盐酸度洛西汀工艺改进论文

【摘要】目的合成盐酸度洛西汀。方法以 2-乙酰基噻吩、盐酸二甲胺和多聚甲醛为起 始原料，经 Mannich 反应、硼氢化钠还原、手性拆分、成醚、单甲基化、成盐、两次重 结晶等七步制得抗抑郁药盐酸度洛西汀，并对原工艺进行了改进。结果及结论目标化合物 的总收率为：24.1%，结构经质谱、核磁共振氢谱及元素分析等确证，纯度可达 99％， 本路线反应条件温和，原料来源方便，成本低，并经中试验其收率仍在 24％左右，说明可 以进行工业化生产。 【关键词】药物化学；制备；化学合成；度洛西汀 Animprovedsynthesismethodofduloxetinehydrochloride 【Abstract】ObjectiveTosynthesisduloxetinehydrochloride.MethodsThesyn thesisstartedfromcommerciallyavailableof2acetylthiophenebyasequenceofreactionsincludingMannichreaction,reductionby sodiumborohydride,resolutionwithL-(+)-mandelicacid,etherificationwith1fluoronaphthalene,methylation,saltformationwithhydrochloricacid/ ether,dualcrystallatios.ResultsThefinalproductwasfullycharacterizedbyHPLCMS,1HNMR,elementanalysis,IR,UVandDTA.Theoverallyieldwas24.1%inhundred sgramsscale.ConclusionThisapproachismoreapplicableforindustrialproductionc omparedwiththereportedmethod. 【Keywords】medicinechemistry;preparation;chemicalsynthesis 盐酸度洛西汀(6)，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐， 是一种对 5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药，商品名为 Cymbalta。2002 年 9 月经美国 FDA 批准治疗重型抑郁症,临床上用其盐酸盐。2004 年 9 月，美国 FDA 批准了补充适用证，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。 1 合成路线 笔者参考文献［1～6］，通过分析比较，选取了一条适合工业化生产的路线，并对其 进行了改进：在合成(R,S)-N,N-二甲胺-3 羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺(2)时，采用了未见报道 的还原方法，将溶剂改为 1:1 的乙醇和水克服了专利上的原料溶解不完全，还原不彻底， 以至于无法进行下步的手性拆分的关键问题；手性拆分时，选用廉价易得的(S)madelicacid 对消旋的产物进行拆分，并通过对溶剂的筛选，选用乙醇作为盐的重结晶的 溶剂，得到光学纯度 99%以上的盐酸度洛西汀，从而克服了文献专利上光学纯度低的问题。 同时，在成盐时使用低温的条件下浓 HCl 成盐，避免了文献中使用浓盐酸引发副反应，得 不到预计产物的问题。通过对工艺的改进，实验室合成 285g 最终产品时，六步的总合成 产率高达 24.1%。合成线路见图 1。图 1 合成线路（略） 2 实验部分 熔点用 XT5 显微熔点测定仪，温度计未经校正，Arian600MHz 核磁共振仪， Agilent1100series 型液质联机，RukerSmartApex 型 X-射线衍射仪，WZZ-2S 数学自 动旋光仪。 2.12-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐(1)的制备在 10L 的三口瓶中，加入 715ml(6.56mol)2-乙酰基噻吩，674g(8.26mol)二甲胺盐酸盐，293g(9.26mol)多聚 甲醛,65ml 浓盐酸和 2900ml 异丙醇，加热,搅拌回流，1h 后有大量白色固体析出，6h 后 停止反应。TLC 监测原料反应完全，Rf=0.66(正已烷：乙酸乙酯=5:1)待反应液冷却，滤 集固体，用 250ml×3 乙醇洗涤，将白色固体抽真空干燥 16h，得白色晶体 1380g。收率 95.3%,mp:188.3℃～190.2℃。1HNMR： (CDCl3)δ1.98(m,2H),2.35(s,6H),2.63(m,1H),2.70(m,1H)，5.20(m,1H),6.93(d,J= 3.0Hz1H)4H,6.97(t,1H),7.21(m,1H)。 2.2N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(2)的制备在 10L 三口瓶中，分别加入 1290g2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐 1(5.85mol)，4L 乙醇和 2L 水，使 1 全部溶解。 室温搅拌，慢慢加入 211.5gNaOH,调 pH 值为 11～12，然后加入 220g(5.58mol)硼氢 化钠，室温搅拌过夜。TLC 监测反应完全，加入 2.5L 丙酮，搅拌 20min,减压蒸去乙醇， 有白色固体析出，抽滤得 1043g 白色固体，56℃烘干两天，得产品 1012.6g,产率 93.5％,mp:77.3℃～79℃，LC-MS（ESI）:m/z186.1(M+H)+。 1HNMR(CDCl3)δ1.90～ 1.97(m,2H),2.53(s,6H),2.56(m,1H),2.64(m,1H),5.19(m,1H),6.92(m,1H),6.96(m, 1H),7.21(m,1H)。 2.3(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(3)的制备在 2L 锥形瓶中，加入 435g(2.86mol)(S)-扁桃酸，50℃溶于 715ml 乙醇，然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶 有 881.7gN,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的 4800ml 甲基叔丁基醚的溶液中，不断 有白色固体析出，浆状液加热回流 45min，然后室温下搅拌 1h，过滤，白色固体用 250ml×3 甲基叔丁基醚洗，滤饼用无水乙醇进行重结晶 2500ml×2 次。干燥得 817.5g 扁桃酸的盐。［α］20D(C=1，甲醇)=29.5°。 将 817.5g 扁桃酸的盐溶于 4200ml 水，用 390ml5NNaOH 碱化，然后得自由胺， 有大量白色固体析出，过滤，用 1000ml×2 水洗涤，得 356g 产品。将水相用 1000ml×3 二氯甲烷萃取，蒸去二氯甲烷，得白色固体 56.7g，总收率为 46.7%,mp:72.2℃～73.9℃。［α］20D=-8.2°(C=1，甲醇)［文献［6］， ［α］20D=-7.6°(C=1，甲醇)］。 2.4(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(4)的制备在带有机械搅拌和回流 冷凝管的 10L 三口烧瓶中，于 25℃分别加入 340g(1.83mol)(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3(2-噻吩)-丙胺(3)、2L 干燥处理后的二甲基亚砜。然后慢慢加入 84.2g 氢化钠(2.02mol) (60%浸入煤油中)，此过程要剧烈的搅拌 20min,保持温度不变，加入 29.3g 苯甲酸钾， 然后慢慢加入 322g(2.2mol)1-氟萘，加料完毕后，加热至 60℃～65℃，直至溶液变为 棕红色，搅拌过夜。TLC 监测反应完毕，Rf=0.54(二氯甲烷：甲醇=10:1)然后将混合物 慢慢倒入 4500ml 冰水中，慢慢加入 36%乙酸 900ml 将 pH 调到 4.8。将混合物加热至 25℃，加入 1500ml×3 正已烷萃取，水相慢慢加入 1200ml5NNaOH 将 pH 值调到 11 ～12，加入 3000ml×3 乙酸乙酯萃取(乙酸乙酯萃取时有乳化现象，补加水和过滤杂质的 方法将乳化现象除出，并且乙酸乙酯是回收使用的)有机相用 500ml×2 饱和 NaCl 溶液洗。 蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油 487g，产率 85%。LC-MS（ESI）:m/z=312.1。 1HNMR(CDCl3)δ2.23(s,6H),2.26(m,1H),2.48(m,2H),5.75(t,1H),6.85(d,J=7.8 Hz,1H),6.91(m,1H),7.04(d，J=3.0Hz,1H),7.18(m,1H),7.25(t,1H),7.37(d,J=8.4Hz ,1H),7.47(m,1H),7.76(m,1H),8.35(m,1H)。 2.5(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(5)的制备 441g(1.41mol)(S)-N,N-二 甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(4)溶于 1970ml 甲苯中，然后加热至 55℃。加入 18.3g(0.141mol)二异丙基乙基胺，搅拌 20min 后，慢慢滴加入 295.3g 氯甲酸苯酯 (1.77mol)，55℃搅拌 1.5h，TLC 监测反应完毕,Rf=0.30(二氯甲烷：甲醇=12:1)然后 加入 1500ml1%NaHCO3,搅拌 10min，分层，有机相用 0.5NHCl2000ml 洗两次，然 后用 2000ml1%NaHCO3 洗。蒸去甲苯，加入 4L 二甲基亚砜，将溶液加热至 45℃，然 后慢慢滴加 226g(5.65mol)NaOH/1200ml 水。将此碱溶液加热至 70℃搅拌 48h,加入 5L 冰水稀释，然后加入 2160ml 乙酸调 pH 值为 5.0～5.5。加入 4500ml 正已烷，将溶 液搅拌 10min，分层。水相加入 1000g50%NaOH 调 pH 值为 11～12，然后加入 2500ml×3 乙酸乙酯萃取，有机相用 300ml×2 饱和 NaCl 溶液洗，然后蒸去乙酸乙酯， 干燥，得琥珀油 430g。 1HNMR(CDCl3)δ2.16(t,2H),2.38(m,4H),2.73(t,2H),5.72(t,1H),6.82(m,1H),7. 09(d,J=4.8Hz,1H),7.20(t,,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.42(m,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1 H),8.34(d,J=8.4Hz,1H)。 2.6(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐(6)的制备将 430g(S)-N-甲基-3(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺溶于 1500ml 无水乙醚中，冰盐浴，保持温度在－1℃～ 0℃，滴加 900ml 浓 HCl，不断有黄棕色固体析出，至沉淀完全后,然后用 4500ml 丙酮 搅拌此时固体颗粒变为细小的白色针状结晶，干燥后为 323g，产率为 68%。 ［α］20D=+124.8(C=1，甲醇),对照品比旋度［α］20D=122.4°，标准范围为 ［α］20D 为 117°～125°。高效液相测得含量为 99.5%。mp:166.1℃～167.3℃。 1HNMR(DMSO-d6)δ2.50(m,1H),2.56(m,4H),3.043.10(m,2H),6.16(m,1H),6.98(m,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),7.27(d，J=3.0Hz,1H),7 .34(s,1H),7.46(m,1H),7.52(m,1H),7.84(m,1H),8.25(m,1H)。 摘要通过对新药知识产权综合保护介绍，来分析其对技术（新药）无形资产经济寿命 的重要影响。对合理确定新药经济寿命，提出自己的认识。 关键词技术（新药）知识产权综合保护经济寿命 在我国各种约束机制不健全下的机会主义行为，是知识产权被严重侵犯的主要缘由。 高技术的高成本、准公共物品属性及垄断特性，使得知识产权保护对高技术的经济寿命与 价值影响很大。总体而言，国内的新药是由行政保护、专利保护、专有技术保护、药品生 产许可制度及商标等共同组成知识产权的综合保护，对延长新药的经济寿命起到重要的作 用。 1 药品行政保护 行政保护通常是一国在特定的时期对国外专利产品以及对本国某些比较薄弱的产业在 特定时间、特定条件下给予的一种国内保护措施。药品的行政保护在世界各国的不同时期 有不同程度的应用，发展中国家和大部分的发达国家（如日本）实施专利保护的初期都有 类似的规定。这是出于保护民族制药工业等几方面的因素考虑的。 前者如中美双方关于保护知识产权谅解备忘录的基础上出台的《药品行政保护条例》。 《药品行政保护条例》是对 1993 年 1 月 1 日以前，中国的《专利法》没有药品化合物专 利，只有药品制造方法专利保护的一种补充措施，若干年后会逐渐自动失去保护的意义。 对国外申请人申请行政保护获准后的药品，提供 7 年零 6 个月行政保护期。 后者如《药品注册管理办法》实施前的原《新药审批办法》、《新生物制品审批办 法》对国内的化学药、中药及生物制品实行新药保护制度，给予 6~12 年的新药保护期 （一类新药 12 年；二、三类新药 8 年；四类新药 6 年）。另外根据《中药品种保护条 例》，对质量稳定、疗效确切的中药品种实行分级保护制度；根据 2001 年 12 月 1 日实 施新的《中华人民共和国药品管理法》（修订）后，确立了新的药品管理法规体系，对新 药设立不超过 5 年的监测期，以监测期取代原来的行政保护期制度，虽然新的药品管理法 规体系取消了原新药的 6~12 年行政保护制度，但在不超过 5 年监测期内新药仍然具有生 产许可的排他性，其现实效果仍然是一种类似于行政保护的新保护方式。 2 专利保护 专利是一国专利机关依照专利法的规定授予专利权的发明创造，专利权人对其发明成 果，在一定时期内享有的独占权或专有权。 我国《专利法》于 1985 年 4 月开始施行，对药品的专利保护仅限于制造方法的保护， 对产品本身不授予专利权。根据中美双方 1992 年签署的关于保护知识产权的谅解备忘录， 1992 年对其作了修改。其中最主要的一条修改是把药品和化学物质纳入专利保护的范畴， 并且把专利的保护期限从 15 年延长到 20 年。这样，可以得到专利保护的医药领域的发明 大致分为以下几种：A 药物化合物发明；B 药物制剂(组合物)发明；C 药物化合物或制剂的 制备方法发明；D 药物化合物或制剂的用途发明，即多了 A，B 和 D 三种情况。根据修改 后的中国专利法第十一条的规定，产品(药品)专利的专利权人对该产品的制造、使用、销 售和进口享有独占权，该独占权不受具体的制备方法和应用的限制，通常称之为绝对保护。 对产品(药品)的这种保护几乎完全杜绝了仿制的可能性。应当指出，至此，我国已经进入 专利保护水平最高的国家行列。 据悉，迄今已有 100 多个国家和地区实行了药品专利保护，比较典型的是，日本从 1976 年开始实施药品专利保护，而在此之前，日本也只是对药品制造方法给予专利保护。 日本在 1940~1975 年的 35 年时间里才研制出 10 种新药，而在专利法修订后的 1976~1987 年的 11 年时间，却研制出 81 个种新药。业内人士认为，正是因为实施了药 品专利保护，日本的制药业才在 20 世纪 80 年代初真正成为一个产业。美国 2000 年被 FDA 批准上市的生物药品达 27 种，并在多个国家申请了专利保护。由此可见，对药品实 施专利保护能极大地促进新药品的研制与开发，促进产业的健康发展。 3 药品生产许可制度 国内外普遍实施药品生产许可制度，按照《中华人民共和国药品管理法》的以下规定： “第七条……无《药品生产许可征》的，不得生产药品。” “第九条药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质 量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产 质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。” “第二十九条研制新药，......完成临床试验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理 部门批准，发给新药证书。” “第三十一条生产新药或者已有国家标准的药品的，须经国务院药品监督管理部门批准， 并发给药品批准文号......。药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。” 另外，在保护期过后，其他企业需要仿制生产该新药，还需要通过一系列的药品申报 生产过程，一般需要 1 年的时间该仿制新药才能上市，这为原生产企业赢得一定的市场时 间。 从上述的规章制度可以知道，对于药品这一特殊的商品，关系到广大人民群众的生命 安危，国家对药品的监督管理工作历来十分重视。因此药品也相应具有比一般普通商品的 生产经营更高的市场准入的门槛，《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》 （GMP）以及“药品批准文号”（含新药证书及生产批件）是进行药品生产的必备条件，其 取得需要付出大量的时间与资金。 4 专有技术保护 专有技术(Knowhow)，它是指未公开的技术，不受专门的知识产权法律（如《专利 法》）保护，但可以通过《合同法》、《反不正当竞争法》、《刑法》及《民法通则》等 有关条款来进行保护。所有人仅以保密来维持其存在和价值，并对其占有。专有技术一旦 泄露公开，则成为公开技术，任何人都可以运用。 在药品的研发中，药物化学成分的筛选、合成是耗费极大的一个过程，国内的新药绝 大多数通过仿制国外专利药品，虽然免去了药物的筛选过程，但药物化学成分的合成是不 可或缺的环节，不仅要在实验室小试，还要经过中试放大，直到规模生产，其中会有大量 专有技术的运用，要成功地商业化生产，不仅要使药品生产稳定地保质保量地完成，还要 使生产成本不断下降，这样才能使得产品更加具有市场竞争力。通常在化学原料药及生物 制品的生产中需要较多及较高水平的技术支持，在专利/行政保护期/监测期内或者其后都 要依靠专有技术来确保质量与成本优势来参与市场竞争，并继续获取超额利润。 另外，新《办法》中有关新药的原药品注册申请人未披露试验数据将受 6 年保护规定， 这里的未披露试验数据就是专有技术。6 年的保护要比不超过 5 年的监测期为长，体现了 对专有技术的重视与保护程度。 5 商标保护 按照《商标法》规定，人用药品实行强制商标注册。所有人用药品（包括普通药及新 药）均有注册商标，另外新药还可以拥有商品名称（须经国家药品监督管理局批准后方可 使用）；每个新药除通用名称（一般指国际性的非专有名称，即在全世界都有通用的名称， 如阿司匹林就是通用名称）外还有商品名称（即品牌名，生产厂家或企业为树立自己的形 象和品牌，往往给自己的产品注册一个商品名，以示区别，如巴米尔为阿司匹林的商品名 之一）。消费者对商品名比较熟悉，选购药品时，会注意选择质量好、信誉高的品牌；在 专利/行政保护期结束后，药品生产经营企业常常需要以其商品名来保护其药品，以便与其 他相同产品相区别开来，进而获得持续的利润，延续药品的经济寿命。 6 新药知识产权的综合保护对其经济寿命的影响 一般的技术专利，其经济寿命一般要远远短于专利保护期。如德国的专利保护期为 20 年，但统计数字表明，实际专利权保护年限平均只有 9 年，在全部专利权中，只有 3.7％ 保持到 18 年。专利的经济寿命很少能达到保护期限，往往由专利生产的产品在未到保护 期限就失去了其市场价值。