探究医院中药制剂质量监管

医院中药制剂从 20 世纪 50 年代开始已在我国医院存在，是医院药剂一个重要的组成 部分，也是医院药学工作的重要内容之一。对保证临床医疗科研需要、弥补市场药品不足、 保障人民健康、培养医院药学人才、开发新药等方面起到积极而重要的作用。它主要是根 据医院内部一些专家教授多年临床验证、疗效可靠的处方制备而成，它集医疗、教学、科 研于一体，具有医院特色而市场又无供应的品种多、批量少、使用效期短、疗效非常奇特 的普通药品，为中医临床用药、专科用药和特需患者用药方面提供了极大的方便，发挥了 重要的医疗作用和社会效益。我院是一所三级甲等医院，是广州中医药大学属下的一个集 临床、医疗、教学、科研、保健、康复、急救于一体的综合性附属医院，中药制剂已有几 十年的历史。2002 年按医疗机构制剂配剂质量管理规范要求改建了制剂室，中药制剂生 产增设了 30 万级洁净区，药检室增设了百级洁净区。通过了省食品药品监督管理局检查 验收，达到了 GPP 的要求，取得医疗机构制剂生产许可证。2005 年制剂室又通过了省食 品药品监督管理局检查验收，换发了新的医疗机构制剂生产许可证。2007 年 200 多个制 剂品种重新注册，获新的制剂批文，可生产片剂、胶囊、丸剂、颗粒、合剂等 20 多个剂 型。经过几十年的实践和发展，目前已形成了年产值 2000 多万元的制剂规模。制剂生产、 管理水平和产品质量也有了很大的提高。2002 年以来省、市、区食品药品监督管理局对 我院生产产品进行随机抽样检查全部合格。现就我们开展中药制剂的质量管理几点体会浅 谈如下，以供同仁们参考。 1 成立组织领导机构，全面实施 GPP 管理 首先成立以医院分管药剂部门的院领导为组长，药剂科主任、制剂主任为副组长，制 剂组长、质量、药检负责人为成员的质量管理领导机构。根据 GPP 质量管理规范要求，结 合我院生产厂房、制药设备、生产能力、生产剂型等实际情况，以确切的理念、严格的制 度、完善的机制，制订我院制剂生产、质量管理各种规章制度，负责监督和实施。下设以 各剂型负责人为主的小组，明确职责，全面实施 GPP 管理。 按医疗机构制剂管理规范要求改建制剂室生产厂房，购进符合 GPP 生产的提取、浓缩、 粉碎、混合、制粒、干燥、压片、包衣等制药设备，中药制剂生产增设了 3 层楼 30 万级 洁净区，做到一般区和洁净区分开；配制、分装与贴签、包装分开；内服制剂与外用制剂 分开；无菌制剂与其他制剂分开。药检室增设了百级洁净区。生产车间、药品检验各工作 间按制剂工序、药品检验要求合理布局，空气洁净度级别符合要求，符合 GPP 管理规范。 2 培养制剂人员的质量意识，全员参与质量管理 按医疗机构制剂管理规范要求我们配备了素质高、能力强、具有本科以上学历、主任 中药师职称的专业人员跟踪生产的全过程，从监控中药材质量到制备工艺中的各个环节来 控制制剂的质量，开展月质量分析会，提高员工的质量意识和执行规范的自觉性，让员工 也参与制剂的质量管理，使员工充分认识到制剂质量不是检验出来的，而是设计和生产出 来的。这样就形成了一个专职和兼职相结合的制剂质量监督检查网，确保制剂的质量。同 时，采用多种形式的专题讲座学习班，选派有关人员参加院外的各类学术讲座、培训班和 研讨班，请有关的教授、专家授课，坚持每月一次的业务学习，让各级员工走上讲台，分 享他们在各自工作中的体会、创新思路、工作经验，互相切磋探讨，共同提高总体的业务 素质和岗位操作能力。 3 严把制剂原辅料质量关，确保制剂质量 中药材是中药制剂配制的主要原料，药用辅料是配制和制剂质量生产过程中的基础物 质，其质量状况的好坏直接影响着最终产品的质量。为保证中药制剂的成品全面达到质量 标准的要求，我们制订了完善的物料管理制度。从采购、验收、使用、保管等各个环节严 格把好质量关，坚持从正规渠道购买原辅料，做到管理有章可循、使用有标准可依、记录 有据可查，从而保证了合格、优质的原辅料用于制剂的配制，确保制剂质量。 4 制订科学合理的制备工艺，确保制剂生产环节 中药制剂由于配方不同，制成的制剂又要经过提取、浓缩、分离、精制、干燥、灭菌 等多个环节，每一个环节都会影响产品的质量。我们根据每个品种的配方不同制订一个科 学合理的制备工艺，操作人员严守生产、岗位标准操作规程，及时填写生产纪录、清场记 录，做到双人核对、双人签名，使整个制剂制备过程处于受控状态，从而确保制剂的质量。 5 小结 医院中药制剂是我国医疗机构中的一个特色，不仅给临床提供了方便有效的药品，同 时也给医院创造了较好的经济效益。中药制剂以中药材为原料，通过提取、分离、纯化获 得半成品，再经药剂学方法加工制成各种剂型的制剂，而制剂生产过程中的每一个环节， 直接影响到制剂质量。我们必须从制剂操作人员、设备、物料、操作方法和生产环境等五 大方面实行全面的质量管理和监控，在生产管理中严格按照生产工艺要求及制剂的配制规 程生产，建立制剂档案，科学、完整、准确、及时地记录制剂生产的整个制备过程。重点 培养和提高中药制剂生产全过程的质量管理人员、生产人员的素质[6]。在探索医院中药制 剂质量管理模式中，不断总结经验，完善药品生产规范、质量监控体系，使医院中药制剂 逐步走向科学化、标准化、规范化和信息化的管理。 1β 内酰胺类抗生素的抗菌和耐药机制 目前临床上常用于抗肺部感染的 β 内酰胺类抗生素主要为青霉素类和头孢菌素两大类。 该类药物的有效抗菌活性必须具备如下的一些基本条件,即轻易穿透细菌的外膜;能反抗住 病原菌所产生的 β 内酰胺酶(BLA)BLA))的水解和灭活;并能和细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白 (BLA)PBPs))结合和相互功能,从而发挥抑菌和杀菌的功能。然而,近代临床探究表明,病原菌对 β 内酰胺类抗生素的耐药日益增多,该类抗生素的抗感染疗效远不如以前。其耐药机制主要有: (BLA)1)病原菌产生 BLA),水解破坏 β 内酰胺类抗生素的核心结构 β 内酰胺环,从而降低其抗菌活 性。近年来,非凡是超广谱 β 内酰胺酶(BLA)ESBLs))的不断出现,它不但能水解青霉素,而且还能 破坏分解狭、广谱的头孢菌素和单环 β 内酰胺类抗生素,成为当前治疗肺部感染的一大障碍。 (BLA)2)病原菌的 PBPs) 靶位发生改变,使抗生素无法和其结合并发挥其抗菌效能。(BLA)3)病原菌的 细胞膜通透性降低或菌膜形成,使抗生素难以通过细菌的胞膜进入胞内。(BLA)4)病原菌产生对 抗生素的外运泵出机制,将进入细菌胞内的抗生素主动泵出胞外。(BLA)5)某些细菌缺乏自溶酶, 即使被抗生素抑制,病原菌亦难以自溶。以上耐药机制中,以病原菌产生 BLA),非凡是 ESBLs) 最为重要,约占 80%。因此,如何对付 BLA) 所引起的耐药,解决临床上难治性肺部感染新问 题是当今探究的热点所在。 2BLA) 分类简介 根据近年来的文献报告,BLA) 已达 190 多种。目前最佳的分类法是 Bus)h-JacobyMedeiros) 分类(BLA)简称 Bus)h 分类)和 A)mbler 的分子分类两种。现以分子分类结合 Bus)h 分 类简单介绍如下:A) 类酶:包括 Bus)h 分类的 2 类酶中的 2a 为革兰阳性(BLA)G+))菌产生的分解青 霉素的青霉素酶;2b 为 G+)菌和流感嗜血杆菌产生的分解青霉素和头孢菌素的经典广谱 酶;2be 为克雷白杆菌,大肠杆菌等产生的分解青霉素,头孢菌素及单环 β 内酰胺类抗生素的 ESBLs);2br 为大肠杆菌产生的分解青霉素的耐酶抑制剂酶;2c 为铜绿假单胞菌和卡他莫拉 菌产生的分解青霉素、羧苄青霉素的羧苄青霉素酶;2e 为普通变形杆菌等产生的分解头孢 菌素的头孢菌素酶;2f 为阴沟肠杆菌、粘质沙霉菌产生的分解青霉素、头孢菌素和碳青霉烯 类抗生素的碳青霉烯酶。B 类酶:包括 Bus)h 分类的 3 类酶,为嗜麦芽黄单胞菌、嗜水气单胞 菌等产生的分解 β 内酰胺类包含碳青霉烯类抗生素的金属酶。C 类酶:包括 Bus)h 分类的 1 类酶,为革兰阴性(BLA)G—))菌产生的分解头孢菌素的头孢菌素酶(BLA)A)mpc 酶)。D 类酶:包括 Bus)h 分类 2 类中的 2d,为 G+)菌产生的分解邻氯西林和青霉素等邻氯西林酶和青霉素酶。 Bus)h 分类的 4 类酶为洋葱假单胞菌产生的青霉素酶,其分子分类不明显。了解 BLA) 的分类 对把握病原菌的耐药情况有一定帮助。 3 目前病原菌的耐药概况 鉴于上述 BLA) 耐药机制的存在,病原菌的产酶率和耐药率已不断升高。据报告,我国绿 脓杆菌的产酶率已高达 96·9%,大肠杆菌和克雷白杆菌的产酶率亦高达 77·8%。G—)菌的 耐药率为 86%,而 G+)菌的耐药率亦达到 54%。近年来,国内外的探究资料表明,耐甲氧西 林的金黄色葡萄球菌(BLA)MRSA))、表皮葡萄球菌(BLA)MRSE)对万古霉素中介的金黄色葡萄球菌的 不断出现,以及对万古霉素耐药的肠球菌的不断产生;大肠杆菌和肺炎克雷白杆菌的 ESBLs) 的产酶率持续上升;阴沟、产气、聚团等肠杆菌属产生的 C 类酶不断出现;铜绿假单胞菌、 不动杆菌及嗜麦芽黄单胞菌产生的 B 类金属酶的不断增多,以及对青霉素耐药的肺炎链球菌 的不断发现,提示 β 内酰胺类抗生素的耐药已是全球性的新问题,我们正面临着一场 BLA) 的 严重挑战,为了迎接这场挑战和解决当前肺部感染的治疗难点,提出并采取有效的策略和办 法,已经到了刻不容缓的地步。 4ESBLs) 的基本概念 ESBLs) 主要由肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌等肠杆菌科细菌所产生,由质粒介导为普通的 β 内酰胺酶(BLA)TEM-1、TEM-2 和 SHV-1 等)基因突变而来。由质粒介导的 ESBLs) 可分为 4 组:(BLA)1)TEM、SHV 型 ESBL;(BLA)2)非 TEM、SHV 型 ESBL,如 TOHO-1、KIT-1 等;(BLA)3)头孢菌 素酶;(BLA)4)碳青霉烯酶。ES-BLs) 产生菌药敏试验表明对三代头孢菌素如头孢他啶(BLA)CA)Z))、头 孢三嗪(BLA)CTRX))、头孢噻肟(BLA)CTX))、头孢泊肟(BLA)CPDX))或氨曲南(BLA)A)Z)T)不敏感,但如加入 BLA) 抑制剂克拉维酸(BLA)CVA))可使抑菌圈扩大(BLA)≥5mm)。这些 ESBLs) 产生菌临床上应用一般的 β 内酰胺类抗生素如青霉素、头孢菌素或氨曲南治疗往往耐药,但对头霉烯和碳青霉烯抗生素 如亚胺培南(BLA)IPM)或帕尼培南(BLA)PA)PM)可获疗效。 5 产生 ESBLs) 病原菌出现的背景及危险因素 前已述及,能水解青霉素药物的 BLA) 谓之 A) 类酶,这些产生典型 A) 类酶的 TEM 及 SHV 型的基因较易转移,大多由质粒介导,并在许多 G—)杆菌之间传播。此外,肺炎杆菌也可在染 色体上有很相似的产 A) 类酶的 SHV 基因,因此亦为耐青霉素药物的代表菌种。一般典型的 A) 类酶耐药性主要是针对青霉素作为底物进行水解,耐对头孢菌素类抗生素很难水解,故临床 上对这些 A) 类酶产生菌给予第 2、3、4 代头孢菌素治疗大多有效。然而,近年来探究表明, 本来难以水解的 3 代头孢菌素长期使用后,A) 类酶基因的碱基排列中,有数个碱基可发生变 异,从而产生了某些酶的质和量变化的变异株。这些变异的 A) 类酶不仅对青霉素而且对广谱 的 3 代头孢菌素均能水解,底物特异性扩大了的 A) 类酶变异株称为 ESBLs) 株。目前许多医 院里从肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌分离出 ESBLs) 产生菌的频度很高,这些 ESBLs) 产生菌的 基因类型即为前述的 TEM 及 SHV 的典型 A) 类酶的变异酶,根据碱基排列的不同,可分为 67 种之多。据报告使用头孢他啶(BLA)CA)Z))治疗 1 个月的患者,各种标本中分离及产 ESBLs) 菌株 者高达 53%。应用 CA)Z) 治疗中性粒细胞减少性发热的病房中常发生产 ESBLs) 菌的暴发流 行,且所用 CA)Z) 的剂量往往过大。3 代头孢菌素治疗后病原菌耐药的出现率较氨基糖苷类 和碳青酶烯类抗生素明显增高,因此,有人认为 3 代头孢菌素的长期大量应用是产生 ESBLs) 菌株的危险因素之一。此外,经常或长期住院,尤其是 ICU、养老院或慢性病护理院,中性粒 细胞减少症患者,或有长期、或预防使用抗生素历史者均应考虑作为和产生 ESBLs) 菌定殖 或感染相关的危险因素。 6ESBLs) 的检测 ESBLs) 的检测方法一般采用液体培养法和纸片法两种。最近 NCCLS 颁布的 ESBLs) 检 出的标准,现列于下,仅供参考。 液体培养法的 ESBLs) 检出标准:(BLA)1)头孢泊肟(BLA)CPDX))、头孢他啶(BLA)CA)Z))、头孢噻肟 (BLA)CTX))、氨曲南(BLA)A)Z)T)、头孢三嗪(BLA)CTRX))中任何一个显示 MIC%26gt;1μg/ml;(2)g/ml;(BLA)2)在有克 拉维酸(BLA)CVA))(BLA)4μg/ml;(2)g)存在时,CA)Z)、CTX) 的 MIC 值,降低了 3 管(BLA)8 倍)。 纸片法的 ESBLs) 检测标准:(BLA)1)10μg/ml;(2)g 的 CPDX),30μg/ml;(2)g 的 CA)Z) 显示的抑菌圈直径 ≤22mm;30μg/ml;(2)g 的 CTX)、A)Z)T≤27mm,30μg/ml;(2)g 的 CTRX)≤25mm;(BLA)2)加入 10μg/ml;(2)gCVA) 后,CA)Z)、CTX) 的抑菌圈直径比不加 CVA) 的 CA)Z),CTX) 中任一抑制圈直径增加 5mm 以上。 7ESBLs) 产生菌的防治策略 目前认为解决产酶菌耐药的方向主要有二:一为寻找能反抗 BLA) 水解的抗生素,如 80 年代中期开发的碳青酶烯类抗生素,包括亚胺培南、帕尼培南和美洛培南,以及近年来面市 的 4 代头孢菌素,如头孢吡肟和头孢匹罗。因其具有快速穿透细菌外膜,对某些 BLA) 相对稳 定以及和青霉素结合蛋白(BLA)PBPs))亲和力高等特征,故能发挥其良好抗菌效能。但 4 代头孢菌 素尚未能完全解决 ESBLs) 的新问题。二为开发特异性 BLA) 抑制剂,多年来探究表明,特异性 BLA) 抑制剂不失为行之有效的办法,以克拉维酸(BLA)CVA))、舒巴坦(BLA)SBT)及他唑巴坦(BLA)TBT)为 代表的 BLA) 抑制剂已广泛应用于临床,还有一些颇具特色的新的酶抑制剂亦正在开发之中。 对 ESBLs) 产生菌感染的治疗,近代许多学者进行了大量的探究。他们采用 PCR 法,可查 出现有的各个 ESBLs) 的基因型号,并对这些产酶菌进行药物敏感试验。结果发现产生 ESBLs) 的病原菌一般对哌拉西(BLA)PIPC)、头孢替安(BLA)CTM)、头孢噻肟(BLA)CTX))、头孢他啶(BLA)CA)Z))、 头孢哌酮(BLA)CPZ))、头孢唑肟(BLA)CZ)X))、头孢三嗪(BLA)CTRX))的 MIC 均高达%26gt;128μg/ml;(2)g/ml,对 头孢吡肟(BLA)CFPM)、氨曲南(BLA)A)Z)T)也可高达 64μg/ml;(2)g/ml,但对 PIPC/CVA)、CPZ)/SBT 和头孢美 唑(BLA)CMZ))的 MIC 则≤1μg/ml;(2)g/ml。然而,无论是 TEM 及 SHV 型的 ESBLs) 或是 TOHO-1 及 KIT-1 型的 ESBLs) 产生菌对亚胺培南(BLA)IPM)和帕尼培南(BLA)PA)PM)的 MIC≤0·25。由此可见, 临床上治疗产生 ESBLs) 病原菌的有效抗生素,可选用 CMZ) 等头孢霉素类抗生素或 IPM 和 PA)PM 等碳青酶烯类抗生素。 ESBLs) 产生菌株出现的预防,首先在于谨慎使用广谱头孢菌素,非凡是大量长期使用应 尽量避免,以防 A) 类酶基因中碱基发生变异出现变异株。对于已经感染或已定植了 ESBLs) 产生菌的患者应及时予以隔离,以免交叉感染。对医院中的高危病区如 ICU 病区,感染科、 呼吸科及烧伤科等病区应定期进行细菌流行分布监测,及早发现 ESBLs) 产生菌的分布情况, 并及时给予相应的有效办法。 1 预诊分诊室布局 预诊室是急诊患者就诊的第一站，应设在急诊科门厅入口明显位置，标识清楚，室内 光线要充足，面积要足够大，室内应有诊断床、侯诊椅、电话、对讲机、信号灯、呼叫器 等，还需备有简单的医疗检查器械，如血压计、听诊器、体温表、手电筒、压舌板以及就 诊登记本和各种检查申请单、化验单等。 2 预诊分诊护士的基本要求 2.1 分诊护士必需熟悉业务，责任心强，具备基本的急救护理专业知识外更需掌握各 科疾病的医疗护理知识，要求工作至少三年以上。 2.2 一个合格的分诊护士，不仅应具有多专科疾病的医疗护理知识、丰富的临床工作 经验、病情发展的预见能力，而且有对各种急性症状的鉴别能力、灵活的应变能力和快捷 的反应速度。快速准确评估患者三大生命体征的状态，是准确进行分诊和实施急救的第一 步。 2.3 心身健康，对工作满腔热情，头脑清醒，思维敏捷，果断有序，善于分析思考问 题，能从复杂多变的状态中作出快捷准确的判断，根据病情轻重缓急，把病人以最快的速 度分到正确诊治科室，要求在 2-5 分钟内完成，为病人抢救赢得时机。 2.4 组织纪律性强，必须坚守工作岗位，临时因故离开时必须由护士长安排能胜任的 护士替代。 2.5 主动接诊病人，对到达急诊室门口的危急病人、行动不便者或外院救护车转来病 人，要立即推车至门口接病人，并帮助患者取合适体位，对醉酒、昏迷、躁动或无陪人患 者及时拉起护栏，并适当约束，呕血及大咯血患者一定注意体位安置，头偏一侧，及时清 理血液或呕吐物。 2.6 对病人言语亲切，能主动与患者及家属沟通，对病人提出的问题和疑问，要以负 责的态度给予回答和解释，充分理解病人的心态需求。 2.7 对成批伤员就诊，要具有协调指挥能力。 3 分诊类型及急救处理 3.1 急危重症患者：有潜在的危险，病情有可能急剧变化，需紧急处理与严密观察， 或生命体征极不稳定，很快会危及生命，如心跳呼吸骤停、休克、昏迷、大出血、剧烈胸 痛、持续严重的心律失常、突发的剧烈头痛、严重外伤、脑血管意外急性中毒等。这类病 人多数情况下，都由救护车送来要求护士当听到救护车鸣笛时，即刻出门迎接，用推车将 病人即刻送入抢救室，护士必须作出有效高质量的快速反应，如畅通气道、气管插管、人 工呼吸、胸外心脏按压、除颤、吸氧、吸痰、建立静脉通路等，随后分诊护士再进行分诊 登记，必要时协助家属挂号缴费取药等。对于抢救无效死亡的病人，做好家属的心理疏导， 严肃认真地做好尸体料理，体现对患者的关爱、同情和尊重。 3.2 亚紧急患者：病情较重，但生命体征较平稳，没有严重的并发症，可以在短时间 内等待治疗不会导致生命危险或永久损伤与致残伤，如胸闷、憋喘、高热、寒战、急腹症、 闭合性损伤、小面积外伤及烧伤等，预诊护士除做好分诊登记等工作之外，还要求护送病 人入诊室，并协助医生完成相关工作，如描绘心电图、联系化验室、如静脉出血较多行加 压包扎、还需对病人的病情进行及时观察，必要时对病情进行重新评估、分类更改就诊次 序。