抗生素药物不良反应管理论文

【摘要】目的帮助临床医生了解抗生素的药物不良反应，促进临床合理使用抗生素药 物，保证患者用药安全、有效、合理。方法复习文献资料，从过敏反应、毒性反应、特异 性反应、二重感染、联合用药引起或加重不良反应等几个方面，综述抗生素的药物不良反 应及临床危害。结果抗生素的药物不良反应可以预防和控制，应重视患者用药过程中的临 床监护。结论抗生素的药物不良反应应引起临床医生的高度重视。 【关键词】抗生素；不良反应 药物的不良反应是临床用药中的常见现象。它不仅指药物的副作用,还包括药物的毒性、 特异性反应、过敏反应、继发性反应等［1］。抗菌药物是临床上最常用的一类用药，包 括抗生素类、抗真菌类、抗结核类及具有抗菌作用的中药制剂类。其中以抗生素类在临床 使用的品种和数量最多。目前临床常用抗生素品种有 100 多种。抗生素挽救了无数生命， 但其在临床应用也引发了一些不良反应［2］。抗生素药物不良反应的临床危害后果是严 重的。在用药后数秒钟至数小时乃至停药后相当长的一段时间内均可发生不良反应。常见 的有过敏性休克、固定型药疹、荨麻疹、血管神经性水肿等过敏性反应、胃肠道反应、再 生障碍性贫血等，严重的甚至会引起患者死亡［3］。因此，加强临床用药过程中的监督 和合理使用抗生素对减少临床不良反应的发生具有特别重要的意义［4］。 1 过敏反应 抗生素引起的过敏反应最为常见［5］,主要原因是药品中可能存在的杂质以及氧化、 分解、聚合、降解产物在体内的作用，或患者自身的个体差异。发生过敏反应的患者多有 变态反应性疾病，少数为特异高敏体质。 1.1 过敏性休克此类反应属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、 氨基糖苷类、头孢菌素类等可引起此类反应，头孢菌素类与青霉素类之间还可发生交叉过 敏反应。因此，在使用此类药物前一定要先做皮试。 1.2 溶血性贫血属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类于Ⅱ型变态反应Ⅱ型变态反应型变态反应,其表现为各种血细胞减少。如:头孢噻吩和氯霉素可 引起血小板减少，青霉素类和头孢菌素类可引起溶血性贫血。 1.3 血清病、药物热属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类于Ⅱ型变态反应Ⅲ型变态反应，症状为给药第型变态反应，症状为给药第 7～14 天出现荨麻疹、血管神 经性水肿、关节痛伴关节周围水肿及发热、胃肠道黏膜溃疡和肠局部坏死。如:青霉素类、 头孢菌素类、林可霉素和链霉素均可引起以上反应。头孢菌素类、氯霉素等抗菌药物还可 引起药物热。 1.4 过敏反应这是一类属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类于Ⅱ型变态反应Ⅳ型变态反应的过敏反应。如：经常接触链霉素或青霉素型变态反应的过敏反应。如：经常接触链霉素或青霉素， 常在 3～12 个月内发生。 1.5 未分型的过敏反应有皮疹（常见为荨麻疹）［6］、血管神经性水肿、日光性皮炎、 红皮病、固定性红斑、多形性渗出性红斑、重症大疱型红斑、中毒性表皮坏死松解症，多 见于Ⅱ型变态反应青霉素类、四环素类、链霉素、林可霉素等；内脏病变，包括急慢性间质性肺炎、支 气管哮喘、过敏性肝炎、弥漫性过敏性肾炎，常见于Ⅱ型变态反应青霉素类、链霉素等。复方新诺明还 可引起严重的剥脱性皮炎。 2 毒性反应 抗生素药物的毒性反应是药物对人体各器官或组织的直接损害，造成机体生理及生化 机能的病理变化，通常与给药剂量及持续时间相关。 2.1 对神经系统的毒性如：青霉素 G、氨苄西林等可引起中枢神经系统毒性反应，严 重者可出现癫痫样发作。青霉素和四环素可引起精神障碍。氨基糖苷类、万古霉素、多粘 菌素类和四环素可引起耳和前庭神经的毒性。链霉素、多粘霉素类、氯霉素、利福平、红 霉素可造成眼部的调节适应功能障碍，发生视神经炎甚至视神经萎缩。 新的大环内酯类药物克拉霉素可引起精神系统不良反应。另有报道，大环内酯类药物 克拉霉素和阿奇霉素可能减少突触前乙酰胆碱释放或加强了突触后受体抑制作用，可诱导 肌无力危象。 2.2 肾脏毒性许多抗生素均可引起肾脏的损害，如：氨基糖苷类、多粘菌素类、万古 霉素。氨基糖苷类的最主要不良反应是耳肾毒性。在肾功能不全患者中，第 3 代头孢菌素 的半衰期均有不同程度延长，应引起临床医生用药时的高度重视。 2.3 肝脏毒性［7］如：两性霉素 B 和林可霉素可引起中毒性肝炎，大剂量四环素可引 起浸润性重症肝炎，大环内酯类和苯唑青霉素引起胆汁淤滞性肝炎，头孢菌素中的头孢噻 吩和头孢噻啶及青霉素中的苯唑西林、羧苄西林、氨苄西林等偶可引起转氨酶升高，链霉 素、四环素和两性霉素 B 可引起肝细胞型黄疸。 2.4 对血液系统毒性如：氯霉素可引起再生障碍性贫血和中毒性粒细胞缺乏症，大剂 量使用青霉素时偶可致凝血机制异常，第 3 代头孢菌素类如头孢哌酮、羟羧氧酰胺菌素等 由于Ⅱ型变态反应影响肠道菌群正常合成维生素 K 可引起出血反应。 2.5 免疫系统的毒性如：两性霉素 B、头孢噻吩、氯霉素、克林霉素和四环素［6］。 对机体免疫系统和机制具有毒性作用。 2.6 胃肠道毒性胃肠道的不良反应较常见。可引起胃肠道反应的药物如：口服四环素 类、青霉素类等，其中大环内酯类、氯霉素类等药物即使注射给药，也可引起胃肠道反应。 2.7 心脏毒性大剂量青霉素、氯霉素和链霉素可引起心脏毒性作用，两性霉素 B 对心 肌有损害作用，林可霉素偶见致心律失常。 3 特异性反应 特异性反应是少数患者使用药物后发生与药物作用完全不同的反应。其反应与患者的 遗传性酶系统的缺乏有关。氯霉素和两性霉素 B 进入体内后，可经红细胞膜进入红细胞， 使血红蛋白转变为变性血红蛋白，对于Ⅱ型变态反应该酶系统正常者，使用上述药物时无影响；但对于Ⅱ型变态反应 具有遗传性变性血红蛋白血症者，机体对上述药物的敏感性增强，即使使用小剂量药物， 也可导致变性血红蛋白症。 4 二重感染 在正常情况下，人体表面和腔道黏膜表面有许多细菌及真菌寄生。由于Ⅱ型变态反应它们的存在， 使机体微生态系统在相互制约下保持平衡状态。当大剂量或长期使用抗菌药物后，正常寄 生敏感菌被杀死，不敏感菌和耐药菌增殖成为优势菌，外来菌也可乘机侵入，当这类菌为 致病菌时，即可引起二重感染。常见二重感染的临床症状有消化道感染、肠炎、肺炎、尿 路感染和败血症。 5 抗菌药物与其他药物合用时可引发或加重不良反应［8］ 在临床治疗过程中，多数情况下是需要联合用药的，如一些慢性病(糖尿病、肿瘤等) 合并感染，手术预防用药，严重感染时，伴器官反应症状，需要对症治疗等。由于Ⅱ型变态反应药物的 相互作用，可能引发或加重抗菌药物的不良反应。 5.1 与心血管药物合用红霉素和四环素能抑制地高辛的代谢，合用时可引起后者血药 浓度明显升高，发生地高辛中毒。 5.2 与抗凝药合用头孢菌素类、氯霉素可抑制香豆素抗凝药在肝脏的代谢，使后者半 衰期延长，作用增强，凝血时间延长。红霉素可使华法林作用增强，凝血时间延长。四环 素类可影响肠道菌群合成维生素 K，从而增强抗凝药的作用。 5.3 与茶碱类药物合用大环内酯类药物也可以抑制肝细胞色素 P450 酶系统，使茶碱 血药浓度增加。红霉素与茶碱合用时，茶碱血药浓度可增加约 40%，而茶碱可影响红霉素 的吸收，使红霉素的峰浓度降低。 5.4 与降糖药合用氯霉素与甲苯磺丁脲及氯磺丙脲合用时，可抑制后者的代谢，使其 半衰期延长，血药浓度增加，作用增强，可导致急性低血糖。 5.5 与利尿剂合用氨基糖苷类药物庆大霉素与呋喃苯胺酸类合用时，有引起耳毒性增 加的报道。头孢噻啶与呋噻米合用时可增加肾毒性，原因可能是合用时前者的清除率降低。 环孢菌素与甘露醇合用时，可引起严重的肾坏死性改变，停用甘露醇后，移植肾的功能可 得到恢复。 5.6 与其他药物合用红霉素、四环素与制酸剂合用时，可使抗生素的吸收降低。大环 内酯类红霉素与卡马西平合用时，可引起卡马西平中毒症状。 综上所述，合理使用抗生素，重视患者用药过程中的临床监护对于Ⅱ型变态反应临床医生安全用药， 保证患者生命健康，减少不良反应的发生有重要的意义。 正确诊断分清是否为细菌感染，如利用标本的培养判断认为是细菌感染，才是应用抗 菌药物的适应证。熟悉抗生素的药理作用及不良反应特点，掌握药物的临床药理作用、抗 菌谱、适应证、禁忌证、不良反应以及制剂、剂量、给药途径与方法等，做到了解病人用 药过敏史，使用药有的放矢，避免不良反应发生。在医、护、药三方加强 ADR 监测［9～ 11］。 同时对药物监测、临床血液及生化指标检验监测、护理监护等［12］。特别是对氨基 糖苷类抗生素药物进行血药浓度监测的同时也应监测肾功能和听力；合并用药时对受影响 药物的血药浓度进行监测，如红霉素或四环素与地高辛合用时，对地高辛药物浓度进行监 测或避免合用；口服抗凝剂与氯霉素、四环素、红霉素合用时，应监测患者的凝血时间， 或避免合用；必须合用时，须调整口服抗凝剂的剂量。 护理人员与患者接触较多，认真细致的护理工作，特别是对儿童及老年患者的周到护 理，是对药物不良反应及时发现和处理的重要环节。对护理人员进行临床药理知识的培训， 增加他们这方面的知识，以便及时发现问题及时报告和处理。 一旦发现不良反应应采取果断措施，如停药或换药。若出现过敏反应，应立即采取抢 救措施。这些做法对抗生素不良反应的预防和补救都是行之有效的。 【摘要】阐述了高脂血症的有关概念，综合分析了降脂中药的研究进展，包括降脂中 药及其有效成分的研究，近年来降脂中药的实验研究及临床研究概况等。 【关键词】降脂中药；高脂血症；总胆固醇；甘油三酯 Progressinstudyoflipid-loweringChinesemedicines 【Abstract】Theoriginandmechanismofhyperlipidemiaareintroduced.Thepr ogressoftheresearchonlipidloweringChinesetraditionalherbalmedicineisreviewed,whichconsistsofstudyofli pidloweringChineseherbsandtheireffectivecomponents,andoftheirexperimentalan dclinicaluses. 【Keywords】lipidloweringChinesemedicines;hyperlipidemia;totalcholesterol;triglyceride 随着人们生活水平的不断提高，高脂血症的发病率呈明显上升趋势，高脂血症又是诱 发冠心病、动脉硬化、脂肪肝、糖尿病、肥胖症等的重要因素。因此寻找高效无毒的降血 脂药物有重要的现实意义。目前对高脂血症的药物研究很多，中药在这方面发挥着独特的 优势：药源丰富，毒副作用小，疗效比较确切，又有多种降血脂作用途径，能够灵活组方、 因人制宜，所以具有广阔的应用前景。 1 高脂血症的有关概念 血脂是指血液中所含脂类的总称，包括：甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、β 脂蛋白、 磷脂和游离脂酸等。正常人空腹浓度值（mg/100ml）为：甘油三酯 20～110，胆固醇及 其酯 110～220（胆固醇酯占 70%～75%），磷脂 110～120。临床上所称的高脂血症 （Hyperlipidemia，HLP），主要是指胆固醇高于Ⅱ型变态反应 220～230mg/100ml，甘油三酯高 于Ⅱ型变态反应 130～150mg/100ml 的人群。 脂蛋白是指与脂类结合在一起的蛋白质，包括极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂 蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL），不同脂蛋白的脂质组成主要是量的不同，较少有 质的差异。极低密度脂蛋白的化学组成 80%～90%是甘油三酯，是机体转运内源性甘油 三酯的重要形式，所以当极低密度脂蛋白升高时，甘油三酯也必然升高；低密度脂蛋白是 将肝脏合成的胆固醇转运到全身组织的主要形式，它的分子最小，胆固醇含量最高，所以 低密度脂蛋白增高时，胆固醇总量必然增高；高密度脂蛋白颗粒较小，蛋白质含量最高， 能够比较自由地出入动脉，可把动脉壁上的胆固醇逆向转运到肝脏中进行代谢后排出体外， 减少胆固醇在动脉壁上的沉积，高密度脂蛋白的减少就意味着胆固醇总量的增高［1］。 对于Ⅱ型变态反应高脂血症，西药的疗效比较显著，特别是他汀类药物已显示出越来越大的市场潜 力。降脂西药主要有四类：（1）苯氧芳酸类，此类药物有非诺贝特、吉非罗齐、苯扎贝 特等，它们降血脂作用强，起效快，降甘油三酯的作用比降胆固醇强；（2）三羟甲基戊 二酰-辅酶 A 还原酶抑制剂，有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等，它们以降胆固醇为主， 降脂作用强，起效快；（3）烟酸类，其中氧甲吡嗪较常用，降血清甘油三酯的作用比降 胆固醇强；(4)泛硫乙胺，为辅酶 A 的衍生物，有降血清胆固醇、甘油三酯和升高高密度脂 蛋白-胆固醇的作用；另外还有胆酸螯合树脂类、氯贝丁酯类、亚油酸类等。这些药物在降 脂的同时，会引起血糖升高、恶心、腹胀、腹泻及肝功能损害等不良反应。鉴于Ⅱ型变态反应西药这种 副作用的情况，寻找新的有效降脂中药成为当前一个重要的课题。 中医在临床上将高脂血症归于Ⅱ型变态反应肝肾亏虚、脾虚痰湿、气滞血瘀等，所以治疗时多用补 益肝肾、健脾化湿、活血化瘀、清热通便、消食化痰药，如：补益肝肾的有何首乌、女贞 子、枸杞、灵芝、虫草、刺五加叶、桑寄生等；健脾理气的有人参、绞股蓝、陈皮、甘草、 山楂等；活血化瘀的有蒲黄、当归、虎杖、牛膝、姜黄、三七、川芎、银杏叶等；清热解 毒的有马齿苋、黄芩、黄连、柴胡、漏芦、菊花、荷叶、葛根等；通便的有大黄、决明子、 虎杖等；祛湿化瘀的有半夏、海带、昆布、泽泻、月见草、沙棘等。可见，许多中药有降 低血脂作用，但在药效上各有侧重，作用机理和途径也有所不同，多种途径起综合疗效的 中药才是较好的降脂药［2］。 降低血脂的途径主要有：（1）抑制外源性脂质吸收，多为减少胆固醇的吸收：如蒽 醌类成分、蒲黄中的固醇类物质、何首乌中蒽醌及卵磷脂等都具有这种作用。（2）抑制 内源性脂质合成，即抑制胆固醇的生物合成途径中一个或几个环节：如泽泻中的三萜类成 分、绞股蓝总苷等。（3）促进脂质转运和排泄、调节脂代谢：如人参皂苷、柴胡皂苷等 ［3］。 2 降脂中药及其有效成分 2.1 降脂中药的研究近年来，对单味中药及其有效成分降脂作用及机制的研究，成为 中药调脂领域研究的特点，多年的研究发现有降脂作用的中草药有 90 余种，如：山楂、 泽泻、丹参、大黄、决明子、何首乌、甘草、茯苓、柴胡、芍药、川芎、白术、黄芪、菊 花、茵陈、当归、葛根、荷叶、桑寄生、桃仁、生地黄、党参、姜黄、人参、绞股蓝、枸 杞子、灵芝、刺五加叶、女贞子、冬虫夏草、怀牛膝、杜仲、月见草、蒲黄、红花、三七、 没药、银杏叶、沙棘、虎杖、陈皮、半夏、漏芦、黄连、黄芩、鬼箭羽、赤松叶、火麻仁、 柿叶、花粉、马齿苋、大豆、大蒜、茶叶、海带、米糠、香菇、紫菜、燕麦、洋葱、桔梗、 薤白、水蛭、熊胆、木耳等［4，5］。其中以降胆固醇（TC）为主的中药有：山楂、泽 泻、何首乌、柴胡、川芎、当归、荷叶、党参、人参、灵芝、刺五加叶、怀牛膝、蒲黄、 沙棘、陈皮、半夏、漏芦、大豆、薤白等。降甘油三酯（TG）为主的中药有：甘草、刺五 加叶、黄连、黄芩等。降 TC、TG 的中药有：大黄、决明子、葛根、桑寄生、姜黄、人参、 绞股蓝、枸杞、女贞子、虫草、月见草、三七、银杏叶、虎杖、马齿苋、大蒜、茶叶、水 蛭、熊胆、木耳等。其降脂作用以降血清胆固醇居多；其功效多属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类补肝肾、健脾益气、活 血化瘀及消食、除痰、利水等［2，4，5］。 2.2 中药降血脂有效成分研究经大量的实验研究和临床考察发现，有多种活性成分具 有良好的降脂作用，现就多种降脂活性成分的药效及作用机理概述如下。 皂苷类成分：具有降脂作用的有效成分以皂苷类居多，降脂机制也遵从第三条途径。 以这类成分降脂作用为主的天然药物有：绞股蓝、人参、柴胡、三七叶、刺五加叶等，它 们对高脂血症动物的 TC、TG 和 LDL 有显著降低作用。蒽醌类成分：广泛存在于Ⅱ型变态反应天然药物 中，而以蓼科、豆科植物居多，主要代表药物有：大黄、何首乌、虎杖等。黄酮类成分： 其生理活性多样，降血脂主要通过抗氧化作用实现。代表植物中，山楂为常用中药材，主 要含金丝桃苷为主的黄酮类有机酸，能明显降低小鼠血清 TC 和升高 HDL/TC；荞麦总黄 酮、沙棘黄酮、银杏叶黄酮均能抑制高脂血症动物 TC、TG 的升高，对高脂血症有显著的 预防和治疗作用。生物碱类成分：生物碱是天然药物中存在最多的一类化学成分，具有强 烈的生理活性。如利用荷叶生物碱制剂喂饲高脂血症小鼠，其血清 TC 的含量有明显降低。 挥发油及脂肪油类：挥发油为一类主要由萜类、低分子脂肪族和芳香族化合物组成的混合 物。如沙棘油、微孔草油、月见草油、中华大蒜油及火麻仁油均属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类于Ⅱ型变态反应此类。蛋白质类成分：