于缓/控释制剂的特点，它的市场前景看好。缓释制剂通 常是指口服给药后能在机体内缓慢释放药物，使达有效血浓，并能维持相当长时间的 制剂。控释制剂系指释药速度仅受给药系统本身的控制，而不受外界条件，如 pH、 酶、离子、胃肠蠕动等因素的影响［1］，是按设计好的程序控制释药的制剂，如零 级释药的渗透泵，脉冲释药的微丸，结肠定位释药的片剂或胶囊以及自动调节释药的 胰岛素给药器等等。亦有些文献对缓释、控释制剂不加严格区分，统称为缓/控释制剂。 国外现有规格不同的缓/控释制剂商品达数百种以上，其剂型亦有片剂、胶囊、栓剂、 渗透泵、透皮贴片、药条、植入剂、粘膜粘附剂及注射剂等多种形式，其中以口服缓/ 控释制剂发展最快。缓释微丸胶囊剂与缓释片相比，具有安全系数高的特点，一个胶 囊是由上百粒缓释微丸组成，若有个别小丸进入胃肠道后发生迅速崩解释药的现象， 其影响是微小的，而缓释片若有崩释现象，因其单次剂量比普通制剂大，其后果是不 言而喻的了；而且缓释微丸胶囊不易对胃空速率慢的患者发生叠加释放的现象，以及 不易受胃液 pH 值变化的个体差异的影响。因此，缓释微丸胶囊比缓释片更具有发展 前景。 我国早在 1977 年版的中国药典就收载了防治血吸虫病的没食子酸锑钠缓释片，但在 这方面的研究直到 80 年代才被广泛重视。1995 年我国批准的缓/控释制剂就有 7 个， 脂质体、微球、毫微粒等亚微粒分散给药系统以及结肠定位给药系统这类口服靶向给 药制剂国内研究也很活跃(DrugDeliverySystems,DDS)目前脂质体已有批准生产的品种)。今就以下几个侧面进行 概述。 1 新型缓/控释制剂研究概况 1.1 胃内滞留型控释给药系统［2，3］可参阅有关文献。 1.2 脉冲式给药系统根据时辰药理学研究，药物的治疗作用、不良反应和体内过程均 有时间节律，这已成为设计定时释药这类控释制剂的重要依据。释药方式符合人体昼 夜节律变化的规律，这是近代药剂学研究的一种新型释药模式。国外有多家制药企业 正在研究开发这类脉冲式给药系统，国内亦已开始研究。 脉冲释药系统(DrugDeliverySystems,DDS)pulsatilereleasesystem)口服时将以时控的方式在胃肠道内特定部位 释放药物。这类给药系统特别适用于夜间或醒后马上需要有一个血浓峰值的疾病(DrugDeliverySystems,DDS)如失 眠、哮喘、关节炎、局部缺血性心脏病等)，也适用于在肠道较下部位处释药和吸收的 那些疾病(DrugDeliverySystems,DDS)如结肠癌、溃疡性结肠炎、口服肽类等)。目前国外投入这类研究的主要有 平喘药、心血管药和 H2 受体阻断剂及胰岛素等。引入注目的是 ALZA 公司和 Searle 公司共同开发的维拉帕米昼夜节律脉冲释药系统商品名为 Calan-OROS。治疗实践证 明：高血压患者最佳给药时间为清晨 3 点左右，此时患者体内儿茶酚胺水平增高，心 脏、血管收缩加强，因而最可能出问题，该给药系统晚上临睡前服用，次日清晨可释 放脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要，预计该剂型很快即可上市。 1.2.1 脉冲释药片按时控崩解机制(DrugDeliverySystems,DDS)time-controlleddisintegrationmechanism)设 计的一种干压包衣片可达脉冲释药之目的。其片芯由药物与崩解剂组成，其外壳是由 水渗透性小的复合材料组成。调节外壳厚度与水渗透性即可控制其脉冲释药时间。例 如：以盐酸硫氮NFDA1酮为模型药物(DrugDeliverySystems,DDS)在较宽的胃肠道内可被吸收)，选用羧甲基 纤维素钙(DrugDeliverySystems,DDS)ECG-505)作崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂压制成片芯。外壳由氢化蓖麻油 (DrugDeliverySystems,DDS)HCO)、聚氯乙烯(DrugDeliverySystems,DDS)PVC)和聚乙二醇(DrugDeliverySystems,DDS)PEG6000)混合组成，采用 90～94℃熔融法制 粒，取 20 目颗粒，以干压包衣法制片，调节 PEG 用量及外壳厚度即可控制水的渗透 速率。这种系统的平均时滞为(DrugDeliverySystems,DDS)7±1)h，此时药物在 15min 内释放完毕。 1.2.2 脉冲释药微丸［4］亦称时控爆裂系统(DrugDeliverySystems,DDS)timecontrolledexplosionsystem，TES)。这种球形微丸的结构可分 4 层，从里到外分 丸芯、药物层、膨胀剂层及水不溶性聚合物外层衣膜，见图 1。当水份通过外层衣膜 向系统内渗透，接触膨胀剂，一旦水化膨胀剂的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时， 膜开始破裂，触发药物释放。可通过改变外层衣膜的厚度来控制释放药物的时间。不 同的药物。这类给药系统国内亦已开始研究。 1.3 结肠定位给药系统［5～11］结肠部位疾病如溃疡性结肠炎、结肠癌等要求能在 结肠部位释药；此外，随着生物工程的发展，多肽类、蛋白类药物增多，这类药物通