抗菌药诱导内毒素释放防止措施论文

摘要：一些实验研究及临床资料证明，有些抗菌药尤其是 β-内酰胺类抗生素在治疗革 兰氏阴性菌感染时，有诱导大量内毒素释放的副作用，在临床上可能引起或加重内毒素血 症。不同类型抗菌药诱导内毒素释放的程度与其对不同类型青霉素结合蛋白(PBP)PBP)的亲和 性有关，抗菌药与 PBP3 或 PBP2 结合所造成的内毒素释放的量较高。因此在抗菌药的研 究设计中，除了要考虑其杀菌效力外，还应考虑可能诱导内毒素释放的问题。在败血症治 疗中也应采取合理的治疗方案，以防止或减轻内毒素血症的发生。 关键词：抗菌药内毒素青霉素结合蛋白 内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁外膜中的脂多糖成分，具有广泛的生物活性。内毒素对 机体造成双重影响:少量内毒素刺激机体时，能增强特异性及非特异性免疫力，诱导产生干 扰素等；而大量内毒素进入机体循环时，可造成广泛而强烈的病理反应，如弥漫性血管内 凝血、多器官功能衰竭及休克等。内毒素在革兰氏阴性杆菌引起的感染性休克中起着关键 作用。对于革兰氏阴性菌败血症病人，有些广谱抗菌药能有效地控制菌血症，但是临床资 料证明病人的死亡率仍然很高，其原因可能与抗菌药诱导细菌释放内毒素有关。由于在抗 菌药治疗的过程中，随着细菌的裂解，内毒素从细菌的细胞壁外膜释放后进入血液循环， 因而可能加重内毒素血症，从而促进一系列的炎症反应，造成机体严重而广泛的病理损伤。 一、抗菌药诱导的内毒素释放 在体外细菌培养系统中，已发现多种抗菌药如 β-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类 药物等均能引起不同程度的内毒素释放，其中 β-内酰胺类抗生素(PBP)如氨苄西林，头孢噻肟， 头孢他啶，氨曲南等)能诱导多种细菌包括野生菌和突变菌(PBP)如大肠埃希氏菌，铜绿假单胞 菌，肺炎克雷伯氏菌，流感嗜血菌等)释放大量的内毒素，在这些抗菌药处理的细菌培养上 清液中能检测到内毒素含量比无抗菌药处理者高几倍甚至几十倍。β-内酰胺类抗生素诱导 的内毒素释放常常与其造成的细菌溶解伴随发生，并与细菌溶解程度有一定关系。内毒素细胞因子级联反应所造成的全身炎症过程是发生内毒素休克的重要环节。抗菌药作用于细 菌后，由于细菌裂解及伴随的内毒素释放到培养上清液中，其上清液可刺激巨噬细胞及血 管内皮细胞等产生大量的肿瘤坏死因子(PBP)TNF))和白细胞介素-6(PBP)IL-6)，这些炎性因子的大量 产生可促进内毒素休克的发生。 有些动物体内实验可观察到与体外实验一致的结果。给大肠埃希氏菌性腹膜炎家兔注 射庆大霉素后，动物血液中细菌数量急剧减少，但血浆中内毒素含量较未治疗者明显增高。 用氨苄西林治疗幼年大鼠流感嗜血菌性腹膜炎，造成较多的内毒素释放入血液循环。烧伤 后感染肺炎克雷伯氏菌的败血症小鼠，经头孢他啶、氨曲南、亚胺培南治疗后，小鼠血液 中内毒素含量明显增高，同时内毒素激活巨噬细胞产生大量的 IL-6。大肠埃希氏菌性脑膜 炎家兔，经美罗培南和头孢噻肟治疗后，在脑脊液中可检测到高含量的内毒素，同时脑脊 液中 TNF) 浓度也增高。不同类型的抗菌药所诱导的内毒素释放水平有所不同，如拉氧头孢 对菌血症的清除作用与庆大霉素相似，但其诱导内毒素释放的量比庆大霉素高 20 倍。用 D-半乳糖胺处理小鼠后，再造成大肠埃希氏菌性腹膜炎模型，发现用头孢他啶治疗比用亚 胺培南治疗引起更多的小鼠死亡，推测头孢他啶诱导更多的内毒素释放。 虽然动物体内的研究结果不能外推到人，但这些研究证据提示了抗菌药促进内毒素释 放，加重内毒素血症的可能性。有些革兰氏阴性菌败血症患者在接受抗菌药治疗后，尽管 血液中细菌数减少或消失，但大部分病人呈现血浆中游离及总内毒素含量增高(PBP)游离内毒素 含量升高 2~50 倍)。流感嗜血菌感染的脑膜炎患儿，在接受头孢他啶治疗后，所有患儿脑 脊液中游离内毒素含量均增高，同时脑脊液中乳酸盐及乳酸脱氢酶增高及葡萄糖下降，提 示内毒素增高导致炎症加重。用抗菌药治疗泌尿系感染后，尿液培养显示细菌数下降，但 尿中内毒素含量却明显增高。内毒素释放的程度与所用的抗菌药种类有关，其中 β-内酰胺 类抗生素所造成的内毒素增高更为明显。这些临床资料表明，革兰氏阴性菌败血症患者经 有些抗菌药治疗后，病人的菌血症减轻，但内毒素血症改善不明显或反而加重，这可能是 病人高死亡率的原因之一。 二、青霉素结合蛋白与抗菌药诱导的内毒素释放 青霉素结合蛋白(PBP)PBP)是存在于革兰氏阴性杆菌细胞浆膜外周间隙中的一类酶蛋白质。 有些抗菌药如 β-内酰胺类抗生素的抑菌作用机制就在于与 PBP 结合，使其活性受到抑制， 从而引起细胞壁肽聚糖的合成受阻及细菌内溶解酶的激活，因而造成菌体裂解和死亡。但 与此同时，细胞壁外膜上的内毒素可能被释放出来。不同类型的抗菌药诱导内毒素释放的 能力与其对不同 PBP 的亲和力有关。抗菌药与 PBP1 结合可造成细菌快速溶解；而抑制 PBP2 则使杆菌生长成球形体；抑制 PBP3 则使细菌生长成长丝状。 主要结合于 PBP2 和 PBP1 的抗菌药(PBP)如亚胺培南)作用于革兰氏阴性杆菌后，能很快 引起内毒素释放(PBP)与细菌作用后 1－2h))；而主要结合于 PBP3 的抗菌药(PBP)如头孢噻肟，头孢 他啶，氨曲南等)诱导内毒素的释放较晚(PBP)作用后 4hh) 左右)。实验证明 PBP3 抑制剂比 PBP2 抑制剂所造成的内毒素释放量要高得多，这是由于与 PBP3 结合抑制了细菌隔膜的形成， 从而使细菌生长成长丝状，因此细菌的质量变大及内毒素的合成不断增高。一般来说，每 种 β-内酰胺类抗生素不仅仅作用于一种 PBP，与何种 PBP 结合与所用剂量有关。例如， 所谓的 PBP3 抑制剂(PBP)如头孢噻肟，头孢他啶)在较低浓度(PBP)≤最低抑菌浓度)时，主要与 PBP3 结合，诱导细菌长丝形成；而在较高浓度时，则对 PBP1 有较高的亲和力，因而造 成细菌快速溶解。主要作用于 PBP3 的抗菌药在低于最低抑菌浓度时，仍能诱导大量的内 毒素释放而不伴有明显的细菌溶解，此时内毒素的释放产生于长丝形成时非溶解性细胞壁 损伤。 三、防止抗菌药诱导的内毒素释放 菌血症和内毒素血症是革兰氏阴性菌败血症的两大致死状态。除了要用强力、高效抗 菌药控制菌血症外，防止治疗过程中的内毒素释放是降低病人死亡率的重要一环。研究表 明，抗菌药引起的细菌裂解与其诱导的内毒素释放有明显的关系，由于释放出的可溶性内 毒素的活性比其固着于菌体时的活性要高得多，一旦大量的内毒素从菌体释放到血液或体 液中，将会产生强烈的毒性反应。有些杀菌性抗菌药(PBP)如 β-内酰胺类抗生素)的杀菌作用就 是通过影响细菌细胞壁的合成，从而造成细胞壁缺陷，随之导致细菌裂解而实现的。因此， 对于这些抗菌药来说，清除菌血症和可能诱导的内毒素血症成为治疗败血症过程中的矛盾。 只有将这对矛盾合理地解决，才能降低病人的死亡率。公务员之家 内毒素是具有多价阴离子特性的大分子物质，有些阳离子多肽能与之结合，并降低其 毒性。近年的研究发现，在传统中药中有着药用历史的鸡蛋清中含有一种多肽——蛋清溶 菌酶，是一种富含阳离子的白质，这种蛋白质与 β-内酰胺类抗生素联合应用于大肠埃希氏 菌、伤寒沙门氏菌等细菌培养时，可明显阻止抗菌药诱导的细菌溶解，并使释放到培养上 清液中的内毒素含量明显降低，且同时对抗菌药的杀菌效力无明显影响。细菌经蛋清溶菌 酶与抗菌药共同作用后，其培养上清液对动物的致炎活性明显减弱，在动物体内诱导的 TNF)α 和 IL-6 生成明显减少。蛋清溶菌酶与抗菌药联合治疗粒细胞减少症合并大肠埃希氏 菌 J5 腹膜感染的小鼠，动物存活率较单独用抗菌药治疗时增高。这种杀菌与溶菌及内毒素 释放明显分离的作用，对于败血症的治疗有益处。 内毒素的生物活性广泛而强烈，对机体造成严重的损害。由于不同的抗菌药诱导内毒 素释放的量不同，因此在抗菌药的研究设计中除了考虑到杀菌效力外，还应考虑到可能诱 导内毒素释放的问题。对于败血症病人，由于菌血症也是一个致死因素，抗菌药仍然是必 不可少的治疗手段，因此，在治疗中应采取合理的治疗方案以防止或减轻内毒素血症。 摘要：通过加强药品的采购、领用、库存的管理及药品核算管理，对保证医院药品的 安全完整、加速资金周转、降低消耗、减少浪费，提高经济效益起着重要作用，同时作为 医疗重要组成部分的药学工作，应该顺应医疗制度改革，实现功能转变，通过药品和药学 技术手段向患者提供更加满意的药学服务。 关键词：医院药品；规范化管理；经济效益；保障 药品是医院为开展正常医疗业务工作，用于诊断、治疗疾病的特殊商品，具有品种多、 数量大、价格零散、经常变动、领用频繁，在医院库存中占有较大比例，是医疗业务工作 中必不可少的物质保证和重要手段，是医院资产的重要组成部分。因此，加强医院药品管 理严格控制药品消耗，对提高医院经济效益起着重要作用。 医院药房是集管理、技术、经营、服务等于一体的综合性部门。药房不仅要保证提供 给患者准确、质量合格的药品，而且要保证患者安全有效地使用药品，确保医疗费用更为 经济合理。药房管理机制必须由原来的封闭式经验管理逐步过渡到开放式科学化管理理念 并贯彻到药房工作的各个环节中去，促进管理模式的革新。 一、采购管理 1．1 医疗机构应建立健全药品采购管理制度，明确采购计划，确定采购方式。药品采 购应由医疗机构具有请购权的部门统一采购，按计划并严格执行《药品集中招标采购工作 制度》和《新药引进工作制度》。采购最优价格，合理确定不同药品的采购量、供应商， 依据本院基本用药目录、库存情况、临床需要等制定采购计划。通过预算计划，能使采购 活动的控制具有可操作性，既要考虑药品的保险储备，防止缺货药品的发生；又要考虑药 品的积压，防止储备成本过高。对药品采购实行内部控制制度，提高药品价格的透明度， 降低药品费用及采购成本。纳入政府采购和药品集中招标范围的，必须按照有关规定执行。 对于新品种采购，应有使用部门提出申请，由归口管理部门集中报本单位药品审批机构审 核，按规定程序审批后办理请购手续。同时，医疗机构应当制定紧急情况下，特殊药品的 采购流程，以满足临床需要。 1．2 一些不法经销商会进一些假劣药品，并且以次充好，通过各种关系和手段使假劣 药品进入医院，其中大部分都是通过商业贿赂或者变相的商业贿赂手段进行操作的。这样 就会提高药品的价格，坑害患者，不能保证医院的医疗质量，延误病情，更有甚者会导致 患者死亡，给患者家属和医院、医生带来极其严重的后果。所以加强对药品的采购管理， 杜绝假劣药品进入医院成了药剂科工作的头等大事。 1．3 加强内部控制，建立健全药品采购制度。通常由药库或药房、病房等部门对所需 购买的药品填写申请单，注明所需药品名称、数量、价格、交货时间，由独立于请购单位 之外的其他部门检查订购单的合理性。药品采购回后，要及时验收、入库。验收人员应独 立于药库保管员。 二、盘存管理 2．1 加强药品物资核对管理，建立定期盘点制度。药剂科应每月对药品进行一次全面 盘点。由药品会计月末对药品出、入、存进行结账，并据以编制月末结账信息查询表。药 品保管员要根据药品会计提供的月末盘点表逐一盘点药品库存，做到账物相符。对盘盈、 盘亏的药品要如实填写盘盈盘亏表，并对盈亏原因做出书面说明，由药剂科主任签字报请 院长核准后，财务依据审批后的盘点报告进行账务处理，以确保账账相符、账物相符。药 品的缺损、报废失效药品需及时分析原因，专职药品管理人员对医疗机构的药品保管负全 责。 2．2 药品的期末数量是否正确，取决于药品数量的确定是否准确和药品计量方法的选 择是否得当。而药品的数量要靠盘存来确定，常用的盘存方法主要有定期盘存法和永续盘 存法两种。定期盘存法(PBP)定期盘存制)，是指会计期末通过对全部药品进行实地盘点确定期 末存货的数量，再乘以各项药品的单价，计算出期末药品的成本，并据以计算出本期已销 药品成本的一种药品盘点方法。通常称“以存计销”或“以存计耗”。永续盘存法(PBP)永续盘存制) 也称为账面盘存法(PBP)账面盘存制)，是通过设置详细的药品明细账，逐笔或逐日记录并计算 金额的一种药品盘点方法。医院应对药品进行不定期的盘点，每年至少应全面盘存 1—2 次。随着医疗体制改革的不断深入进行，医院按规定要实行“金额管理，数量统计，实耗实 销”以代替以往的“以存计耗”，从而真实反映药品进、销、存情况。 三、明细化、信息化管理 3.1 大型综合医院不仅要实行制度化管理，关键要将制度明细化。要建立健全药房的 各项规章制度，从人员、设施到药品，所有的管理都必须有章可循。特别是药品的采购、 中西药调剂、制剂、中药材炮制、药品标准、药品质量检验等的管理以及药房管理的评估， 都必须制度化、明细化。医院还应建立药事管理委员会，可由药剂科、财务科、住院部、 门诊部、医教科的负责人参加，定期对药品供应工作进行研究，提出关于药房药品指导性 建议，对药品的供应单位要严格筛选，以确保药品质量价位合理，能及时提供药品为前提， 采取招标、择优定点，合同订购等方式。 3．2 医院药房还要实行信息化管理。要想提高药房管理服务质量，医院药房业务流程 管理必须实现信息化，利用现代计算机信息技术，根据医院经济效益的实际情况，建立起 医院信息化系统的体系结构。应该建立医院管理系统(PBP)HIS))，以实现药房资源共享，使药房 的流程更加科学化，以不断提高医院的管理水平与效率。如实现门诊就医患者医疗信息资 源共享，包括患者主诉信息、过敏史、用药史、影像学分析、理化检验数据等辅助诊断结 果及医师诊断结论等资料，药师据此为患者提供个体化的良好服务。 四、充分利用药品电脑网络化管理 4h．1 根据管理模块的功能，进行药品请领。首先根据每周常用药品的消耗量计算出每 种药品的高低限量并设定，然后每次领药就可根据高低限量或根据上周用药量自动生成入 库申请单，对一些用量变化较大的品种可在此基础上进行加减，通过网络传输到药库，申 请领药。药库接受请领单后，根据确认后的实发数生成出库单，发送到门诊药房。门诊药 房对实物核对后便可上架入帐，实现了帐目数据的自动管理。对一些积压药品，系统可显 示现阶段用量很少的记录，采取一些必要措施来避免不必要的积压。对告急药品，管理人 员也可按系统提示及时领取，这样就可保证门诊药房药品流动的合理性从而压缩门诊库存。 公务员之家 4h．2 按《药品管理法》规定，凡药品均应标明有效期，未标明效期的药品禁止流入患 者手中。对效期药品进行列表管理，每月定期进行检查，对效期较近的及时通知有关医生， 或与相关科室进行协调使用，减少浪费。发放时依效期的远近依次发出。对已失效的药品 及时报废处理，杜绝流入患者手中。 五、加速资金周转管理．提高资金使用效益 有计划地投放采购药品所需的货币资金是极有利于医院的。如果控制药品储备，药剂 部门唯一获得药品采购资金的办法就是提高销售额，加快周转速度。而在合理用药的前提 下(PBP)不开大处方)，提高销售额和加快周转速度的唯一办法是提高中、西药的投方率。药剂 部门就必须尽量扩大储备品种和适当降低储备量。在保障医院用药的同时，节约货币资金， 加速了资金的周转。通过延缓付款，控制药款流出量，控制药品库存数量，提高了医院资 金的利用率，确保医院的正常经营活动所需要的资金。而节约的资金，可用于再投资，为 医院创造更大的效益。 综上所述，药学服务并非一个简单的服务项目，而是一个内容丰富、专业化程度高、 民众期望值高的服务体系。随着药学人员整体素质的提高、管理措施的到位以及医院整体 服务环境的不断改善，相信我们通过加强药学服务，会为药房服务模式开辟一个新局面， 从而进一步促进现代医院药学事业的快速发展。 摘要：目的介绍药学本科生在我院药房实习的流程；方法建立本科实习生药房实习流 程，制订详细的培养规范；结果培养出能在医院药房担负药师职责的药学本科毕业生；结 论本文建立的实习流程规范了实习过程，切实可行。 关键词：药学教育；实习；流程；药房 随着药学服务理念的提出，负责药品使用的药学工作模式，即医院和社会药房的药师 工作内容发生了重大变革。药师们不再只是发挥简单的调剂职能，实际上药师在监测药物 治疗中发挥着越来越多的作用，尤其在药物不良反应事件的监测和报告上发挥作用。这一 变革对药学专业教学内容和模式产生了新的需求。特别是毕业前实习阶段的教学关系到药 学教育改革的成效。 药学本科毕业生面向药品的政府管理、生产、流通、使用环节，随着社会的发展，其 它非公有制医疗机构及药学相关行业如健康、保健、康复、咨询、保险业等岗位也成为药 学毕业生就业的领域。据不完全统计[2]，1994h 年-1998 年全国药学专业的本科毕业生， 只有 10%的留校或者继续深造，8%的在科研院所和药品检验所，有高达 36%的毕业生到 医院药房工作，19%的在制药企业，10%在医药流通企业。1999 年和 2000 年到医院药 房工作的毕业生比例有所下降，为 24h%左右，制药企业上升至 28%，医药流通企业 14h%，留校或者继续深造仍占 11%。可见本科毕业生在医院药房工作的比例较大。如何 规范新形势下药学本科生在医院药房的实习流程，培养出能胜任药品使用岗位工作的合格 人才成为当务之急。 一、全面了解工作流程 在我国现行的职称评审体系中，本科生毕业后工作 1 年即可参加考试，考试通过后可 获药师资格。因此，本科生在实习阶段应该对医院药材科有全面的了解并且熟悉工作流程。 在工作 1 年后才能达到药师的要求和能力。按医疗机构的药师应具备的能力的要求[3]，实 习期间应该达到的目的有以下几点：熟悉门诊、急诊病区药房、药学信息与药品咨询服务