慢性咳嗽诊疗论文

慢性咳嗽（chronicpersistentcough，CPC）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一， 是指咳嗽持续超过 3 周，经检查未能发现明显肺部疾病。由于许多患者仅仅有咳嗽症状， 检查难以发现病因方面客观证据，经常延误诊断，自 Irwin 提出慢性咳嗽解剖学诊断程序， 并经不断完善后，CPC 的病因确诊率提高至 90%以上，且不断有新的病因发现［1］。 1 病因和发病机制 目前比较一致的病因有咳嗽变异型哮喘（coughvariantasthma，CVA）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一、鼻后滴漏鼻后滴漏 综合征（postnasaldripsyndrome，PNDS）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一、鼻后滴漏胃食管反流（gastroesophagealreflux，GER）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一、鼻后滴漏嗜酸粒细胞性支气管炎（eosinophilicbronchitis，EB）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一 等，也有学者把药物（如血管紧张素转换酶抑制剂）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一诱导性咳嗽和心理性咳嗽列在其中。 多中心前瞻性探究表明慢性咳嗽 32%～82%为单因素，18%～62%为多因素［2］。国 外有关文献［3］统计了 1258 例慢性咳嗽病因分析显示，慢性鼻炎相关性咳嗽占首位 34%，其中包括部分副鼻窦炎在内，其次为不典型哮喘 25%，食管病变 20%. 1.1PNDS 通常指鼻和鼻窦分泌物后滴，反复吸入、鼻后滴漏刺激咽喉局部反射引起慢性咳嗽，包括各种 病因，如慢性鼻炎、鼻后滴漏过敏性鼻炎、鼻后滴漏血管舒缩性鼻炎、鼻后滴漏鼻窦炎、鼻后滴漏鼻息肉等。因此并非独立性 疾病，而称为鼻后滴漏综合征。鼻黏膜可具有同下呼吸道相似的炎症反应，它的感觉神经 末梢含有刺激气道感觉神经，增加咳嗽反射敏感性、鼻后滴漏产生咳嗽的神经肽和神经递质，可能 是明显或潜在的鼻、鼻后滴漏鼻炎分泌物滴入喉或呼吸道，刺激该处的咳嗽感受器或通过神经反射 机制使咳嗽反射敏感化［4］。 1.2CVA CVA 是以慢性咳嗽为主要临床表现的一种哮喘的潜在形式，临床上主要表现为咳嗽持 续或反复发作超过 1 个月，常伴夜间或清晨发作性咳嗽、鼻后滴漏痰少，运动后加重，临床无感染 表现，或经抗生素较长时间治疗无效，用支气管扩张剂可使咳嗽发作缓解。感染因素、鼻后滴漏遗 传因素、鼻后滴漏环境和理化因素、鼻后滴漏某些触发因素包括各种过敏源和物理变化如花粉、鼻后滴漏尘螨、鼻后滴漏化学 物刺激烟雾、鼻后滴漏冷空气刺激或运动等［5，6］，咳嗽变异型哮喘的气道改变表现为炎症，即 炎性细胞浸润，小血管充血、鼻后滴漏渗出，支气管黏膜下肥大细胞活化，引起嗜酸粒细胞聚集和 支气管黏膜上皮损伤，上皮损伤后上皮细胞脱落，部分基膜增厚，和典型哮喘相似，IgE 介绍的Ⅰ型变态反应在咳嗽变异型哮喘的病理方面起重要功能［型变态反应在咳嗽变异型哮喘的病理方面起重要功能［7］。最近探究发现 SP 免 疫神经反应神经密度在咳嗽变异型哮喘组患者高于典型哮喘组和正常对照组，说明气道感 受器神经异常或许和咳嗽受体的高反应性有关，这可能是咳嗽变异型哮喘的病理特征之一 ［8］。 1.3GER 多由于食管下括约肌松弛，胃内容物经食管反流吸入气管所引起的疾病，大量吸入可 造成肺吸入综合征、鼻后滴漏吸入性肺炎、鼻后滴漏肺脓肿等，长期反复吸入可造成复发性吸入性肺炎、鼻后滴漏肺 纤维化和阻塞性细支气管炎，或仅表现为慢性咳嗽。其机制目前有两种学说摘要：（1）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一 误吸学说，反流的胃内容物吸入到喉或气管支气管树，通过直接刺激喉或大气道的咳嗽感 受器或通过迷走神经反射使下呼吸道分泌物增多，再刺激咳嗽感受器或二者兼有产生咳嗽。 （2）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一酸反流学说摘要：盐酸反流到远端食管时，刺激食管的感觉神经末梢，通过摘要： ①沿迷走神经传入传出咳嗽中枢；②神经冲动沿迷走神经传出纤维从脑内传到下呼吸道， 引起黏液分泌增加或释放神经递质，这些刺激咳嗽感受器；③神经冲动直接传递到气管刺 激咳嗽感受器等几种途径引起咳嗽［9］。 1.4EB 它作为一个独立的诊断才提出来不久，其病因和发病机制还不太清楚，尽管它常伴有 上气道症状，但上气道炎症和上气道高反应性不是其主要特征和发病机制，而其嗜酸粒细 胞性气道炎症和细胞因子机制和哮喘相似，但为什么会导致如此不同的病理生理改变，是 当前探究的难点。 1.5 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一 引起咳嗽的确切机制不清。可能是 ACEI 阻止内源性激肽降解。ACEI 刺激前列腺素类 物质合成，ACEI 阻止速激肽降解，这些都可以使炎症介质在气道内积聚，刺激咳嗽感受器 产生咳嗽。另外 ACEI 诱发的咳嗽还有一定的遗传易患性。 2 诊断 CPC 并没有严格定义［10］，通常指非常见胸肺部疾病引起的慢性咳嗽，一般要求符 合如下条件摘要：（1）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一干咳作为唯一症状，或主要症状；（2）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一咳嗽持续 3 周或以上； （3）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一胸部影像学检查除外肺内明显病变；（4）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一能除外吸烟相关性咳嗽；（5）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一非血管紧 张素转换酶抑制剂 ACEI 诱发者，如未用 ACEI 类药物或已停用 4 周以上仍咳嗽者；（6）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一 无近期上呼吸道感染，或治疗 8 周以上仍咳嗽者，符合上述条件 CPC 诊断成立。再进一步 问病史，围绕 CVA、鼻后滴漏PNDS、鼻后滴漏EB、鼻后滴漏GRE 等常见病因选择进一步检查方法。目前有很多诊 断检查技术［11］，可根据病情选用如痰液检查、鼻后滴漏肺量计检查、鼻后滴漏HRCT 扫描、鼻后滴漏内镜检查等。 近年又开展了一些评估气道炎症的检查方法，如导痰进行细胞因子和炎症介质的反复的检 查，呼出气 NO 检查，以及评估气道反应性的气道激发试验等。在临床病史资料提供线索 的基础上，合理检查和经验性治疗相结合的方法，是最好的处理策略，假如过分强调全面 检查，然后进行治疗，虽然针对性强，但费用昂贵，且患者往往得不到及早治疗。但假如 仅仅从经验性治疗，逐步探索诊断，则可能会延误某些疾病的诊断。 2.1PNDS 的诊断 主要根据患者所述的症状如感觉有东西滴入喉咙，需要清嗓、鼻后滴漏喉痒、鼻后滴漏鼻充血和流涕， 患者有时主诉声嘶，说话能引起咳嗽，结合鼻咽部检查和 X 线征象以及治疗效果做出诊断 ［2］。 2.2CVA 诊断标准［12］ （1）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一咳嗽持续反复发作＞1 个月，常在夜间和（或）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一清晨发作，运动后加重；（2）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一 肺功能和 X 线胸片正常，查体无阳性体征；（3）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一气道高反应性及可逆性气道阻塞；（4）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一 抗生素和止咳药物无效，支气管扩张剂或糖皮质激素有效，并于停药后短期内复发； （5）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一有个人过敏史或家族过敏史，变应原试验阳性；（6）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一除外其他原因引起的慢性咳嗽。 2.3GER GER 引起的慢性咳嗽往往伴有剑突下或胸骨后烧灼感、鼻后滴漏咽喉不适、鼻后滴漏胃酸反流、鼻后滴漏口苦， 甚至咯出食物，具备上述典型症状，临床诊断并不困难，采用质子泵抑制剂治疗有效，则 提供进一步诊断依据，24h 食管 pH 值检测（OPHM）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一是最敏感的诊断方法，其方法为摘 要：利 pH 梯度法经鼻腔置入食管双电极，分别位于食管括约肌上缘之上 5cm 和 20cm 处， 连续记录 24h 食管 pH＜4 的次数，反流时间＞5min 的次数，最长反流时间、鼻后滴漏立位、鼻后滴漏卧位 pH＜4 的时间占总监测时间的百分比。按 Demeester 总积分＞14.72 视为 GER；总各分 ＜14.72，但上下电极有咳嗽和反流相关概率≥75%视为 CPC 和 GER 相关［13］。此测 定对 GER 诊断有较高敏感性和特异性，但许多 GER 患者无 CPC［14］，其机制需进一步 探索。 3 治疗 CPC 的治疗首先应针对病因进行治疗。PNDS 对感染性鼻炎、鼻后滴漏鼻窦炎急性加重期应予 以抗生素治疗，必要时行前组鼻旁窦穿刺引流术，慢性阶段结合中医中药治疗。有鼻塞症 状者给予麻黄碱滴鼻液通畅鼻道，引流分泌物。有过敏征象者口服组胺受体阻滞剂，同时 应用鼻腔吸入。CVA 参照支气管哮喘的治疗，GER 首先尽量减少反流诱因，如减少晚餐 进食量，非凡是避免睡前进食；采取高枕侧卧位睡眠，部分患者减肥有效。咳嗽是重要的 呼吸道防御机制，清除吸入呼吸道的异物，排出呼吸道分泌物，但在病理情况下，剧烈咳 嗽和频繁的咳嗽亦可引起许多不良后果，影响日常生活，甚至产生并发症。因此在很多情 况下既要对病因治疗，又要对症状进行治疗。对咳嗽症状的止咳治疗通常采用各种中枢或 外周性镇咳药，经过对咳嗽反射机制的深入探究［15］，研制了一些强靶向性的止咳剂， 如功能于咳嗽受体、鼻后滴漏离子通道和分子表达，有的已广泛应用于临床，部分尚处于临床前阶 段，阿片样受体位于脑干和外周感觉神经中枢，吗啡和可待因和受体结合有很好的止咳功 能，但具有成瘾性，其中可待因成瘾性较弱，多种咳嗽合剂中含小剂量可待因兼具止咳祛 痰功能，且较平安。如联合愈创木酚甘油醚，促呼吸道黏液腺分泌，使痰液稀释，盐酸麻 黄碱具有拟肾上腺功能扩张支气管平滑肌，并且有收缩血管，减轻鼻充血；马来酸溴苯那 敏为 H1 受体拮抗剂、鼻后滴漏呋塞米通过调节呼吸道上皮四周咳嗽受体氯离子浓度对咳嗽受体具 有抑制功能，薄荷通过调节冷和薄荷受体而起止咳功能。NS1619 为钙激活钾通开放剂， 可能在治疗咳嗽中有应用前景。炎症和炎症介质调节剂，吲哚美辛抑制前列腺素（血栓素 A2）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一引起的气道炎症和咳嗽，具有血栓素拮抗功能，用于治疗 ACEI 引起的咳嗽，功能于 神经肽和缓激肽受体的抑制剂，亦正进行探究［16］。 慢性咳嗽的治疗时间要长，当某种特异治疗部分有效时，不要停用，进一步探索有无 其他病因同时存在，并序贯加上相应治疗，另外还要注重特发性咳嗽可能由心理因素引起， 而咳嗽本身也可引起心理新问题，治疗时要注重心理疏导。 综上所述，慢性咳嗽最常见的病因是 PNDS、鼻后滴漏CVA、鼻后滴漏GER、鼻后滴漏EB 等，通过确定病因， 并遵循一定的诊断程序和方法，可以确诊，并能取得良好治疗效果。但仍需进一步探究人 的咳嗽反射的具体通路和机制，不同病因和不同发病机制，气道慢性炎症在咳嗽中的功能， 各种病因在一般人群中的发病率，为进一步诊治慢性咳嗽打下基础。 【摘要目的摘要：探索维生素 E(VitE)抗小鼠日本血吸虫病肝纤维化功能及其机制.方 法摘要：用日本血吸虫尾蚴皮肤敷贴法感染小鼠，构建日本血吸虫病肝纤维化模型，以肝 纤维化达Ⅱ级或Ⅱ级以上作为开始级或Ⅱ级或Ⅱ级以上作为开始级以上作为开始 VitE 治疗标志.实验分 5 组摘要：正常对照组、鼻后滴漏模型组 及 VitE 高、鼻后滴漏中、鼻后滴漏低剂量组(每日 150,50,5mg/kg),8wk 末处死动物，HE 和 VG 染色对肝 组织进行病理学检查，分光光度法检测肝组织丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD) 活性，免疫组化 SP 法检测肝星状细胞(HSC)标记物 α 平滑肌动蛋白(αSMA)表达，RTPCR 方法检测肝脏 α1(I)型前胶原 mRNA 表达.结果摘要：VitE 降低模型组肝脏 MDA 含量 ［(5.00±0.31)μmol/gvs(11.66±1.84)μmol/g,P%26lt;0.05mol/gvs(11.66±1.84)μmol/gvs(11.66±1.84)μmol/g,P%26lt;0.05mol/g,P%26lt;0.05］，提高 SOD 活性 ［(249.84±26.22)μmol/gvs(11.66±1.84)μmol/g,P%26lt;0.05kat/gvs(120.11±42.61)μmol/gvs(11.66±1.84)μmol/g,P%26lt;0.05kat/g,P%26lt;0.05］；减少 αSMA 阳 性表达［(0.41±0.02)vs(0.68±0.02),P%26lt;0.05］；降低肝脏胶原含量 ［(0.23±0.01)vs(0.60±0.11),P%26lt;0.05］和 α1(I)型前胶原基因表达 ［(0.28±0.01)vs(0.85±0.15),P%26lt;0.05］.结论摘要：VitE 具有抗小鼠日本血吸虫 病肝纤维化功能，其机制和抗脂质过氧化功能、鼻后滴漏抑制 HSC 活化和增殖、鼻后滴漏降低 α1(I)型前胶 原基因表达和胶原合成有关. 【血吸虫病，日本；肝硬化；维生素 E；氧化性应激；肝星状细胞；胶原 I 型 日本血吸虫病是我国危害最大的寄生虫病之一，而肝纤维化是日本血吸虫病致死和形 成严重并发症最重要的原因.探究表明，在血吸虫病肝纤维化形成过程中，氧化应激发挥重 要功能，参和血吸虫对宿主的损伤，自由基可能是血吸虫病主要的致病因素［1］.VitE 作 为机体防御氧化应激损伤的重要抗氧化剂，已应用于治疗肝纤维化，但有关 VitE 抗日本血 吸虫病肝纤维化功能的探究国内外报道甚少，而 VitE 治疗血吸虫病肝纤维化的功能机制尚 未见文献报道.我们观察 VitE 抗日本血吸虫病肝纤维化功能，探索其机制如下. 1 材料和方法 1.1 材料健康雄性昆明小鼠(18～22)g 及日本血吸虫尾蚴阳性钉螺(湖北省血吸虫病防 治探究所)，皮肤敷贴法感染日本血吸虫尾蚴（20±1）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一条/只，于感染后 8,10,12wk 末分 别处死 6 只小鼠后取肝组织进行病理学检查，以肝纤维化达Ⅱ级或Ⅱ级以上作为开始级或Ⅱ级或Ⅱ级以上作为开始级以上作为 VitE 开始 治疗的标志，即在 12wk 末开始给予 VitE 治疗.32 只感染小鼠分为 4 组，每组 8 只摘要： 1 组，模型组；2 组，VitE 高剂量组(VitE 每日 150mg/kg)；3 组，中剂量组(50mg/ kg)；4 组，低剂量组(5mg/kg).VitE 胶丸由厦门鱼肝油厂生产，剪破胶丸，用蒸馏水配制 所需浓度的混悬液，灌胃给药每日 1 次，连续 8wk.另取同一批健康小鼠 10 只作为正常对 照组.丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶（SOD）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一测定试剂盒(南京建成生物工程探究所)，免 疫组化所用试剂(北京博奥申生物技术有限公司)，TRIzol(美国 Invitrogen)，逆转录试剂 盒(美国 Promega)，Taq 酶(Gibco 公司).α1(I)型前胶原引物序列参照 GenBank，上游 序列摘要:5′GAGCGGAGAGTACTGGATCG3′GAGCGGAGAGTACTGGATCG3′GAGCGGAGAGTACTGGATCG3′，下游序列摘 要:5′GAGCGGAGAGTACTGGATCG3′TGCTGTAGGTGAAGCGACTG3′GAGCGGAGAGTACTGGATCG3′，扩增片段为 419bp；内参照 βactinactin 引物上游序 列摘要:5′GAGCGGAGAGTACTGGATCG3′TGTCACCAACTGGGACGATA3′GAGCGGAGAGTACTGGATCG3′，下游序列摘 要:5′GAGCGGAGAGTACTGGATCG3′AGGTCTTTACGGATGTCAACG3′GAGCGGAGAGTACTGGATCG3′，扩增片段为 654bp，引物由北京奥科生物技术 有限公司合成. 1.2 方法断颈处死小鼠，取肝右叶相同部位肝组织 2 块，1 块于-70℃保存，测定肝组 织匀浆 MDA 含量、鼻后滴漏SOD 活性及肝脏 α1(I)型前胶原基因表达；1 块固定于 100mL/L 中性 甲醛，石蜡包埋，行 HE 和 VG 及 αSMA 免疫组化染色. 1.2.1 肝组织病理学及纤维化评分常规行 HE 和 VG 染色，光镜下观察肝小叶病理变化 及肝纤维化程度分级摘要：0 级 20=1，正常；Ⅰ型变态反应在咳嗽变异型哮喘的病理方面起重要功能［级 21=2，胶原纤维包绕虫卵肉芽肿四 周；Ⅱ级或Ⅱ级以上作为开始级 22=4，汇管区有大量纤维，小叶间仅有少量纤维；Ⅲ级级 23=8，纤维组织大量 延伸至肝小叶间.应用 HPIAS1000 高清楚度彩色病理图文分析系统，每组每次测量 20～ 30 个由单个成熟虫卵形成的肉芽肿两个直角相交直径，以(最大横径+最大纵径)/2 为平均 值，并计算各组均值；测定 VG 染色切片胶原纤维灰度面积(S)和视野总面积(T)，用 S/T 比值表示胶原含量. 1.2.2 肝组织匀浆 MDA 含量和 SOD 活性测定硫代巴比妥酸比色法测定肝脏 MDA 含 量，黄嘌呤氧化法测定 SOD 活性，按试剂盒说明书要求操作. 1.2.3 肝脏 αSMA 免疫组化采用 SP 法，兔抗鼠 αSMA 抗体稀释度 1∶100，用已知阳 性片做阳性对照，PBS 液代替一抗做阴性对照，细胞内出现棕黄色颗粒为阳性细胞.应用 HPIAS1000 高清楚度彩色病理图文分析系统对 αSMA 免疫组化切片进行平均吸光度值检 测. 1.2.4 肝脏 α1(I)型前胶原基因表达应用 TRIzol 试剂盒，参照说明提取肝组织总 RNA，逆转录合成 cDNA，采用 20μmol/gvs(11.66±1.84)μmol/g,P%26lt;0.05L 反应体系.PCR 反应条件摘要：95℃变性 5min,94℃30s,94℃30s,52.7℃退火 30s,72℃延伸 30s，循环 30 次，最后 72℃终止 10min，以 βactinactin 为内参照.PCR 产物分析摘要：PCR 产物经 2kg/L 琼脂糖凝胶 2μmol/gvs(11.66±1.84)μmol/g,P%26lt;0.05L 电 泳检测，结果照相并存入凝胶分析系统，以 βactinactin 光密度值标化 α1(I)型前型胶原基因光 密度值，得到 α1(I)型前胶原基因相对含量. 统计学处理摘要：采用 SPSS12.0 统计软件对结果进行统计学分析，数据均采用 x±s 表示，采用方差分析进行比较，P%26lt;0.05 为差异有统计学意义.多组均数间的多重比 较采用 LSD 法. 2 结果 2.1 肝脏病理学变化对照组无明显组织学异常.1 组摘要：HE 和 VG 染色示小鼠血吸虫 病肝纤维化模型建立成功.血吸虫感染后 8wk，虫卵肉芽肿大小和数量达到高峰，大量炎性 细胞浸润；随感染时间延长，肉芽肿逐渐缩小，肝细胞变性、鼻后滴漏坏死和炎性细胞浸润明显减 轻，胶原纤维逐渐增多.至 20wk，胶原纤维由最初的细线状变为条索状或网状分布在汇管 区、鼻后滴漏虫卵肉芽肿四周并延伸至肝小叶间(图 1A，B).VitE 组肉芽肿大小和 1 组比较无显著差 异(P%26gt;0.05)，对肝细胞变性、鼻后滴漏坏死和炎性细胞浸润程度影响不明显；2，3 组虽有 不同程度肝纤维化，但纤维带变细、鼻后滴漏窄、鼻后滴漏短，胶原纤维局限于汇管区和肉芽肿内及四周， 肝小叶间很少有胶原沉积(图 1C)，和 1 组比较，肝纤维化程度分级差异有显著性(P %26lt;0.05).4 组和 1 组比较无明显差异(表 1). 2.2 肝脏 MDA 含量和 SOD 活性和对照组比较，1 组 SOD 活性下降(P %26lt;0.05)，MDA 含量增多(P%26lt;0.05)，有统计学意义.2,3 组 SOD 活性和 1 组比 较升高(P%26lt;0.05)，但和对照组比较仍相差甚远(P%26lt;0.05)；2,3 组 MDA 含量和 1 组比较减少(P%26lt;0.05)，2 组和对照组比较无显著性差异(P%26gt;0.05)；4 组和 1 组比较无明显差异(表 1). A 摘要:模型组×100;B 摘要:模型组×200;C 摘要:VitE 组×100. 图 1 肝脏胶原纤维分布 VG 2.3 肝脏 αSMA 表达对照组肝脏血管壁、鼻后滴漏胆管壁平滑肌有少许 αSMA 阳性表达，汇管 区及肝窦内基本无 αSMA 阳性表达；1 组汇管区、鼻后滴漏虫卵肉芽肿内及四周胶原纤维沉积处可 见大量索状 αSMA 阳性表达细胞，肝窦内可见多量 αSMA 阳性表达细胞(图 2A,B)；2,3 组 αSMA 阳性细胞数目减少(P%26lt;0.05)，局限在汇管区、鼻后滴漏纤细的纤维隔及肉芽肿内及 四周，肝窦内表达减少(图 2C)；4 组和 1 组比较无明显差异(表 1). A 摘要:模型组×100;B 摘要:模型组×200;C 摘要:VitE 组×100.表 1VitE 对虫卵肉芽 肿直径、鼻后滴漏MAD 含量、鼻后滴漏SOD 活性、鼻后滴漏αSMA 平均吸光度值及肝纤维程度的影响 2.4 肝脏 α1(I)型前胶原基因表达和胶原含量 1 组(即感染 20wk 末)α1(I)型前胶原 mRNA 和胶原含量高于感染 12wk 时(P%26lt;0.05 和 P%26lt;0.05)和对照组(P