小议依托咪酯引发肌震颤的研究进展

摘要依托咪酯诱导期间容易发生肌震颤，肌震颤是由不正常的神经活动所导致，肌震 颤会导致肌纤维损伤和肌痛等不良后果。现就肌震颤机理与后果以及药物对肌震颤的影响 作一综述。 关键词依托咪酯肌阵挛 1964 年合成依托咪酯（etomidate,amidate,hypnomidate,乙咪酯）后，1972 年 推荐入临床。此药为咪唑类衍生物，系催眠性静脉麻醉药。依托咪酯起效甚快、诱导平稳, 适合于心血管疾病、呼吸系疾病、颅内高压等疾病，以及不宜采用其他药物的患者施行麻 醉诱导[1]，曾一度受到人们的欢迎，临床应用较多,也存在一些不良反应，例如注射部位 疼痛；肌震颤或不自主肌肉运动、肌痉挛等不良反应[2]。患者肌震颤后出现的肌痛、增加 饱食患者的误吸率等不良后果给麻醉医生带来了用药顾虑，为使该药进一步广泛应用，减 少依托咪酯引发的肌震颤成了重要研究内容。 1 依托咪酯引发肌震颤的机理与后果 1.1 肌震颤的机理 肌束颤动是肌震颤的特殊术语，如同经典肌痉挛，肌束颤动是由于不正常的神经活动 所导致。参照 Blitt 分级评分[3]，肌震颤程度由弱到强分为四级：0 分:无肉眼可见的肌束 收缩；1 分：肢体末端微弱收缩；2 分：面部、躯干、四肢肌肉轻度收缩；3 分：面部、躯 干、四肢肌肉强烈收缩。依托咪酯引发肌震颤的发生率为 10﹪～65﹪，发作持续时间一 般为 3～10min，用药总量大或静滴时间长，则发生率高。肌震颤的发生机理目前尚不清 楚，Ulsamer 等[4]提出可能是由于脊髓水平未被抑制而脊髓上水平被抑制所致；也有可 能是由于大脑皮质被抑制而皮质下结构(包括锥体外系统)脱抑制所致；王新华[5]提出：达 到脑内黑质、纹状体等部位的依托咪酯与这些部位的内源性多巴胺竞争多巴胺受体，产生 竞争性抑制作用，因而引起类似于上述部位内源性多巴胺减少症状，即肌震颤；另外，肌 阵挛全身性大发作与惊厥、癫痫发作表现相似，目前研究表明肌震颤时脑电图始终无惊厥 波出现，依托咪酯诱导期间所引发的肌震颤与惊厥无关,因此，肌震颤的发生与去皮层抑制 可能有关[6]。 1.2 肌震颤的后果 ① 肌痛，肌震颤时肌纤维受损,可产生肌痛，此外，肌纤维在收缩时对肌梭的牵拉，也 可导致肌痛的出现。②血清钾升高，阵挛明显的病人血清钾略升高，可能肌纤维成束收缩， 导致肌纤维受损，钾释放入血有关[7]。③脑代谢率增高，这对存在脑缺血缺氧的病人可能 不利；④增加饱食患者的误吸率；⑤机体能量消耗增加；⑥增加眼内压。 2 药物对依托咪酯引发肌震颤的影响 2.1 苯二氮卓类对肌震颤的影响 预先给予咪唑安定使患者安静后，当注射依托咪酯诱导时平稳而迅速，肌震颤发生率 极低，另外术前用药也可以减少肌震颤发生；同作为苯二氮卓类镇静药的地西泮其术前的 镇静作用是肯定的,但较早就有报道在抑制依托咪酯引发肌震颤或阵挛上并无明显的作用 [8‘9]。国内王英峰[10]等率先给予咪唑安定或生理盐水后静脉注射 0.3mg/kg 依托咪酯； 结果实验组肌震颤发生率为 5%，对照组肌震颤发生率为 66%，两组血压心率在插管时有 显著差异，对照组血压升高明显。另一实验[11]给予咪唑安定 0.030～0.075mg/kg 体重， 结果实验组肌震颤发生率为 10%以下。Schwarzkopf 等[12]研究认为麻醉诱导前静脉注 射咪唑安定 0.015mg/kg 可有效的降低依托咪酯引发肌震颤的发生率 20%,且有剂量依赖 性。Huterl[13]等提出咪唑安定 0.015mg/kg 可有效的降低依托咪酯在心脏复率病人中 引发肌震颤的发生率为 10%。咪唑安定抑制肌震颤机理还不是很清楚，可能是（1）咪唑 安定通过与多巴胺受体上的苯二氮卓类调控点结合，增强多巴胺介导的氯离子内流，使膜 电位向超级化方向偏移，对电兴奋性起抑制作用[14]。（2）与咪唑安定抑制皮下结构有 关，也可能是咪唑安定加深麻醉及本身所具备的肌肉松弛等特性有关[16]。无论机制如何 我们可以肯定的是：预先给予 0.075mg/kg 咪唑安定患者能够安静入睡，当注射依托咪酯 诱导时平稳而迅速，肌震颤发生率极低，并且能有效地预防依托咪酯诱导插管时出现的高 血压反应，不增加氧耗；另外小剂量咪唑安定(0.03mg/kg)就有很突出的顺行性遗忘的作 用[15]，通过依托咪酯和具有抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌肉松弛及顺行性遗忘作用的咪唑 安定预注或复合使用，可以对依托咪酯引发的肌震颤以及插管时血压升高具有一定的抑制 作用。 2.2 阿片类药物对肌震颤的影响 关于阿片类药物对依托咪酯引发肌震颤的影响，国内报道较少，国外研究表明芬太尼、 瑞芬太尼、舒芬太尼等阿片类药物均能很好的抑制依托咪酯引发的肌震颤且没有明显的副 作用，至于抑制肌震颤的机理还不是很清楚，这可能与阿片类药物的作用机制涉及脊髓和 脊髓以上多个中枢神经系统部位有关。 2.2.1 芬太尼 芬太尼能减少依托咪酯辅助硬膜外麻醉时的肌肉不协调运动，芬太尼复合依托咪酯在 人工流产等短小手术中不仅可以镇痛，还可以减少肌震颤。国内有类似报道，另外， Stockham[17]报道：给予芬太尼 100μgg、250μgg、500μgg 后依托咪酯引发肌震颤的发 生率分别为 33%、13%、0%，但有呼吸抑制现象，芬太尼对依托咪酯引发肌震颤的影响 成剂量依赖性，并且随着剂量增加呼吸抑制程度增强。芬太尼抑制肌震颤机理尚不清楚， 可能是芬太尼在血浆中达到一定浓度时会抑制脊髓丘脑束在上行至中脑时发出一分支于网 状结构的突触，使网状结构中的易化区的抑制作用增强或使纹状体中的多巴胺增加，乙酰 胆碱减少，从而抑制依托咪酯可致肌肉不协调运动的反应。 2.2.2 瑞芬太尼 瑞芬太尼能否抑制肌颤国内尚没有报道。Kelsaka[18]等将患者随机分为二组 I 组为 对照组(注射 5ml 生理盐水)；Ⅱ组为实验组组为实验组(注射 1μgg/kg 瑞芬太尼)。术前口服咪达唑仑， 术中常规监测。持续 1min 预注实验剂量后观察 2min，注射结束 2min 后，两组均在 1min 内持续静脉注射依托咪酯 0.3mg/kg，观察肌震颤并评分，1min 后给予芬太尼、维 库溴铵诱导。结果显示：实验组肌震颤发生率为 6.67%，而对照组肌震颤发生率为 70%，并且实验组与组对照组相比，血压、心率无显著差别。瑞芬太尼为芬太尼族中的最 新成员，其半衰期极短暂(<10min),持续静滴不产生蓄积现象，不良反应小，为一较理想 的高效、速效、短效的麻醉性镇痛药，对循环、呼吸、神经系统的作用呈剂量依赖型，对 肝、肾功能无损害。瑞芬太尼减少依托咪酯肌震颤的机理目前还不清楚。 摘要：中医药技术创新与知识产权保护之间有着密切的关系。知识产权保护制度是在 技术创新中产生和发展起来的，中医药技术创新离不开知识产权保护制度。中国在知识产 权制度建设上虽然有了较大的进步，但推进中医药技术创新过程中仍存在着很多问题，应 该采取有效措施加以解决。 关键词：技术创新；知识产权；中医药 中医药是中华民族在与疾病长期斗争的过程中积累的宝贵财富，是中华民族优秀传统 文化的重要组成部分，为中华民族的繁衍昌盛和人类健康作出了不可磨灭的贡献。我们应 该在继承发扬中医药优势特色的基础上，充分利用现代科学技术，推动中医药现代化和国 际化，以满足时代发展和民众日益增长的医疗保健需求，是历史赋予我们的责任。这是 《中医药创新发展规划纲要》对我们提出的要求。姗姗来迟的知识经济时代使企业竞争更 加激烈，为赢得市场必须重视技术创新。而知识产权保护制度推动技术创新的根本保证。 所以，根据中医药科自身的特点，加强和完善中医药知识产权保护制度，是推进中医药技 术创新，实现快速发展不可或缺的手段。 一、技术创新离不开知识产权的保护 技术创新是技术与经济相结合的综合性的活动，不是单纯的技术概念，更侧重的是一 个经济概念。它是以市场效果为标准的，通过技术手段，来实现市场价值，达到商业目的， 其关键是商业化。在技术创新过程中，由技术成果及其转化成的市场价值归谁所有是一个 关键问题，而为了调整这其中的矛盾就产生了知识产权保护制度。知识产权是指人们对科 学技术、文学艺术等创造性脑力劳动成果依法享有的权利。其实无论是对商标、著作、专 利，还是对技术秘密的保护，说到底是这些技术创新成果归谁所有、如何使用以及产生的 利益如何分配的问题。知识产权制度是在技术创新过程中产生和发展的，技术创新的各个 阶段都离不开知识产权保护制度，它们之间具有相互促进的密切联系。认清两者的关系， 在中医药技术创新过程中才能杜绝顾此失彼，做到相得益彰。 二、中医药技术创新过程中知识产权保护方面的问题 随着改革开放的不断深入，中国中医药技术创新水平有了很大的提高，知识产权保护 方面目前已经形成了包括专利、版权、商标、技术秘密等在内的较为完整的法规体系，基 本上与知识产权的国际保护标准相一致，但中医药技术创新仍然存在一些知识产权保护方 面的问题。 第一，知识产权保护观念相对落后，管理制度不完善，中医药知识产权流失严重。中 国不少中医药科研院所业还不能从市场的角度真正理解知识产权的深刻内涵。不少科研人 员仍然认为只要领取了国家新药证书，就取得了垄断权，根本就没想要通过申请专利的方 式来保护自己的智力成果，更不用说到国外申请专利了。在中国每年有大量的中医药科技 成果通过发表论文、成果鉴定、学术研讨、公开使用等方式向国内外公开出去，这其中有 很大一部分并没有采取有效的保护措施。青蒿素本是中国为世界卫生组织所承认的一类新 药，对疟疾的治疗比奎宁更高效，并不易产生抗药性。但由于当时未建立专利制度，而有 关科研人员又连续发表了二十几篇论文，丧失了专利申请的新颖性，因此再向国内外申请 专利已经不可能了。有的成果即使申请了专利，也主要是为了完成课题的需要，根本不会 为了保护知识产权而不断地交纳专利年费，而专利法明文规定不续交年费专利权保护就自 动终止。其他需要相关中医药技术成果的单位或人员只要对专利公报稍加查新，就会轻易 地享用这些失去法律保护的免费成果。这都会使原单位和国家的前期投入付诸东流。 第二，科研投入主体多样，成果权属不明晰，中医药技术产业化困难。在中医药研发 过程中，特别是承担的纵向课题，形成知识产权的资金来源复杂，主管机构交叉重叠，要 想厘清其中的关系很困难。由于目前国家或部委的科技发展计划项目还是以计划任务书的 形式下达，签订的技术合同不规范，要求的技术内容多，有关权属问题和成果收益问题等 涉及很少，这就更加大了明晰产权的困难，造成中医药技术创新过程中科研成果的再次开 发和实现产业化方面的问题也相当严重。科研院所往往在产业化方面缺乏投入热情，仅强 调其对成果享有的学术权益，对自身应承担的义务和成果完成人应得的权利往往考虑不多。 尤其是成果完成人实施成果转化所需要的资金、人员和场所等支持往往是很难得到的，这 严重影响了中医药科研单位发明创造的积极性和主动性。 第三，自主知识产权数量较少，技术成果质量低，技术涵盖面不广。自主知识产权作 为企业尤其是高技术中医药企业的核心竞争力，不仅表现在数量的多少，更重要的是其质 量的高低。与国外跨国公司比较，中国中医药企业在国民经济中的地位还远远没有显示出 来。其中一个重要原因就是中医药企业拥有自主知识产权数量不多，在一些重要的高技术 医药领域已对中国形成“跑马占荒”的严重包围态势。据统计，在生物制药等高技术领域， 外国公司在中国的专利申请比例占 60%~90%。美国作为世界最大的医药市场，其医药专 利的数量也是最大的，占据了全球医药专利的 41%，是申请数量位居第二的日本 4 倍。而 且外国医药企业更注重具有更高技术含量的原创性技术的开发和申请，这些专利技术在国 际市场上具有更大的竞争力，中医药产品与技术几乎不可能与之匹敌。同时，随着科学技 术的迅速发展，以美、日为代表的发达国家纷纷调整其知识产权保护战略，不断扩大医药 知识产权的保护范围。这将使中国今后制药产业生存和发展在很大程度上受到其他国家专 利的制约，给中医药企业生存和发展带来巨大压力。 三、加强中医药技术创新过程中知识产权保护的对策 目前中国的中医药技术创新不够理想，通过加强知识产权制度的建设，促进中医药技 术创新的发展空间还很大，因此我们应当加强这方面的研究，更好地解决中国在中医药现 代化进程中的相关问题。 第一，增强知识产权保护的战略意识，加大中医药知识产权保护的力度。要从根本上 转变过去那种重发现轻发明，重论文轻专利的观念，加强中医药知识产权保护意识，把知 识产权保护工作作为日常管理的一项重要内容。不但要尊重和保护他人的知识产权，而且 要提高自身的保护意识和管理能力。把发明专利、技术秘密、商标等知识产权作为竞争和 发展的重要资源，提高中医药企业的竞争力。特别是企业的高层领导要从观念上和意识上 认识其重要性和紧迫性，从管理上要系统全面地组织和策划，为中医药企业的知识产权工 作提供资源和制度上的全方位支持。应当在本单位相关管理部门的基础上，组建有企业负 责人及法律顾问参加，有专职的管理人员的知识产权管理部门，并制定和实施本单位知识 产权管理办法。各级知识产权管理部门要针对经济和社会发展的实际，积极研究和把握国 际知识产权的发展动向，及时制定和调整知识产权的发展战略，引导中医药企业和科研院 所有效运用知识产权保护制度，积极参与国际竞争。 第二，加强对科研工作及其成果管理，完善中医药知识产权保护制度。建立一套既符 合国际惯例又能促进中医药技术创新的知识产权制度是当前的一项重要任务。国家要制定 和完善政府各类中医药研发计划中的知识产权管理制度，加强相关人员知识产权法律法规 的教育培训，注重开展有关中医药知识产权的软科学研究。中医药企业在签订劳动聘用合 同和岗位聘用合同时，应当根据不同的课题特点和实际情况，明确而细化约定科研人员应 当遵守的知识产权保护义务。在中医药科研人员工作期间，应当明确其应当保密的具体范 围，加强对其进行知识产权保护培训和教育、支付保密费用等等。对中医药相关单位的技 术秘密也应当予以严格界定，并采取相应的合法、有效的保密措施。在中医药科研人员退 出课题组或者终止劳动合同时，应当按照管理制度的规定追回有关技术资料和文件，并应 当告知其应当承担合同附随义务。另外由于受高校学术排行榜的影响，采取各种激励措施 鼓励教师在国际刊物或学术会议上发表文章，应加强保密措施，严格审查，防范无形的知 识资产流失。 第三，建立和健全知识产权收益分配和奖励机制，鼓励具有自主创新的中医药原创性 研究。知识产权保护制度承认和保护脑力劳动创造的知识财富依法享有的专有权利。应鼓 励和支持中医药技术创新者用自主知识产权获取合法报酬，把创新者的报酬与其发明创造 的效益挂钩，最大限度地调动科技人员的积极性，推动中医药技术创新和产业化工作的开 展。中医药企业要重视专利权、商标权等无形资产的评估，防止在企业资产重组或组建中 外合资企业时无形资产的流失。中医药专利权拥有单位在专利授权后，应及时为发明人或 设计人支付其应得的报酬。中医药科技进步奖的评定，要把自主知识产权的取得作为重要 条件之一。各级中医药管理部门应建立专利工作专项资金，专门用于专利申请资助、专利 技术实施、专利奖励、专利执法及宣传。对申报他国医药专利的单位和个人给予重点扶持。 知识产权的管理机构要对具有自主知识产权的中医药原创性研究的单位和个人提供特别服 务。在制定计划时要紧紧围绕优先发展的重点领域，加大对原创性研究的支持力度，减少 对模仿性技术创新的支持，努力实现以跟踪模仿为主向以自主创新为主的转变，以尽快形 成一批具有自主知识产权的中医药产品和产业。对于原创性或专利性较强的中医药项目， 在组织项目验收或成果鉴定前，成果完成者应提供完整准确的知识产权报告，取得成果后， 要及时进行专利申请，以取得法律保护。 尿毒症是肾功能不全发展到较重程度的一个阶段，它可由多种原因、多个病种引起， 如急、慢性肾炎、尿路梗阻、糖尿病性肾病、药源性肾损害、肝炎相关性肾病等。当肾功 能由氮质血症期（肌酐 177 以上、小于 442）进入肾功能衰竭期（肌酐大于 442、小于 707），如果继续得不到有效治疗，肌酐进一步增高，则将进入到尿毒症期。此时肾小球 的功能已有 80%-90%被损害，肾脏处于极为脆弱的境地。鉴于西药的毒副作用，不宜再 对这一期的肾病进行治疗，所以中药是最好、也是唯一可行的疗法。 回顾笔者近三十年的临床经验，肯定地说尿毒症是可以治愈的，只是疗程相对要长些， 而且病愈后的生活调摄也特别重要。本文仅就慢性肾炎及慢性肾炎所引发尿毒症的治疗作 一阐述，希望医界同仁们多提宝贵意见。 一、化浊祛瘀是治愈慢性肾炎尿毒症的重要一环 慢性肾炎、尿毒症是慢性病中较为典型的、具有渐进性、阶段性发展的一组病症。因 病势缠绵，气血失其条达，再加上旷日持久的激素治疗、甚至是反复的误治，致使气血瘀 阻、湿毒内结,邪实的一面较为突出。具体表现为面色晦暗、唇舌衬紫、舌苔秽浊厚腻，甚 至于口气腥臊逼人、全身皮肤瘙痒。小便不利，但其色多澄清，或虽黄而气味很淡(湿毒羁 留不出)。脉象多为沉涩，或沉弱中寓有滑象。从中医学辨证论治的角度分析，此证非但不 能补益，即是平补平泻也嫌不妥。当此时也，必以化瘀去浊为先，裨使脉络瘀阻得除，气 血畅通，湿毒痰浊得以排出，方可挽大厦于将倾。笔者体会，有此证而用此药者，大多在 三个月之内肌酐即可降至 700 以下。 化浊去瘀法以血府逐瘀汤合温胆汤加西红花为主方（肾功一号），据证化裁，不可拘 执。如果没有气血瘀阻、湿毒内结征象者，则此法绝不可用。据笔者经验，在尿毒症的不