中药领域合作状况论文

中药假如申报为药品，有确定的药号，并列入加拿大药典的话，就必须按照有关药品 管理的规定．对每一味药、每一个处方都要由有关机构进行严格的检验和审查，而且每一 处方要付 720 加元的费用。此外，在药品出售时，按销售金额的大小，每一味药还要缴纳 几十至数百加元的销售权费。由于中药有成千上万个不同的处方，这对于每个医师和每家 药店来说，都是难以承受的负担。所以，时至今日，只有极少数的中药申请了药号。没有 药号就不可能被医疗保险所包括，使用者必须全部自费。 中药在加拿大的这种处境，使从业医师和信赖中医中药的患者都感到极大的不便，从 而也限制了中药在加拿大的使用和推广。 2．加拿大中药管理制度改革的进程。 由于加拿大历来提倡多元文化政策，中医中药也被视为华裔族群传统文化的一部分。 在多伦多和温哥华两大城市，由于华人的比例比较大，中医中药的影响较大。多年来，中 医中药行业就在这种不合法而又答应存在的条件下坚持经营着。 在 80 年代末，一些移居加拿大的中医师联合起来，向加联邦政府请求，要求修改或 取消对中药的不公平的规定。经过反复交涉，加有关部门取消了对中药不利的《食品和药 品管理规则》(TheFoodandDrugRegulation)TheFoodandDrugRegulation)，规则所附的“表 705”，(TheFoodandDrugRegulation)还列出了不能作 为食品的草药和植物性药材的名单，也包括某些中草药)。据有关资料统计，加拿大每年人 均消费“天然保健产品”约达 15 亿加元，并且这一数额还在以每年 10％～15％的速度增长。 这一情况已引起联邦和有关省政府的重视。 1999 年 3 月，加联邦政府卫生部公布接受国会“健康委员会”在题为“天然保健品—— 一片新视野”的探究报告中提出的 53 条建议，决定将包括中药在内的草药制品列为“天然保 健产品”，和西药一样，对这些“另类药品”实行更规范的管理。 1999 年 6 月，不列颠哥伦比亚省率先公布中医合法化，并成立“中医针灸管理局”，探 究制定有关中医的地方政策法规和进行中医方面的管理摘要：随着中医在该省的合法化， 其他省份，非凡是华裔较多的地方，中医也有可能相继合法化。假如加拿大的全民医疗保 险制度也涵盖了中医医疗，则加拿大利用中医进行治疗的人数就会有大幅度的增加。这样， 在加拿大就不仅可能出现一个中医医疗的服务市场，而且还会出现一个大规模的中药市场。 虽然中药管理属于联邦政府的管辖范围，但中医的合法化对中药的立法有着相辅相成的促 进功能。 3．加拿大中药管理制度改革的原则和目标。 加拿大国会“健康委员会”一致通过了有关天然保健产品管理改革的指导原则。原则如 下摘要： (TheFoodandDrugRegulation)1)确定天然保健品的性质，明确其既不同于食品又不同于药品的属性，因而绝不能对 其作为食品或药品来管理； (TheFoodandDrugRegulation)2)应将产品的平安性置于首位； (TheFoodandDrugRegulation)3)产品必须达到明确规定的质量标准； (TheFoodandDrugRegulation)4)管理法规不得不适当地限制消费者的使用； (TheFoodandDrugRegulation)5)消费者得到所购产品的相关信息； (TheFoodandDrugRegulation)6)管理规则中不应规定由该项工业、消费者以及政府承担不适当的费用； (TheFoodandDrugRegulation)7)决策权应赋予由专家组成的管理机构； (TheFoodandDrugRegulation)8)应有开放、透明的投诉程序； t9)应随时可以取得相关的决定和管理制度的文本； (TheFoodandDrugRegulation)10)管理规则必须尊重各种不同的文化传统。 在第 10 条指导原则中，确保了中药将来在加拿大卫生管理体系中将占有一席合法地 位。而第 1 条有关对中药的非食品、非药品的定位，看来有利于草药而不利于中成药。 此次加拿大中药管理制度改革，就中药来说，其力争达到的目标是摘要：承认中药为 中国传统文化的一部分，应当受到尊重，进而承认中药的历代典籍和传统处方摘要：将中 药列入加拿大药典，为其另辟一非凡栏目(TheFoodandDrugRegulation)列入药典的中药不必象西药一样取得药号，但需 取得批准号；这样，中药就可纳入全民医疗保险体系)。目前，加拿大各独立的中药商会正 在联合起来，酝酿为实现上述共同的目标而努力。 二、中加中药领域合作的前景分析及策略 21 世纪是生命科学的新世纪，人类医疗摸式已由单纯的疾病治疗转变为预防、保健、 康复相结合的模式，各种替代医学和传统医学正发挥着越来越大的功能。国际社会对天然 药物的需求日益扩大。英国和法国自 1987 年以来植物药的购买力分别上升了 70％和 50％，而美国市场每年亦以高于 20％的速度增长。日本的汉方制剂从 90 年代开始，每年 都以 15％以上的速度增长。国际植物药市场份额每年已达 270 亿美元。因此，世界各大 制药公司均设立天然药物探究开发机构。目前，国际上约有 170 多家公司、40 多个探究 团体在从事传统药物的探究和开发工作。和此同时，国际上申请的中药及其它植物药专利 数量迅速上升。上述情况促使加、欧、澳、美等各国政府更加重视植物药，这些为中药作 为治疗药进入国际医药市场提供了良好的国际环境。 目前，加拿大对中药有了新的熟悉并逐步实行规范管理。其结果可能有两个摘要：一 是进一步对中药管理的限制从严，二是按中药本身特征进行管理。前一种可能对我国中药 出口极为不利，后一种可能为我国中药出口带来良好的前景。 就目前加拿大中药市场看，出售的中药大部分来自香港，一小部分来自大陆和台湾。 其中中成药则绝大部分来自香港。但是，不论是香港还是台湾的产品，其原料主要来源于 大陆。所以，今后加拿大进口中成药的增长，也就意味着我中药材出口的增加。而随着我 国中药制造业水平和中药科技附加值的提高，我国中成药出口应在加拿大市场上起主导功 能。目前，香港已提出发展“中药港”的计划，而我国政府，也大力推进中药的现代化，使 之成为我国高新技术产品出口的新经济增长点。 抓住机遇，除了我国政府有关部门加强和加方的交流和合作，我们还应充分做好以下 几个方面的预备工作摘要： 1．在继续和发扬中医药优势和特色的基础上，充分利用现代科学技术的方法和手段， 借鉴国际通行的医药标准规范，探究开发能够正式进入国际医药市场的中药产品； 2．培育一批大型跨国中药企业集团，增强中药的国际竞争力摘要： 3，中药行业的企业应开展强有力的市场考察、调研工作，对加拿大的中药市场进行 具体、深入的调查探究，摸清加拿大中药市场的各方面的情况，为扩大中药对加拿大出口 做好各种预备。 摘要:探究表明，胃粘膜癌变过程中存在多基因的变化，随着病变进展基因的异常和积 累也进一步发展。本文综述了胃粘膜癌变过程中表型和基因变化的关系，以有助于加深对 胃癌发病机制分子生物学变化的熟悉。 正常胃粘膜细胞癌变时存在表型的逐步变化，同时伴随基因的改变，且不同病因引起 的胃粘膜细胞的胃粘膜细胞癌变时机制亦不同。本文就近年来胃粘膜细胞癌过程中基因的 变化作一综述。 1 原癌基因 c-met 原癌基因位于染色体 7q31，编码分子量 190kD 的跨膜糖蛋白，属酪氨酸激酶 生长因子受体家族成员。c-met 蛋白作为肝细胞生长因子的受体，和细胞的增殖能力有关。 Tsuji 等[1 用盐酸造成鼠胃粘膜炎症、溃疡等损伤后，发现伴随胃粘膜的修复过程有 cmet 蛋白表达升高，结合体外培养时肝细胞生长因子可促进胃粘膜上皮细胞形成腺管和分 支结构，提示 c-met 表达的增高和胃粘膜上皮细胞的增生、移行、聚集及腺管形成有关， 参和胃粘膜受损后的修复过程，反映了细胞旺盛的增殖养大状态。Soman 等[2 利用 RTPCR 技术检测胃癌癌前病变各期胃粘膜细胞，发现浅表性胃炎（2/4）、萎缩性胃炎 （5/7）、肠化生（2/5）、胃癌（1/2）各期均有 tpr-metmRNA 的高表达。tpr-met 重 排基因是 c-met 原癌基因活化的一种形式。c-met 常在慢性胃炎胃粘膜的腺颈部有强阳性 表达，腺颈部干细胞的分裂，所以认为，c-met 的激活及表达增高出现于胃粘膜病变的早 期——在胃粘膜损伤后的炎症反应时即有过表达。在此情况下，胃粘膜处于旺盛的增殖状 态，DNA 的合成和分裂活跃，易受各种致癌因子的损伤，发生染色体基因结构和功能的改 变，使细胞具备了向恶性转化的条件。 人类的 ras 原癌基因家庭包括同源的 Hras、ki-ras 和 N-ras，它们分别定位于不同的 染色体片断上，但均为编码分子量为 21kD 的十分相似的 P21 蛋白，和细胞内的信号传递、 增殖、分化有关。ras 原癌基因可因突变、扩增等而激活，过多的向细胞内传增殖信号， 促进细胞分裂、增殖。Czerniak 等[3 发现，在胃粘膜肠化生、不典型增生中均有 P21 蛋 白的明显增多，肠型胃癌 P21 蛋白的表达量高于弥慢型胃癌。同时，Teh 等[14 发现，正 常十二指肠粘膜中存在 P21 蛋白的过表达，而肠化生、异型增生、肠型胃癌等胃粘膜组织 学上或多或少具有肠型上皮的特征。由此认为 P21 蛋白的过表达反映了具有肠型上皮分化 特征的细胞和组织的存在，是胃粘膜柱状上皮向肠上皮分化的结果，可以作为监测胃粘膜 病变发生的一个早期标志。 原癌基因 c-myc 位于 3 号染色体，编码产生分子量为 60kD 的核内磷蛋白，c-myc 基因可因突变、扩增、重排而激活，表达增加。c-myc 蛋白对肿瘤的生长具有双重调节功 能，当有生长因子参和时，c-myc 蛋白可促进癌细胞增殖，生长因子缺乏时，c-myc 蛋白 可诱发细胞凋亡。Ciclitira 等[5 发现，肠化生、异型增生胃粘膜组织中也有 c-myc 的过 表达，在伴有炎症的胃粘膜组织中也有 c-myc 的异常表达、认为 c-myc 的过表达参和胃 粘膜细胞的增殖，提示 c-myc 表达增高发生于胃癌癌前病变的早期，但其在胃癌发生发展 中的功能如何有待进一步探究。 2 抑癌基因 抑癌基因 p53 定位于染色体 17p13.1，基因全长 16~20kb，含 11 个外显子， 2~11 外显子编码分子量为 53kD 的 P53 蛋白。野生型 p53 基因对细胞生长和分裂起负 调控功能，并能诱导细胞调亡。野生型 p53 基因可因突变、缺失、重排或和肿瘤病毒转化 蛋白结合而丧失功能或产生突变型 p53 基因，突变型 p53 基因丧失其正常功能，并且部 分突变型 p53 基因获得促增殖、转化致癌潜能，并能抑制细胞调亡。Shiao 等[6 检测了胃 癌癌前病变中 p53 基因及表达的变化。免疫组化 CM-1 单抗发现 60%的胃癌和 60%的异 型增生胃粘膜中有 p53 基因的异常表达，PCR-SSCP 发现 50%的肠化生、66.7%的异型 增生、77%的胃癌中有 p53 基因的异常，DNA 测序多为 C 摘要：G→A 摘要：T 的错义突 变。认为 p53 基因点突变可能发生在慢性萎缩性胃炎向肠上皮化生过程中，或是肠上皮化 生阶段内。突变的 p53 基因丧失正常功能，当细胞受外界环境致癌物功能时，DNA 损伤 不能修复，突变积累，促进细胞向恶性转化。最近探究发现[7，Hp 感染伴随 P53 蛋白表 达增高，但就部位而言，P53 蛋白的表达和其下游基 p21WAF1 的表达不相关。因为野生 型 P53 蛋白可通过活化 WAF1 基因的转录，继而产生 P21 蛋白而抑制细胞周期进程。两 者表达部位不同，表明 p53 基因在 Hp 感染时并不起抑制细胞分裂、促进损伤修复的功能， 结合 Hp 感染可引起胃粘膜上皮细胞增生和调讯加速，所以 Hp 感染时 P53 蛋白表达增高， 可能是野生型 p53 基因起到诱导细胞凋亡功能，也可能是突变型 p53 基因加速细胞增生， 其具体功能有待探究。 抑癌基因 APC、MCC 均定位于染色体 5q21,两者之间相隔 150kb，MCC 基因编码产 生 98kD 的蛋白质，通过和 G 蛋白结合参和和调节细胞内正常的信息传递。APC 基因编码 产生分子量为 311。8kD 的 APC 蛋白，和钙调素连接，参和细胞之间的粘附和细胞内外 信息传递，抑制细胞的生长。APC 蛋白也可以通过和 G 蛋白结合，抑制细胞的过度增殖。 APC、MCC 可通过缺失、突变等失活。Nakatsuru[8 发现在 40%的胃腺癌中存在 APC 基因突变。Sanz 等[9 检测胃癌及癌前病变组织，发现 25%肠化生、33%异型增生、 84%胃癌中存在 5q21 染色体的杂合子缺失，而 Rhyn 等[10 的探究表明，MCC、APC 基 因缺失仅见于胃癌组织，在异型增生的上皮中未检出。所以认为，APC、MCC 基因的异常 是胃癌发生中相对较晚的事件，主要是对胃癌的进展起功能。在不同胃癌的发展过程中， 其失活机制也不同，肠型胃癌以基因缺失为主，弥漫型胃癌以突变为主。 3 细胞凋亡相关基因 原癌基因 bcl-2 位于染色体 18q21，编码分子量为 26kD 的膜蛋白。bcl-2 基因激活， 表达增高可抑制细胞凋亡。Koshida 等[11 发现，胃癌组织中癌细胞的增生及凋亡均增加， 且凋亡指数和 bcl-2 蛋白的表达成反比，提示胃癌中有癌细胞增生和凋亡的失衡。 Saegusa 等[12 探究发现，肠化生 bcl-2 蛋白的过表达（不完全型 91.3%,完全型 51.1%）明显高于胃癌（分化型 18%，未分化型 7.5%），同样另一日本学者[13 检测了 肠型胃癌、胃腺癌、肠化生及非化生胃粘膜，也发现在肠化生中 bcl-2 蛋白表达量最高 （77.1%），胃腺瘤（37.5%）和肠型胃癌（10.8%）中均较低。因此认为，bcl-2 蛋白 的过表达主要是在胃癌的启动和（或）促进阶段起功能，而在已具恶性表型的细胞中不起 关键功能。Lauwers 等[14 采用单克隆抗体 124 监测正常、萎缩性胃胃炎及异型增生胃粘 膜，发现正常胃粘膜仅在胃小凹和腺体交接处增生的干细胞中有 bcl-2 蛋白的微弱表达， 而在肠化生粘膜的过增生区域及胃小凹表面分化不良的细胞中均可检测到 bcl-2，这些分 化不良的细胞正是胃癌癌前病变的一个重要特征。因此推测，胃粘膜受损伤后增生加快， 导致一些分化不良的细胞出现，这些分不良的细胞又因为 bcl-2 蛋白的过表达而逃避细胞 凋亡，呈现生长优势，细胞寿命延长，基因受损、变异积累的机会均增加，为进一步向恶 性细胞转化提供了条件。但是最近的探究表明，虽然肠化胃粘膜中有 bcl-2 表达增高，但 两者并不相关[15。可能肠化胃粘膜仅仅是胃粘膜受损后的异常修复，而并不一定是恶性 程度增加的表现，这和临床上对胃粘膜肠化患者的随访发现部分患者病变可以减退或消失 相符合。胃癌发生中 bcl-2 原癌基因激活的机制仍不明。 4 生长因子受体类 原癌基因 c-erbB-2 位于染色体 17q21，编码分子量为 185kD 的 p185 跨膜蛋白， 后者是一种类似于表皮生长因子受体的膜蛋白，可和表皮生长因子样物质结合，促进细胞 分裂、增生和转化。该基因可通过扩增和蛋白产物的过表达参和肿瘤的发生、发展，并和 预后有关。Wittekind 等[16 发现，在胃癌组织四周的肠化、异型增生胃粘膜中即有 cerbB-2 表达的明显增加，且癌前病变细胞和胃癌细胞中 c-erbB-2 分布不同，前者分布于 胞浆，后者分布于胞膜，在癌前病变的细胞膜上未检出 c-erbB-2 的表达。c-erbB-2 表达 增加可促进细胞增殖，p185 蛋白仅出现于癌细胞细胞膜上的特征可作为监测胃粘膜细胞 恶性变的一个分子病理学标记。 表皮生长因子受体（EGFR）是原癌基因 c-erbB-1（也称 HER-1）的表达产物。cerbB-1 基因位于 7p,编码分子量为 170kD 的 EGFR。EGFR 具有酪氨酸蛋白酶活性，和 表皮生长因子（EGF）或转化生长因子（TGF-α）结合后，可以激活核内一些调控基因表 达的蛋白质，促进细胞分裂、增生。胃粘膜上皮的增生有利于粘膜受损后的修复，但过度 的增生也可以促进胃粘膜上皮细胞逐步向恶性转化。Filipe 观察到肠化、异型增生的胃粘 膜中均有 EGF 和 GEFR 的过度表达，两者存在相关性，并随军病变进展而表达升高，认为 两者的过表达和胃粘膜的癌变有一定关系[17。 5 其他 真核生物细胞 DNA 甲基化多发生于胞嘧啶-鸟嘌呤双核苷酸区域（CG）的胞嘧啶 5-C 位上，形成 M5CG，约占此双核苷酸总数的 70%~90%，另有少量的 6-甲基腺嘌呤。 DNA 甲基化参和细胞基因表达的调控，并和 DNA 构象的稳定、基因突变或缺失有关。 Cravo 等[18 检测了胃粘膜病变的 DNA 甲基化状况，将胃粘膜组织和甲基化酶及 3H-S 腺 苷蛋氨酸孵育，如 DNA 甲基化水平降低，甲基化酶可将蛋氨酸上的甲基转移至 DNA 上， 结果发现，从正常胃粘膜到浅表性胃炎到萎缩性胃炎，3H-甲基的掺入率逐步升高，存在 统计学意义，而萎缩性胃炎和胃癌相比较，3H-甲基掺入率无明显差异。提示 DNA 甲基化 水平降低发生在胃癌发生的早期阶段。Fang 等[19 也观察到胃癌组织及癌旁外观正常组织 的胃粘膜中存在癌基因 c-myc、c-Ha-ras 的低甲基化，认为癌前病变的早期即有癌基因 的低甲基化出现，是胃粘膜恶性变的一个早期标志，DNA 甲基化水平降低，可以引起基因 结构改变，亦可引起基因表达异常（如癌基因的激活），参和肿瘤的发生发展。DNA 甲基 化水平降低也可作为胃癌癌前病变干预治疗的一个评价指标。但引起胃粘膜细胞 DNA 甲 基化水平降低的原因不明。 由细胞分泌的粘蛋白参和细胞间的粘附和免疫识别，亦和肿瘤的生长相关。Ho 等[20 检测正常、肠化生及胃癌的胃粘膜细胞粘蛋白基因表达情况，发现正常胃粘膜表达 MUC1、MUC5、MUC6 粘蛋白，肠化生胃粘膜表达 MUC2 和 MUC3 粘蛋白，而胃癌组 织中则有 MUC3、MUC4 粘蛋白基因的高表达和 MUC5、MUC6 的低表达。胃粘膜癌变过 程中粘蛋白基因的表达变化，可作为一项监测胃粘膜病变发展的指标。Reis[21 从组织学 上对肠化分型后，发现Ⅰ型肠化表达型肠化表达 MUC2 粘蛋白，MUC1、MUC5、MUC6 粘蛋白明显 减少；Ⅱ、Ⅲ型肠化不仅表达型肠化不仅表达 MUC2 粘蛋白，而且 MUC1、MUC5 粘蛋白和正常相似，