肺部感染诊治困境及策略

1β 内酰胺类抗生素的抗菌和耐药机制 目前临床上常用于抗肺部感染的 β 内酰胺类抗生素主要为青霉素类和头孢菌素两大类。 该类药物的有效抗菌活性必须具备如下的一些基本条件,即轻易穿透细菌的外膜;能反抗住 病原菌所产生的 β 内酰胺酶(BLA)BLA))的水解和灭活;并能和细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白 (BLA)PBPs))结合和相互功能,从而发挥抑菌和杀菌的功能。然而,近代临床探究表明,病原菌对 β 内酰胺类抗生素的耐药日益增多,该类抗生素的抗感染疗效远不如以前。其耐药机制主要有: (BLA)1)病原菌产生 BLA),水解破坏 β 内酰胺类抗生素的核心结构 β 内酰胺环,从而降低其抗菌活 性。近年来,非凡是超广谱 β 内酰胺酶(BLA)ESBLs))的不断出现,它不但能水解青霉素,而且还能 破坏分解狭、广谱的头孢菌素和单环 β 内酰胺类抗生素,成为当前治疗肺部感染的一大障碍。 (BLA)2)病原菌的 PBPs) 靶位发生改变,使抗生素无法和其结合并发挥其抗菌效能。(BLA)3)病原菌的 细胞膜通透性降低或菌膜形成,使抗生素难以通过细菌的胞膜进入胞内。(BLA)4)病原菌产生对 抗生素的外运泵出机制,将进入细菌胞内的抗生素主动泵出胞外。(BLA)5)某些细菌缺乏自溶酶, 即使被抗生素抑制,病原菌亦难以自溶。以上耐药机制中,以病原菌产生 BLA),非凡是 ESBLs) 最为重要,约占 80%。因此,如何对付 BLA) 所引起的耐药,解决临床上难治性肺部感染新问 题是当今探究的热点所在。 2BLA) 分类简介 根据近年来的文献报告,BLA) 已达 190 多种。目前最佳的分类法是 Bus)h-JacobyMedeiros) 分类(BLA)简称 Bus)h 分类)和 A)mbler 的分子分类两种。现以分子分类结合 Bus)h 分 类简单介绍如下:A) 类酶:包括 Bus)h 分类的 2 类酶中的 2a 为革兰阳性(BLA)G+))菌产生的分解青 霉素的青霉素酶;2b 为 G+)菌和流感嗜血杆菌产生的分解青霉素和头孢菌素的经典广谱 酶;2be 为克雷白杆菌,大肠杆菌等产生的分解青霉素,头孢菌素及单环 β 内酰胺类抗生素的 ESBLs);2br 为大肠杆菌产生的分解青霉素的耐酶抑制剂酶;2c 为铜绿假单胞菌和卡他莫拉 菌产生的分解青霉素、羧苄青霉素的羧苄青霉素酶;2e 为普通变形杆菌等产生的分解头孢 菌素的头孢菌素酶;2f 为阴沟肠杆菌、粘质沙霉菌产生的分解青霉素、头孢菌素和碳青霉烯 类抗生素的碳青霉烯酶。B 类酶:包括 Bus)h 分类的 3 类酶,为嗜麦芽黄单胞菌、嗜水气单胞 菌等产生的分解 β 内酰胺类包含碳青霉烯类抗生素的金属酶。C 类酶:包括 Bus)h 分类的 1 类酶,为革兰阴性(BLA)G—))菌产生的分解头孢菌素的头孢菌素酶(BLA)A)mpc 酶)。D 类酶:包括 Bus)h 分类 2 类中的 2d,为 G+)菌产生的分解邻氯西林和青霉素等邻氯西林酶和青霉素酶。 Bus)h 分类的 4 类酶为洋葱假单胞菌产生的青霉素酶,其分子分类不明显。了解 BLA) 的分类 对把握病原菌的耐药情况有一定帮助。 3 目前病原菌的耐药概况 鉴于上述 BLA) 耐药机制的存在,病原菌的产酶率和耐药率已不断升高。据报告,我国绿 脓杆菌的产酶率已高达 96·9%,大肠杆菌和克雷白杆菌的产酶率亦高达 77·8%。G—)菌的 耐药率为 86%,而 G+)菌的耐药率亦达到 54%。近年来,国内外的探究资料表明,耐甲氧西 林的金黄色葡萄球菌(BLA)MRSA))、表皮葡萄球菌(BLA)MRSE)对万古霉素中介的金黄色葡萄球菌的 不断出现,以及对万古霉素耐药的肠球菌的不断产生;大肠杆菌和肺炎克雷白杆菌的 ESBLs) 的产酶率持续上升;阴沟、产气、聚团等肠杆菌属产生的 C 类酶不断出现;铜绿假单胞菌、 不动杆菌及嗜麦芽黄单胞菌产生的 B 类金属酶的不断增多,以及对青霉素耐药的肺炎链球菌 的不断发现,提示 β 内酰胺类抗生素的耐药已是全球性的新问题,我们正面临着一场 BLA) 的 严重挑战,为了迎接这场挑战和解决当前肺部感染的治疗难点,提出并采取有效的策略和办 法,已经到了刻不容缓的地步。 4ESBLs) 的基本概念 ESBLs) 主要由肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌等肠杆菌科细菌所产生,由质粒介导为普通的 β 内酰胺酶(BLA)TEM-1、TEM-2 和 SHV-1 等)基因突变而来。由质粒介导的 ESBLs) 可分为 4 组:(BLA)1)TEM、SHV 型 ESBL;(BLA)2)非 TEM、SHV 型 ESBL,如 TOHO-1、KIT-1 等;(BLA)3)头孢菌 素酶;(BLA)4)碳青霉烯酶。ES-BLs) 产生菌药敏试验表明对三代头孢菌素如头孢他啶(BLA)CA)Z))、头 孢三嗪(BLA)CTRX))、头孢噻肟(BLA)CTX))、头孢泊肟(BLA)CPDX))或氨曲南(BLA)A)Z)T)不敏感,但如加入 BLA) 抑制剂克拉维酸(BLA)CVA))可使抑菌圈扩大(BLA)≥5mm)。这些 ESBLs) 产生菌临床上应用一般的 β 内酰胺类抗生素如青霉素、头孢菌素或氨曲南治疗往往耐药,但对头霉烯和碳青霉烯抗生素 如亚胺培南(BLA)IPM)或帕尼培南(BLA)PA)PM)可获疗效。 5 产生 ESBLs) 病原菌出现的背景及危险因素 前已述及,能水解青霉素药物的 BLA) 谓之 A) 类酶,这些产生典型 A) 类酶的 TEM 及 SHV 型的基因较易转移,大多由质粒介导,并在许多 G—)杆菌之间传播。此外,肺炎杆菌也可在染 色体上有很相似的产 A) 类酶的 SHV 基因,因此亦为耐青霉素药物的代表菌种。一般典型的 A) 类酶耐药性主要是针对青霉素作为底物进行水解,耐对头孢菌素类抗生素很难水解,故临床 上对这些 A) 类酶产生菌给予第 2、3、4 代头孢菌素治疗大多有效。然而,近年来探究表明, 本来难以水解的 3 代头孢菌素长期使用后,A) 类酶基因的碱基排列中,有数个碱基可发生变 异,从而产生了某些酶的质和量变化的变异株。这些变异的 A) 类酶不仅对青霉素而且对广谱 的 3 代头孢菌素均能水解,底物特异性扩大了的 A) 类酶变异株称为 ESBLs) 株。目前许多医 院里从肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌分离出 ESBLs) 产生菌的频度很高,这些 ESBLs) 产生菌的 基因类型即为前述的 TEM 及 SHV 的典型 A) 类酶的变异酶,根据碱基排列的不同,可分为 67 种之多。据报告使用头孢他啶(BLA)CA)Z))治疗 1 个月的患者,各种标本中分离及产 ESBLs) 菌株 者高达 53%。应用 CA)Z) 治疗中性粒细胞减少性发热的病房中常发生产 ESBLs) 菌的暴发流 行,且所用 CA)Z) 的剂量往往过大。3 代头孢菌素治疗后病原菌耐药的出现率较氨基糖苷类 和碳青酶烯类抗生素明显增高,因此,有人认为 3 代头孢菌素的长期大量应用是产生 ESBLs) 菌株的危险因素之一。此外,经常或长期住院,尤其是 ICU、养老院或慢性病护理院,中性粒 细胞减少症患者,或有长期、或预防使用抗生素历史者均应考虑作为和产生 ESBLs) 菌定殖 或感染相关的危险因素。 6ESBLs) 的检测 ESBLs) 的检测方法一般采用液体培养法和纸片法两种。最近 NCCLS 颁布的 ESBLs) 检 出的标准,现列于下,仅供参考。 液体培养法的 ESBLs) 检出标准:(BLA)1)头孢泊肟(BLA)CPDX))、头孢他啶(BLA)CA)Z))、头孢噻肟 (BLA)CTX))、氨曲南(BLA)A)Z)T)、头孢三嗪(BLA)CTRX))中任何一个显示 MIC%26gt;1μg/ml;(2)g/ml;(BLA)2)在有克 拉维酸(BLA)CVA))(BLA)4μg/ml;(2)g)存在时,CA)Z)、CTX) 的 MIC 值,降低了 3 管(BLA)8 倍)。 纸片法的 ESBLs) 检测标准:(BLA)1)10μg/ml;(2)g 的 CPDX),30μg/ml;(2)g 的 CA)Z) 显示的抑菌圈直径 ≤22mm;30μg/ml;(2)g 的 CTX)、A)Z)T≤27mm,30μg/ml;(2)g 的 CTRX)≤25mm;(BLA)2)加入 10μg/ml;(2)gCVA) 后,CA)Z)、CTX) 的抑菌圈直径比不加 CVA) 的 CA)Z),CTX) 中任一抑制圈直径增加 5mm 以上。 7ESBLs) 产生菌的防治策略 目前认为解决产酶菌耐药的方向主要有二:一为寻找能反抗 BLA) 水解的抗生素,如 80 年代中期开发的碳青酶烯类抗生素,包括亚胺培南、帕尼培南和美洛培南,以及近年来面市 的 4 代头孢菌素,如头孢吡肟和头孢匹罗。因其具有快速穿透细菌外膜,对某些 BLA) 相对稳 定以及和青霉素结合蛋白(BLA)PBPs))亲和力高等特征,故能发挥其良好抗菌效能。但 4 代头孢菌 素尚未能完全解决 ESBLs) 的新问题。二为开发特异性 BLA) 抑制剂,多年来探究表明,特异性 BLA) 抑制剂不失为行之有效的办法,以克拉维酸(BLA)CVA))、舒巴坦(BLA)SBT)及他唑巴坦(BLA)TBT)为 代表的 BLA) 抑制剂已广泛应用于临床,还有一些颇具特色的新的酶抑制剂亦正在开发之中。 对 ESBLs) 产生菌感染的治疗,近代许多学者进行了大量的探究。他们采用 PCR 法,可查 出现有的各个 ESBLs) 的基因型号,并对这些产酶菌进行药物敏感试验。结果发现产生 ESBLs) 的病原菌一般对哌拉西(BLA)PIPC)、头孢替安(BLA)CTM)、头孢噻肟(BLA)CTX))、头孢他啶(BLA)CA)Z))、 头孢哌酮(BLA)CPZ))、头孢唑肟(BLA)CZ)X))、头孢三嗪(BLA)CTRX))的 MIC 均高达%26gt;128μg/ml;(2)g/ml,对 头孢吡肟(BLA)CFPM)、氨曲南(BLA)A)Z)T)也可高达 64μg/ml;(2)g/ml,但对 PIPC/CVA)、CPZ)/SBT 和头孢美 唑(BLA)CMZ))的 MIC 则≤1μg/ml;(2)g/ml。然而,无论是 TEM 及 SHV 型的 ESBLs) 或是 TOHO-1 及 KIT-1 型的 ESBLs) 产生菌对亚胺培南(BLA)IPM)和帕尼培南(BLA)PA)PM)的 MIC≤0·25。由此可见, 临床上治疗产生 ESBLs) 病原菌的有效抗生素,可选用 CMZ) 等头孢霉素类抗生素或 IPM 和 PA)PM 等碳青酶烯类抗生素。 ESBLs) 产生菌株出现的预防,首先在于谨慎使用广谱头孢菌素,非凡是大量长期使用应 尽量避免,以防 A) 类酶基因中碱基发生变异出现变异株。对于已经感染或已定植了 ESBLs) 产生菌的患者应及时予以隔离,以免交叉感染。对医院中的高危病区如 ICU 病区,感染科、 呼吸科及烧伤科等病区应定期进行细菌流行分布监测,及早发现 ESBLs) 产生菌的分布情况, 并及时给予相应的有效办法。 1 预诊分诊室布局 预诊室是急诊患者就诊的第一站，应设在急诊科门厅入口明显位置，标识清楚，室内 光线要充足，面积要足够大，室内应有诊断床、侯诊椅、电话、对讲机、信号灯、呼叫器 等，还需备有简单的医疗检查器械，如血压计、听诊器、体温表、手电筒、压舌板以及就 诊登记本和各种检查申请单、化验单等。 2 预诊分诊护士的基本要求 2.1 分诊护士必需熟悉业务，责任心强，具备基本的急救护理专业知识外更需掌握各 科疾病的医疗护理知识，要求工作至少三年以上。 2.2 一个合格的分诊护士，不仅应具有多专科疾病的医疗护理知识、丰富的临床工作 经验、病情发展的预见能力，而且有对各种急性症状的鉴别能力、灵活的应变能力和快捷 的反应速度。快速准确评估患者三大生命体征的状态，是准确进行分诊和实施急救的第一 步。 2.3 心身健康，对工作满腔热情，头脑清醒，思维敏捷，果断有序，善于分析思考问 题，能从复杂多变的状态中作出快捷准确的判断，根据病情轻重缓急，把病人以最快的速 度分到正确诊治科室，要求在 2-5 分钟内完成，为病人抢救赢得时机。 2.4 组织纪律性强，必须坚守工作岗位，临时因故离开时必须由护士长安排能胜任的 护士替代。 2.5 主动接诊病人，对到达急诊室门口的危急病人、行动不便者或外院救护车转来病 人，要立即推车至门口接病人，并帮助患者取合适体位，对醉酒、昏迷、躁动或无陪人患 者及时拉起护栏，并适当约束，呕血及大咯血患者一定注意体位安置，头偏一侧，及时清 理血液或呕吐物。 2.6 对病人言语亲切，能主动与患者及家属沟通，对病人提出的问题和疑问，要以负 责的态度给予回答和解释，充分理解病人的心态需求。 2.7 对成批伤员就诊，要具有协调指挥能力。 3 分诊类型及急救处理 3.1 急危重症患者：有潜在的危险，病情有可能急剧变化，需紧急处理与严密观察， 或生命体征极不稳定，很快会危及生命，如心跳呼吸骤停、休克、昏迷、大出血、剧烈胸 痛、持续严重的心律失常、突发的剧烈头痛、严重外伤、脑血管意外急性中毒等。这类病 人多数情况下，都由救护车送来要求护士当听到救护车鸣笛时，即刻出门迎接，用推车将 病人即刻送入抢救室，护士必须作出有效高质量的快速反应，如畅通气道、气管插管、人 工呼吸、胸外心脏按压、除颤、吸氧、吸痰、建立静脉通路等，随后分诊护士再进行分诊 登记，必要时协助家属挂号缴费取药等。对于抢救无效死亡的病人，做好家属的心理疏导， 严肃认真地做好尸体料理，体现对患者的关爱、同情和尊重。 3.2 亚紧急患者：病情较重，但生命体征较平稳，没有严重的并发症，可以在短时间 内等待治疗不会导致生命危险或永久损伤与致残伤，如胸闷、憋喘、高热、寒战、急腹症、 闭合性损伤、小面积外伤及烧伤等，预诊护士除做好分诊登记等工作之外，还要求护送病 人入诊室，并协助医生完成相关工作，如描绘心电图、联系化验室、如静脉出血较多行加 压包扎、还需对病人的病情进行及时观察，必要时对病情进行重新评估、分类更改就诊次 序。 3.3 非紧急可等待的患者：即病情较轻和痛苦程度不高的普通急诊患者，如感冒、发 热、咳嗽、急性胃肠炎等，要求预诊护士简单的评估一下病情，即给予登记、告知病人就 诊的科室，并指明挂号及要去的诊室方向，必要时在此之前给予测体温、血压等处理，这 类病人多数情况下门诊输液治疗或带口服药回家，无需住院治疗。 3.4 患有或疑似患有传染病患者：遇有此类病人就诊时，按照相应的隔离制度进行隔 离并记录安排到指定隔离室就诊，确诊后及时转入相应病区或传染病医院，病人离开后按 规定做好用物、场地、空间等清洁消毒以及排泄物的处理，防止交叉感染，同时做好传染 病报告工作，填写传染病卡片。 3.5 成批伤病员：如意外事故造成的多人外伤或急性集体食物中毒事件，要求分诊护 士对病人进行快速检伤评估，按病情紧急程度分类,1 级—危重 2 级—重症 3 级—非重症或 死亡，分流处理，明确各自工作职责，实行分工救治，同时还要报告上级有关部门组织抢 救与协调。 3.6 无主患者：先给与分诊处理，做好抢救、治疗及护理工作，然后想法设法与家属 联系，神志不清者应由两人以上工作人员将其随身所带的钱物收拾清点后交保卫科保存， 等亲属来后归还。 3.7 特殊患者：儿童、老人、身体有残疾或是智力有障碍的病人、频繁就诊的病人、 在其他地方就诊过的病人、有虐待或攻击倾向的病人、醉酒的病人，给予相对应的处理。 遇有吸毒、自杀等涉及法律问题者，给予相应处理的同时立即通知有关部门。 3.8 分诊困难的患者：疑难危重患者，一时难以明确诊断，应按首诊负责制处理，即 首诊医生先看再转诊或会诊，护士应做好转诊、会诊协调工作。遇急危重患者应立即启动 绿色通道，要实行先抢救后补办手续的原则。 总之，急诊病人来诊时间、人数及危重程度难以预料，随机性大、可控性小、无规律， 尤其是发生意外灾害、事故、急性中毒、传染病流行时，急诊分诊护士能够根据病情的轻 重缓急作出初步判断，牢固树立时间就是生命的观念，把病人以最快的速度分到正确的诊 治科室，为病人的抢救赢得时机。 药学服务（PharmaceuticalCare,PC）是指以改善和提高患者生活质量为目标，药是指以改善和提高患者生活质量为目标，药 学人员应用药学专业知识向公众提供直接的、负责任的、与药物治疗有关的技术服务，保 证患者用药安全、有效、合理、经济。随着我国基层医药卫生体制改革的不断深化，公众 对医疗保健的需求在日益提高，对社区药学服务的需求已不再满足于以往社区药房单纯的 药品调配服务，这就要求药师充分利用自己所掌握的专业药学知识,改变传统的观念,将工 作重点转移到参与医疗,为医疗提供药学服务上来,药学服务的内容与形式发生了重大转变。 1 调配处方及用药交代 处方调配是社区药房实施药学服务的主要内容之一，是联系、沟通医药患三者最重要 的纽带。准确调配处方，并提供用药指导是药物治疗最基础的保证，药师应按照《处方管 理办法》要求，严格规范化操作，实行双人核对、发药制度，降低调配差错率。严格做到 “四查十对”，即：查处方,对科别、姓名、年龄；查药品,对药名、规格、数量、标签；查配 伍禁忌,对药品性状、用法用量；查用药合理性,对临床诊断。检查和监督临床医师合理用 药，遇到问题及时与医师联系，并提出建议。发药过程中耐心地告知患者药品的用法、用 量、用药时间及注意事项等，药师应告知患者一些可能产生的不良反应,以消除患者的疑虑 和惊慌,不擅自停药或自行加药、减药,确保患者能自觉执行医嘱，提高患者用药的依从性。 对于特殊人群（如老人、儿童、孕妇等）是指以改善和提高患者生活质量为目标，药进行重点指导，对特殊药品进行特别交代，以保 障患者用药安全、有效、合理、经济，减少药物不良反应的发生。 2 开展药物咨询，提供用药指导社区门诊开设药学咨询窗口，由经验丰富或资深药师 专门 负责，为患者提供用药咨询和指导，用深入浅出、简单易懂、大众化、科普化的语言 帮助患者解读药品使用说明书、正确认识药物作用的两重性，指导患者正确掌握药品的服 用方法、用药时间、用药次数、时间间隔、用药特殊提示、新剂型和特殊剂型的应用特点 等，指导患者根据药物理化特性、剂型特征与季节气温变化的关系正确贮藏、保管药品。 通过用药咨询和指导患者合理用药，可以降低药源性疾病的发生，节约医疗服务费用。同 时，药物咨询让药师接触和了解更多的患者、病情、病因和诊断、治疗及用药,是药师获得 第一手资料的重要途径之一,可以让药师积累丰富的用药实践经验,监测和发现药物新的不 良反应。药师给予患者耐心、详实的解释和答疑,可以充分消除患者的疑虑，同时，药师在 交流中所表现的专业素质可以增强患者对药物治疗的信心，一方面患者的咨询促进了药师 业务水平的不断提高,另一方面药师可以为患者提供更优秀的药学服务。 3 宣传讲座，普及基本药物知识 社区门诊服务对象中老年病患者和慢性病患者占有很大比例，这类患者体质特殊，用 药相对复杂，药品知识相对薄弱，在社区加强用药知识的宣传，有助于提高患者对疾病的 认识和用药依从性[3]。药师可以有计划、有针对性地通过开展讲座、出版药讯及发放合理