滥用抗生素危害性论文

摘要：抗生素是治疗感染性疾病的常用药物，1929 年英国学者 Flemming 首先发现 了青霉素，1941 年应用于临床.抗生素是二十世纪最伟大的医学发现，它使人类的平均寿 命至少延长了 10 年.抗生素是由某种微生物所产生的，在低浓度下对别种微生物有抑制或 杀灭作用的药物.抗生素的作用范围广，对细菌、病毒、真菌甚至肿瘤都可起到抑制或杀灭 作用.因此，依据抗生素的作用对象，可分为抗细菌作用、抗病毒作用及抗真菌作用抗生素 等.抗菌药是通常指对细菌具有抑制或杀灭作用的药物，作用范围较窄，包括针对细菌的抗 生素外，还包括人工合成的抗菌药，如磺胺类及喹诺酮类等.到目前为止，用于治疗感染性 疾病的抗生素有 300 余种，然而由于新型抗生素的不断出世，抗生素种类繁多及同一种抗 生素有多种商品名等原因，医务人员在掌握抗生素的合理使用上存在一定的困难，故常见 滥用抗生素的现象，耐药菌株亦有逐渐增多趋势. 1 滥用抗生素现象分析 1.1 抗生素市场占有率过高中国抗生素销售额占前 100 位药品销售额的 47%，而欧美 国家为 10%左右.据统计，在 2002 年中国医用抗感染药物市场规模达到了 345 亿元人民 币. 1.2 医院抗生素使用量过大美国及英国等发达国家医院抗生素使用率为 22%～25%， 而在中国则为 67%～82%，其中有 40%以上的抗生素用于预防感染.另外，在预防性用药 的病人中半数属于使用不当，使用抗生素病人中 1/3 以上不需要使用抗生素. 1.3 畜牧业中使用量过多随着畜牧业的发展，使用抗生素治疗畜禽疾病更加广泛，致 使各种肉类及奶制品中抗生素含量常超出规定. 2 滥用抗生素的原因分析 2.1 社会因素 1）生产厂家过多，竞争过于激烈，造成恶性市场竟争，给医师使用抗 生素造成不少困难.2）中国食品药品监督管理局规定，从 2004 年 7 月 1 日起，抗生素必 须凭处方购买，但目前仍然可以在药店容易买到抗生素药品，致使抗生素市场泛滥.3）临 床药师指导用药不够普及，缺乏临床药师的培 训和临床药师指导治疗的制度. 2.2 医务人员因素医师滥用抗生素的原因主要是与未能掌握合理使用抗生素的原则和 方法有关.1）经常把抗生素当作安慰剂使用，无论何种原因引起的疾病，部分医师总觉得 不用抗生素就不放心.2）分不清抗生素和消炎剂的区别，抗生素不是直接针对炎症发挥作 用的，而是针对引起炎症的微生物，是杀灭微生物的，而消炎药是针对炎症的.许多医师以 为有炎症就应用抗生素，如关节炎多由微生物感染以外的原因引起，多数情况下不需要使 用抗生素.3）分不清抗生素和抗菌药的区别，抗菌药只对细菌感染有效，对其他微生物感 染无效或效果很差，而目前在病毒性感染（如感冒）或在发热时使用抗菌药现象较为普 遍.4）盲目认为价格越贵疗效亦越好，而事实上药品的疗效不在于价格的高低，而在于病 原菌对药物的敏感性，在临床上不少价格便宜的药物，也有明显的疗效，如青霉素等.5） 选用抗生素或联合用药不科学，不少医师为了让患者早日康复，对细菌感染性疾病患者联 合使用 2 种以上的抗生素.殊不知，每种抗生素的抗菌谱不尽相同，若联合用药不当，不仅 达不到理想的疗效，反而降低疗效，甚至加重毒副作用.6）无指征预防性用药:有的医师为 保险起见，随意扩大预防性用药范围或缩短给药间隔时间，在手术前后长时间大量使用抗 生素.为提高细菌性感染的抗菌治疗水平，保障患者的用药安全，减少耐药菌株的产生，医 务人员应严格掌握预防性用药的指征.7）无规律用药:有些医师由于未能掌握抗生素的药代 动力学，随意延长给药时间，又有些医师看到患者病情缓解，又随意地减少剂量或停药.给 药次数、剂量或疗程的掌握不合理，不但不能彻底杀灭病原菌，反而会促使病原菌产生耐 药性.8）局部用药现象比较多见.局部软组织的瘀血、红肿、疼痛和过敏反应引起的接触性 皮炎、药物性皮炎等均不宜局部使用抗生素.9）频繁更换使用抗生素.抗生素的疗效有周期 问题，如果疗效暂时不理想，首先应考虑用药时间不足，给药途径不当以及全身的免疫功 能状态等因素，频繁更换药物，易使细菌产生对多种药物的耐药性.10）应用广谱抗生素 的倾向较多，抗生素的使用原则是能用窄谱的不用广谱，在未能明确病原微生物时可使用 广谱抗生素，如果明确了致病的微生物应使用窄谱抗生素. 2.3 患者因素由于种种原因，患者及其家属认为抗生素是万能药，习惯性使用抗生素， 例如不少感冒患者或家属到药店自行购买感冒药和抗生素联合使用，这是滥用抗生素的常 见现象. 2.4 畜牧业中的大量使用我国每年有 6000 吨抗生素应用于饲料添加剂，占全球抗生 素饲料添加剂使用量的 50%左右.3 滥用抗生素的后果 3.1 病原菌产生耐药菌株病原菌耐药菌株的形成是一个全球性的问题.世界卫生组织曾 发出过警告，抗生素的滥用将意味着抗生素时代的结束，人类有可能再一次面临很多感染 性疾病的威胁.耐药菌株的形成与细菌基因突变和产生灭活酶、纯化酶有关，并且与抗生素 用量的增加呈平行关系，即抗生素疗程越长愈易引起耐药.目前，世界范围内的细菌耐药情 况如下:1）耐药菌株产生速度过快，人类研制 1 种新型抗生素大约需要 10 年或更长的时 间，而细菌产生耐药性的时间却不足 2 年，新药的研制速度远远跟不上细菌耐药产生的速 度.2）许多抗生素耐药情况严重，20 世纪五六十年代青霉素 1 次剂量只是 2 万～3 万 U， 而如今则需用几十万、几百万 U.我国金黄色葡萄球菌的耐青霉素比率已经高达 90%.喹诺 酮类抗生素进入我国有 20 多年，而它的病菌耐药率已达到 60%～70%，曾使肺炎及肺结 核的病死率降低了 80%的大环内酯类抗菌药目前对 70%肺炎球菌无效.3）耐药菌可以在 不同地区或国家之间的人群中传播的，而且母亲在妊娠期间滥用抗生素，新生儿也可能耐 药. 3.2 产生各种不良反应所有药物均既可治病也可致病，即任何药物包括抗生素均有不 良反应.抗生素的不良反应大体上可分为不良作用和毒性反应，其中不良作用是指在正常剂 量时发生的与用药目的无关的其他作用，症状较轻，而毒性作用是指由于用药剂量过大、 用药时间过长或患者的高敏感性所引起的.我国每年有 20 万人死于药品不良反应，其中 40%死于抗菌药物的不良反应.在临床上常见的抗生素的不良反应有如下几种: 3.2.1 肝脏损害有慢性肝炎或肝功能异常的病人宜避免使用或慎用在肝内代谢、具有 肠肝循环及对肝脏有害的抗生素，如氯霉素、林可霉素、四环素、利福平及红霉素等. 3.2.2 肾脏损害两性霉素及氨基甙类抗生素等，对于肾脏疾病的病人应慎用或禁用. 3.2.3 造血系统损害第三代头孢菌素如头孢派酮及拉氧头孢等可导致维生素 K 缺乏， 引起凝血功能障碍;许多抗生素若长期大量使用，可引起造血功能障碍，如氯霉素等. 3.2.4 神经系统损害神经系统损害包括中枢神经系统、听力障碍、视力减退、周围神 经病变以及神经肌肉传导阻滞等.氨基甙类抗生素可诱发听力障碍和神经传导阻滞，而乙胺 丁醇则可引起视力减退. 3.2.5 胃肠道反应常见的胃肠道反应有食欲不振、胃部不适、恶心、呕吐、腹痛及腹 泻等，如金霉素、强力霉素、二甲四环素、红霉素类药物对胃肠道反应较重，而四环素类 和利福平等若长期服用可致胃溃疡. 3.2.6 过敏反应是抗生素引起的最常见的不良反应，是一种抗原抗体相互作用而致， 如青霉素和链霉素引起的过敏反应，使用前须进行皮肤过敏试验. 3.2.7 后遗效应是指停药后的后遗生物效应，如氨基甙类抗生素对听力的影响已引起 重视.. 3.2.8 二重感染如果长期大量使用抗生素可引起体内维生素 B 族和维生素 K 族的缺乏 症，还可以引起菌群失调症，如伪膜性肠炎、急性出血性肠炎或真菌感染等. 3.2.9 抗生素引起的药物热在临床上并非少见，许多感染性疾病在感染初期经过抗生 素治疗后，虽然感染得到控制，但发热仍然得不到控制时应考虑是否是药物引起的. 3.3 干扰和掩盖病情，延误及时的诊断和治疗由于对感染性疾病不合理地使用抗生素， 致使对诊断有参考作用的症状和体征被掩盖，给诊断带来困难，而且有时因延误诊断而错 过最佳治疗时机. 3.4 增加病人经济负担给不需要使用抗生素也能达到治疗效果的病人使用抗生素，或 给不该联合用药或预防性用药的病人实施联合用药或预防性用药，可用价格低廉的抗生素 进行治疗的疾病使用高价抗生素等均可增加病人的精神负担和经济损失. 总之，作为临床医师应深入了解滥用抗生素的危害性，不但会用抗生素治疗疾病，而 且也要防止滥用抗生素. 【摘要】发热是临床上常见的一个症状，中医对于发热疾病的治疗有一定的优越性， 而近年来学者们围绕中医药退热的机制展开了一系列深入的研究。本文仅从三个方面将近 几年的研究略作整理归纳，共同探讨。 【关键词】中医药退热退热机制 Abstract： Feverisacommonsymptomclinically,traditionalChinesemedicinehasthecertains uperiorityintreatingfever.Inrecentyears,somescholarsthoroughlystudiedtheanti febricmechanismbytraditionalChinesemedicine.Abriefreviewfromthreeaspects aboutthismechanismwasmadeinthispaper. Keywords：traditionalChinesemedicine；pyretolysis； mechanismofpyretdysis 发热是一个症状，可见于临床上的诸多疾病。现代生理学和病理生理学认为，发热是 在致热原的作用下，体温调节中枢的调定点上移而引起的调节性体温升高。目前认为，发 热时体温上升的高度是正、负两种调节机制相互作用的结果，即体温调节性升高的机制及 同时启动的限制发热的机制（体温上升被限定于一定高度，称为热限）［1］。在此基础 上，学者们对于发热性疾病的解热机制进行了探讨，发现其可在多个环节起作用，充分显 示了中医药退热的优越性。作者仅将近几年的研究从三个方面略作归纳，整理如下。 1 中药组方退热的机制研究 1.1 桂枝汤 近年来对于桂枝汤的解热机制研究的比较多［2］。桂枝汤在《伤寒论》中占有重要 地位，大量研究证明，桂枝汤可通过多种途径起到退热作用，使发热机体解热。桂枝汤可 对抗发热激活物、内生致热源（EP）如白细胞介素-1（IL-1）、干扰素（IFN）、肿瘤坏 死因子（TNF）的致热作用，实验表明［3］，大鼠口饲桂枝汤均能使因脑室注射 IL1、IFN 和 TNF 形成的发热曲线下移，具有解热作用。桂枝汤可调节前列腺素 E2（PGE2）、环磷酸腺苷（cAMP）、5-羟色胺（5-HT）等中枢发热介质和三磷酸肌醇 等第二信使及内源性降温物质精氨酸加压素（AVP）的含量。实验发现，桂枝汤可使发热 动物的 PGE2 水平下降，脑室注射 PGE2 可引起快速显著的体温升高，口饲桂枝汤 20min 内即可降低其升温反应［4］。桂枝汤对酵母诱导的发热大鼠（下丘脑中 cAMP 含量显著 升高）可显著抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，从而使下丘脑 cAMP 合成减少，继而达到降 低该部位异常升高的 cAMP 含量，导致体温调定点下移［5］。实验大鼠皮下注射酵母混 悬液导致局部炎症反应，在引起发热的同时，下丘脑组织中 5-HT 含量也显著升高，而桂 枝汤有效部位 A(Fr·A)在使动物高体温向正常水平起调节作用的同时，也使下丘脑 5-HT 含 量趋于正常［6］。酵母致热大鼠的下丘脑和隔区 AVP 含量明显升高，提示内源性降温物 质 AVP 释放增加和利用降低，Fr·A 则可促进隔区 AVP 释放，从而降低其含量，以至接近 正常水平，表明脑中隔区 AVP 释放的增加可能参与 Fr.A 解热过程［7］。此外，桂枝汤的 退热作用还与热休克蛋白（HSP）及蛙皮素等有关，实验结果提示，桂枝汤的解热效应通 过干扰蛙皮素受体及其功能起作用［8］。Fr·A 对酵母性发热大鼠下丘脑 HSP70 含量升高 有一定的拮抗趋势，表明 Fr·A 对 HSP70 的调节可能是其降温作用的机理之一［9］。桂 枝汤对动物发热体温降温调节作用的研究报道目前已得到广泛的关注，有关此作用更多的 机制和原理还有待今后作进一步的研究和探讨。成都医学院学报 1.2 银翘散 组方：银花，连翘，竹叶，芦根，黄芩，石膏（先煎），荆芥，豆豉，桔梗，蝉蜕， 僵蚕，大黄。头痛身痛者加白芷、葛根；咽痛者加射干、板蓝根；咳嗽、胸痛者加半夏、 瓜蒌；尿频、尿急、尿痛者加滑石、前仁。方中所用的银花、连翘、黄芩、竹叶等均为较 强的广谱抗菌中药，对金黄色葡萄球菌、脑膜炎双球菌、溶血性链球菌、伤寒杆菌等有明 显的抑制作用；大黄不仅是一味较强的广谱抗菌药，还对流感病毒有抑制作用，而且能增 强细胞的免疫功能；石膏可抑制发热时过度兴奋的体温调节中枢，有强而快的退热作用； 荆芥、豆豉有发汗解热作用；蝉蜕、僵蚕有催眠、抗惊厥及抗过敏作用。诸药合用，集西 药抗菌、抗病毒、抗过敏、退热、发汗作用于一方，故对感染性发热疾病效果甚好 ［10］。 1.3 荆防散加味 组方：荆芥，防风，板蓝根，贯众，生石膏，知母，连翘，蝉蜕，藿香，薄荷，苡仁。 现代药理证实石膏、知母能抑制炎症反应，减少血液、中枢神经内的炎症介质，从而起到 退热消炎作用；而板蓝根、贯众、连翘，已证实具有重要的抗病毒、消炎功效［11］。 1.4 加味桑菊饮 组方：桑叶，菊花，桔梗，连翘，杏仁，薄荷（后下），芦根，生甘草，荆芥，黄芩。 现代研究证明，寒凉药物治疗各种原因引起的发热，主要是通过对病原微生物的作用，及 对机体的免疫功能和肾上腺皮质功能的影响而达到退热目的。现代中药药理研究证明，荆 芥水煎剂可增强皮肤血液循环，增加汗腺分泌，有微弱解热作用。薄荷油内服通过兴奋中 枢神经系统，使皮肤毛细血管扩张，促进汗腺分泌，增加散热；能促进呼吸道腺体分泌而 对呼吸道炎症有治疗作用，并有广谱抗菌作用。鲜桑叶煎剂体外试验对金黄色葡萄球菌、 乙型溶血性链球菌等多种致病菌有抑制作用。黄芩煎剂在体外有较广的抗菌谱，对流感病 毒等有抑制作用。石膏对内毒素发热有明显的解热作用，在体外培养上，石膏的 Hank 液 能增强家兔肺泡巨噬细胞对白色葡萄球菌及胶体金的吞噬能力，并能促进吞噬细胞的成熟。 根据现代药理研究及发热机理分析加味桑菊饮的退热作用是综合作用的结果，抑制病原微 生物及其代谢产物的释放；抑制炎性渗出；增加吞噬细胞的吞噬能力，提高机体免疫力以 及中枢性退热作用［12］。 1.5 清解汤 温氏［13］用清解汤（由荆芥穗、柴胡等药组成）治疗小儿发热。实验证明，本方能 明显的降低由巴豆油引起的小鼠耳部炎症灶毛细血管通透性，以及抑制大鼠由明胶液引起 的白细胞游出，从而表明其有抗炎作用。 1.6 新加香薷饮 组方：香薷，银花，鲜扁兰花，厚朴，连翘。现代药理研究证实，香薷、银花、连翘、 厚朴、扁豆均对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、伤寒 杆菌及流感病毒、腺病素、柯萨奇病毒、肠道轮状病毒、肺炎支原体等有较强的抑制作用 ［14］。 1.7 补中益气汤 补中益气汤对正常家兔和脾气虚家兔发热均有解热作用，尤以后者作用明显，能明显 降低脾气虚致热组家兔血浆中 PGE2 含量，提示补中益气汤能较好的调节机体低水平的免 疫状态，提高机体免疫功能的水平，促进免疫系统功能的发挥。其作用机制可能是通过阻 碍巨噬细胞、花生四烯酸、PGE2 产生等途径而减少致热介质 PGE2 在中枢的合成与释放 ［15］。 1.8 抗病毒退烧饮 马氏［16］等通过对白细胞致热源性发热（LP）家兔使用抗病毒退烧饮（由黄芩、滑 石等药组成）发现，其方在抑制 LP 家兔发热同时，也抑制了下丘脑 cAMP 含量的增多， 其退热机理可能是通过抑制下丘脑 cAMP 含量增多，进而使体温调定点下移而退热。 2 单味中药及其有效成分退热的机制研究 2.1 大黄 高热是临床上常见的一种急症。近年来中医急症的进展，提出了浊毒是致热、致变、 致急的具体因素。大黄味苦性寒，有攻积导滞、泻火凉血、通腑逐瘀、促进浊毒外排之效。 近年来，国内外对大黄的药理与临床的研究成果，为大黄的临床应用提出了理论依据，扩 大了大黄的临床应用范围。大黄能恢复肠粘膜毛细血管的通透性和单核细胞吞噬功能，有 效地避免肠源性内毒素的吸收，使浊毒外排、邪去正复，阴阳得以平衡［17］。2.2 川芎 川芎为川产道地药材，性温味辛，主要功效活血行气，祛风止痛。含挥发油、生物碱 类、酚类、有机酸类及中性化合物等化学成分。体温调节的单胺学说认为 5-HT 和去甲肾 上腺素（NE）在量上的动态平衡可保持体温的相对恒定。李氏等研究发现川芎挥发油