药学专业本科留学生教育探索

摘要：经济全球化带来人才需求的国际化，高等教育肩负着人才培养的重任。我国药 学高等教育在培养模式上与欧美日存在差异，然而与“一带一路”沿线国家间合作发展空间 巨大。通过国内外调研，构建起我校药学专业留学生教育培养体系，包括培养方案、教学 计划、师资队伍和管理监控制度，经过首届留学生完整培养实践，得到进一步优化完善， 同时也促进本土学生教育教学质量的提升。 关键词：药学专业；留学生教育；培养体系 2018 年是改革开放 40 年，在这 40 年中我国高等教育获得了长足的发展，无论是在 校学生规模，还是每年获得博士学位的人数，我们都居世界首位。随着经济转型和创新驱 动的层层深入，政府对高等教育愈加重视，社会各界对高等教育日益关注。在国家制定的 《国家中长期教育改革和发展规划纲要（2010-2020 年）》中明确提出：“应加强国际交 流与合作，坚持以开放促改革、促发展，开展多层次、宽领域的教育交流与合作，提高我 国教育国际化水平，培养大批具有国际视野、通晓国际规则、能够参与国际事务和国际竞 争的国际化人才。”这一目标的提出，从而在国家发展的战略高度十分明确肯定了教育，尤 其是是高等教育国际化对于国家竞争力提升的直接责任，也为各高校的国际化发展提供了 基础。高等教育国际化是近二三十年来世界高等教育发展的一大驱动力和主流理念，是经 济全球化的必然结果，也是各国竞相提出产业升级换代内在需求，中国医药学教育改革与 发展必须面对和参与其中[1]。作为高等教育的核心单元，大学只有真正融入教育国际化理 念，开展具有自身特色的教育国际化实践活动，才能在国际化教育大潮中立于不败之地， 具备世界性竞争力。高校如能抢先抓住教育国际化这一重大机遇，率先实现教育国际化的 发展战略，就获得了参与教育国际化竞争的优先权，最终就有可能赢得教育、科技和服务 的国际化优势。 一、教育国际化，产业全球化 从成本效益角度，推进具有高校特色、引领社会需求、符合全球潮流的在地国际化战 略将是我国高等教育实现国际化第一发展阶段的最佳选择。而“在地国际化”是指“教育领域 中发生的除学生海外流动之外的所有与国际事务相关的活动”，其目标是“通过让所有学生 在求学时期有机会接受国际理念与跨境文化的影响来提升自身能力和资格，以应对不断变 化的全球化世界的需求。”无疑在地国际化的重点在于自有学生的培养国际化意识，通过多 种多样的学生海外短期如一周半月文化考察和教学体验项目，也可以是效果更好的学生交 换项目，本科生、研究生的在长和规模上有差异，从而让学生在校学习期间都能够得到国 际视野与多元文化的体验和认识[2]。诚然不同层次的学校也面临着一些认识和经费问题， 需要政府、学校和学生家庭来共同解决。仅有本校学生的国际交流与发展这还不足以完全 体现国际化，我们还必须扩大国外生源的本地教育和培养，实现外国学生的在地国际化。 因此我们提出申请开办药学专业海外留学生教育计划，得到当时学校分管领导的支持和肯 定。发起药学国际化教育，还与本地国外商会活动有关，他们在非洲大陆经营多年，发现 很多国家医疗水平整体落后，常用药物短缺，药学人才严重缺乏。原本考虑与国内药企联 合在非洲建立药厂，而人才培养得先行，因此也就与我校联系是否可以招收当地学生来我 校药学培养，学成后回国到所办药厂工作，这样如能招收学生并培养，学生就业也解决了， 会形成良性互动。如此好的机会，更加激起我们兴办药学专业海外留学生培养的兴趣。然 而后因商会所在国发生战乱，药厂没有办成，而我们留学生教育事业却做了起来。 二、内外调研，构建方案 对于本土药学专业主要培养面向本省及邻近地区的医疗单位、药物生产或营销企业、 研究院所等，在药品生产、检验、流通、使用和研究与开发领域从事鉴定、药物设计、一 般药物制剂及临床合理用药等工作的具备药学学科基本理论、基本知识和实验技能，具有 实践创新能力和开放视野的应用型药学专门人才。而药学专业的留学生，他们所在国的经 济社会发展，医疗水平和药品供给与销售和使用情况，都是影响我们制定培养方案的重要 因素。为此，我们通过对生源地国住中国大使馆的文教参赞，函询药学产业和药品销售使 用情况，同时也从网络收集可能的生源地的大学目录，查询世界上涉及药物相关研究的期 刊文献，进一步了解这些国家药物研发和使用水平及科研人力情况。这些是从学生角度来 考虑制定培养方案。另外，国内综合性大学或药科大学，举办药学留学生教育较早，而医 科大学药学院举办则当时少，我们对仅有的几所学校进行了实地考察学习。通过这些调查， 结合我国药学本科教育质量标准和专业认证标准，以及学校临床医学留学生教育的实践， 我们构建出药学留学生教育的培养方案。参考我国药学专业本科生的培养目标为基本要求， 培养适应留学生来源国家对药学人才的需求及毕业后回国或到第三国服务的国际化要求， 能够从事临床合理用药、治疗药物监测、药物生产、药品检验、药物研究与开发等方面工 作的专门技术人才。学制四年，学分 160 的药学专业海外留学生培养方案。同请有关部门、 专家和课程负责人进行多轮讨论完善，最终定稿实施。随着世界高等教育的发展，我们将 结合学院学校实际，紧抓发展趋势，更新理念，提升教育教学方式和手段，同时促进我们 本土和留学生的整体培养质量提升而不断努力。 三、广泛宣传，稳定招生 我国的高等教育迄今也才一百多年的历史，与欧美相比，整体还处于发展时期，在世 界上的影响力处于逐年彰显的趋势和持续向好的方向发展，未来前景可期。同时我们的大 学在世界上的名声还不够响，因此还需要我们主动宣传。为此我们建立全英文网站，拍摄 双语宣传视频，制作精美的宣传手册，通过各种途径和场合进行宣传，无论是国际国内学 术会议，还是国家级论坛，也不轻视本地商会途径。有了第一批学生之后，这些学生就是 我们自带的宣传队，如今我们每年招生规模稳定。拓展招生生源，促进学生回国就业或继 续深造，实现良性互动。四、自培师资，外训提升随着教育国际化的发展，打造一支水平 高、素质好的教师队伍成为增强我院教育国际竞争力的关键。发展国际化教育需要依赖大 批爱岗敬业、德业双修的教师，教职人员的素质起到重要的决定作用，这已成为人们的共 识。我们采取“走出去”和“请进来”相结合的办法，以改善教师队伍的国际性学缘结构，为培 养国际化、创新型的高素质药学人才提供保障。我们先后派出老师出国学习借鉴国外先进 的教学与管理经验，在国外学习与工作的经历能够使老师们开拓视野，吸收许多新的教学 理念和教学方法，对于提高教师队伍本身的国际化水平具有非常重要的促进作用。通过这 些途径和措施，虽然年青老师的英语水平和授课的技能技巧得到提升，但是还必须要进行 考核，持证上岗。所有从未进行英语授课的老师，必须通过学院组织，院内外专家评审的 试讲和教学设计审查合格后，方能登台授课，否则就先进行随堂听课，或者参与实验教学 的训练，再次试讲通过方为合格。不仅就此把关而行，还需要进一步进行督教、督管和督 学。教学督导工作是根据国家教学法规政策，运用科学的方法和手段，“对教学进行监督、 检查、评估和指导，以期提高教学效果和保证教学质量的过程”[3]。监督与指导是教学督 导工作的基本内涵。教学督导是教学质量控制和实现教育目标的有效管理机制，也是保障 教学质量的有效手段。目前我们校院两级教学督导机构是相对独立于其它教学行政管理职 能部门如教务处、教师发展中心，是专家咨询性组织，具有灵活性、沟通性、学术性与非 行政性特点。我们教学督导工作在药学留学生教学中是持续不断的，具备规范流程和档案 保存，督导信息具有及时性，实现螺环管理。教学质量是留学生教育赖以良性发展之根本， 切实提高教学质量事关学院学校声誉。需要注意的是，教学督导，有督重导，在与教师平 等尊重的基础上进行交流探讨。更应侧重于激励引导一线教师，对于教学中的理念、方式 方法、技术技巧，有利于以学生为中心，注重学习效果和自主学习能力提升的都要加以肯 定，尤其是注重从“三教”中心转向“三学”中心的督导。发现教学工作与管理中的问题及时反 馈。督导专家深入到具体教学实践中，不流于形式，使督导工作真正起到咨询指导的实效。 经过这么几年的执行，所有课程都上完至少一轮，对于后续留学生教学，老师们更能驾轻 就熟。 五、课程建设，注重实效 作者作为药学专业留学生授课的一线教师一员，多年来一直从事临床医学和药学留学 生教育工作，发现在留学生的“教”与“学”中，通过推进数字化教学资源的建设，不但能提高 教师的水平，更能促进留学生对专业知识的学习和掌握，继而极大地提升药学专业留学生 学习效果。在留学生教育中大力推进数字化英文教学资源建设，丰富留学生的教学资源， 亦可实现药学专业针对性的教学与辅导，最终提升留学生药学专业人才培养质量。我们先 后为药学专业留学生课程建设进行课题立项，不同课程已经完成了数字资源本身的建设， 部分已经挂在不同平台进行教学运行，将借助全省统一平台，扩大使用效率和惠及面，同 时向本土学生开放，也向国家课程建设的“双万”目标靠近[4]。 六、实践教学，院企协同 实验动手能力的培养是药学类本科教育中非常重要的环节，也是人才培养中“三基”之 一，药学专业海外留学生实验教学体系是否合理完整，将直接反映本专业是否能够培养专 业素质高、实践能力强的药学人才。由于留学生来自不同的国家，习惯和信仰、教育背景 和知识基础参差不齐，但实践动手的意识一般较强，在实践教学设计上很难做到面面俱到。 留学生的药学专业课实验教学体系构建中，如果因为兼顾学生的基础而大大简化实验课程， 将降低留学生培养质量；如果实验室平台使用的仪器、试剂标识都仅用中文，也不利用汉 语水平和基础还缺乏的留学生使用和操作，甚至导致实验事故发展，因此我们都提供双语 标识。更不能进行中外学生混合教学，这样存在语言交流、课堂管理和教学效率的问题。 我们药学专业本科留学生，培养计划和教学内容的框架与国内药学本科生趋同，以保证教 学内容的深度和广度。由于留学生教学计划中没有思政系列课程、英语课程和体育课程， 相对教学周数充足。在实验教学体系建立中，通过问卷调查和统计分析本专业留学生的基 础和认知情况，强调培养学生扎实的药学相关实验技术和基本的科学研究思维，培养学生 严谨细致态度，尤其注重综合性实验的开设，以及小组合作完成实验的内容，从而培养留 学生团队意识和责任意识。建设起注重能力培养和实践技能训练的留学生实验平台，并为 之制定一系列严格具体的留学生实验操作和评价规范，促进留学生实验动手能力和理性思 维能力。上述侧重于校内实验，而校外实践基地建设和学生毕业实习，时间较长，面临挑 战更大。过去我们实习医院和药企，都是本土学生带教，不存在语言沟通问题，因此我们 对于医药药学部和药企人员，请新东方老师进行语言培训，进行带教指导，明确带教内容 和任务，并通过学生进行反馈和实践操作的考核，监控学生实习实训的具体效果，为继续 完善提供基础。通过实习教学检查，既与实习带教单位进行沟通交流，同时也问卷调查双 方的情况，有助我们完善实践教学内容，合理安排实践时间和项目，促进院企双方在留学 生培养中的协同性，提升实践教学效果。 七、实施留学生教育，促进本科教育教学提升 通过药学专业留学生教育教学的施展，师资队伍的建立，也为本土学生的培养带来新 的变化。在“一带一路”的战略实施下，国人自信地迈出国门，而语言能力无疑是制约其交 流和宣传的非常重要的因素。我们的学生未来就业、深造、创业是否在华夏大地难以期许， 但是大学奠定坚实的沟通交流的国际通用语言基础还是需要从长计议。因此我们借助留学 生的培养全过程，在本土学生所有课程逐步开设双语课程，内容可以从一章开始，逐年增 加，同时提供 5-10 篇该章内容相关的英文文献供学生选读 1-2 篇，提供大量英文练习供 学生们选练，这样一点一滴来慢慢浸润式教育和影响学生的专业英语积累和能力的提升， 同时培养学生的问题意识，创新意识。如所有课程中涉及的专业术语在课件中都必须著录 英文术语，而且在考试中每门课都要求进行术语匹配的选择题 5 道，涉及至少二十个专业 英语词汇或知识点。我们学生整体的基础比起一流大学的还存在距离，完全英语授课时存 在一些问题。这也是提升本科教学质量中一个小小的举措，虽然不会立显巨效，但终将会 影响学生的成长与思维发展。 八、展望 药学专业留学生教育教学，我们已经走过 6 个春秋，第一批“产品”也即将上市受检。 他们中有多位同学已经开始申请本校或外校药学专业的硕士研究生，也有准备回国开展药 学服务，产品引进中国的，还有同学语言能力很强，准备作为两国间的商贸交流做贡献… …。在这些同学四年的学习中，他们也深深地打上了本校烙印“有温度有情怀，能做事能创 新”，他们将是我们学校学院的新使者。如何让我们药学专业海外留学生的路越走越宽广， 培养的层次越来越高，为学院学科发展，为学校“双一流”建设添砖加瓦，为新时代药学教 育的国际化谋新篇，我们需要新行动、新方案、新战略，体现温医人的新智慧和新力量。 【摘要】X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linkedagammaglobulinemia，XLA）属于 原发性体液免疫缺陷病中的一种，又叫 Bruton 病。近年来，由于 Bruton 酪氨酸激酶 （Bruton’sagammaglobulinemiatyrosinekinase，BTK）基因突变导致 B 细胞发育障 碍，所以不能产生免疫球蛋白。本文就近年来对 BTK 的遗传学特性、基因突变分析、分子 致病机制及诊断和治疗等的研究进展作一综述。 【关键词】X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA）；Burton 酪氨酸激酶（BTK）；诊断； 治疗 【Abstract】Xlinkedagammaglobulinemia（XLA）belongstotheprimaryimmunodeficiencydis ease（PID），whichcallsBrutondisease.Recently，itcannotgenerateimmuneglo bulin，becauseofthemutationoftheBruton’sagammaglobulinemiatyrosinekinas e（BTK）gene，whichleadstodevelopmentaldisorderoftheBcell.Thisarticlerevie wsthegeneticcharacters，mutationanalysis，molecularpathogenicmechanisma ndtherapyoftheBKTgene. 【Keywords】XLA；BTK；diagnosis；therapy X 连锁无丙种球蛋白血症（X-linkedagammaglobulinemia，XLA），又称 Bruton 无丙种球蛋白血症，是最早发现的人类原发性免疫缺陷病 （primaryimmunodeficiencydisease，PID）之一，Bruton（1952 年）首次报道。 患者临床上以反复细菌感染为特征，血清中各类免疫球蛋白明显降低或缺乏，对抗原刺激 不能产生抗体应答，血循环中 B 淋巴细胞减少，淋巴结及淋巴组织缺乏生发中心和淋巴滤 泡，骨髓中无浆细胞，但前 B 淋巴细胞数量正常，T 淋巴细胞数量及功能正常。典型病例 为出生后半年左右开始反复化脓感染（如肺炎链球菌或嗜血流感杆菌）或迟至幼年发病， 患者体内缺少成熟 B 细胞，基本上不能自主产生免疫球蛋白，必须依靠免疫替代疗法维持 体液免疫水平。该病严重危害患者健康，危及患者生命。80%～90%［1］临床诊断病例 可检出相关致病基因 BTK 发生突变，而其他 10%～20%［1］的病人存在其他问题，有 研究显示常染色体编码 Igφ［2，3］、μHCHC［4］和 LC 的基因存在突变。 1BTK 的遗传学特性大多数 PID 的遗传形式已经明确，几乎均为单基因遗传，多数为 常染色体隐性遗传，其次为 X 连锁隐性和常染色体显性遗传。大多数情况男性发病，女性 携带，但也有男性携带者不发病的报道。60%的 PID 突变基因的 DNA 序列已被克隆，突 变位点（包括突变基因定位的染色体节段和基因位点）和突变形式（单个核苷酸缺失、替 代、插入、移码突变、无义或错义突变等）也已确定［5］。在 WHOPID 专家委员会的指 导下，成立了有关疾病基因库，记录登记全球范围的 PID 基因突变及其类型。多基因遗传 性 PID 的确定较困难，至今尚无确切的报道。 1.1BTK 的蛋白结构 BTK 蛋白为 B 细胞信号传递系统中的重要蛋白，属于非受体型蛋 白酪氨酸激酶 Tec 家族的一员，该家族的成员还包括 TEC、ITK/TSK/EMT 和 BMX。Tec 家族蛋白酪氨酸激酶包括 5 个不同的结构区段（见图 1），从 N 末端起为 PH（pleckstrinhomology；PH）段，约有 120 个氨基酸，TH（Techomology；TH） 段约有 60～80 个氨基酸 SH3（Srchomology3;SH3）段约有 60 个氨基酸，SH2 段约 100 个氨基酸，激酶催化段约 280 个氨基酸［6］。 图 1BTK 蛋白的组成（从 N 端开始）包括 5 个区域：PH、TH、SH3、SH2 和激酶区。 注：图上边的数字代表各段的氨基酸长度，图下边的数字代表不同的外显子及其相应 的位置。 BTK 蛋白的空间结构多数已测明，包括 PH 区、TH 区的前半部、SH3 区和激酶催化 区［7］，SH2 区的结构可借用其他蛋白激酶的类似结构进行研究。这些三维空间结构可 用于分析突变造成的蛋白空间结构的改变。 1.2BTK 基因的分子结构及其突变分析在 20 世纪 80 年代，多位学者应用 DNA 多态 性标志分析的方法，成功地将 XLA 的缺陷基因定位于 X 染色体中部（Xq21.3-22）的 2cm 区域内［8］。Vetrie 等用定位克隆方法在 XLA 病变基因区内分离鉴定了一个新的基 因，该基因表达于正常人各期 B 淋巴细胞，在 XLA 患者中发生突变，故认为是 XLA 的致 病基因。Tsukada 等也找到 XLA 的 KD 致病基因。BTK 基因全长 37.5kb，含有 19 个外 显子，除第一外显子外，其余 18 个编码 BTK 蛋白的 659 个氨基酸，分子量为 76KD［9］。cDNA 含有 2560 个核苷酸，有一个编码 659 个氨基酸多肽的开放阅读框架， 起始密码子在核苷酸第 133 位置上，在起始位置上游的 15 个密码子处阅读框架闭合。根 据国际研究小组 BTK 突变分析，迄今已经在 471 个家族 544 个 XLA 病人中发现了 BTK 基因 341 个独立存在的碱基置换、插入或缺失，其中有 13 个大段缺失和 2 个大段插入。 突变不仅存在于 19 个外显子，还涉及内含子和启动区域。其中，发生频率最高的是错义 突变，其次是无义突变和拼接位点突变。错义突变主要发生在三联体密码子的前两位。外 显子 8 和 9 的 185~287 位没有错义突变，这些位点可能不易突变或是功能上不重要。 33%的替代累及 CPG 双核苷酸，这是目前认为的最常见的突变热点［10］，而突变高频 位点 R520 也属于 CPG 突变［6］。编码外显子蛋白突变的区域［11］（见表 1）。表 1 编码外显子蛋白突变的区域