感染性休克治疗研究论文

【关键词】感染性休克治疗综述 严重感染(severesepsis)severesepsis)和感染性休克(severesepsis)septicshock))是全身性感染(severesepsis)sepsis)导致以 器官功能损害为特征的临床综合征，每年有数百万人罹患此病，死亡率大于 25%，并且发 病率逐年上升[1～3]。 1 感染性休克的概念与发病机制 感染性休克，指重症脓毒症病人在给予足量液体复苏后低血压仍然存在，同时有灌注 不足或器官功能障碍，即使应用血管活性药物或正性肌力药物，低血压缓解，但低灌注或 器官功能障碍仍持续存在，可以被认为是全身性严重感染的一种特殊类型[4]。 感染性休克的发病机制比较复杂，它的发生与休克的三个始动环节有关。第一，感染 灶中的病原微生物及其释放的各种内毒素和外毒素可刺激单核巨噬细胞等产生释放大量的巨噬细胞等产生释放大量的巨噬细胞等产生释放大量的 细胞因子及其他血管活性物质。这些可使毛细血管壁通透性增加，大量血浆外渗，导致血 容量减少。第二，这些物质亦可引起血管扩张，导致有效循环血量的不足。第三，细菌毒 素及内源性生物活性物质可直接损伤心肌细胞，造成心肌收缩功能障碍。各种感染因素最 终通过这三个始动环节，导致细胞损害及微循环功能障碍，引起感染性休克的各种临床表 现。在感染性休克的发病过程中，炎性介质起着重要的作用。在全身炎症反应综合征 (severesepsis)SIRS)时产生的介质对机体造成相应的损伤，同时，机体自身也存在着代偿性抗炎反应综 合征(severesepsis)CARS)。当两者之间不能维持平衡时，介质之间的相互作用使反应过程进行性发展， 形成一个失控状态而且逐级放大的连锁反应，从而造成器官的损伤和血流动力学的不稳定。 近年研究认为，败血症的症状是在病原微生物产生的毒素触发免疫的基础上，由炎症、 凝血和纤维蛋白溶解反应损害三者之间相互作用的结果。同时发生的这三种病理损伤是脓 毒症病理生理改变的中心内容[5]。 2 治疗 2.1 早期复苏及血流动力学管理容量复苏和应用血管活性药物是治疗感染性休克中重 要的循环支持手段，目的是改善血流动力学状态、逆转器官功能损害并且预防多器官功能 衰竭的发生。近年来，由于对感染性休克发生机制和病理生理的进一步加深认识，对容量 复苏和血管活性药物的应用和疗效也不断地进行新的评价。临床出现低血压和/或血乳酸浓 度增高>4mmol/L，应尽快进行积极液体复苏，争取 6 小时内达到复苏目标：中心静脉压 (severesepsis)CVP))达到 8～12mmHg;平均动脉压≥65mmHg;尿量≥0.5ml/(severesepsis)k)g·h);中心静脉或混合 静脉血氧饱和度(severesepsis)SCVO2 或者 SVO2)≥70%，以提供氧输送，改善内脏灌注[6]。 对感染性休克，液体复苏的达标速度也很重要。早期达标治疗不但包括了传统治疗的 内容而且要保持中心静脉血氧饱和度>70%及红细胞压积>30%，且在 6 小时内达标。 Rivers 等的研究表明，早期达标组病人在 AP)ACHEⅡ 评分、多器官功能衰竭评分和 28 天 存活率明显低于传统治疗组(severesepsis)P)<0.001)。该研究显示，如果给予尽可能早的、充分的复苏 治疗，尽快改善患者的组织低灌注，可以减少器官功能衰竭的发生及降低死亡率[7]。 关于复苏液体选用晶体液还是胶体液一直存在争议。二十多年的动物和临床研究仍无 法证明哪种液体更优越。以白蛋白作为胶体进行复苏，其预后也存在争议。1998 年 Cochrance 在荟萃分析中提出白蛋白复苏增加了 6%的病死率。2004 年澳大利亚和新西 兰完成的生理盐水和白蛋白容量复苏的评估研究(severesepsis)SAFEstudy))，证明生理盐水容量复苏并 不明显优于白蛋白，白蛋白复苏是安全的[8]。而分子量更大的人工胶体溶液扩容效果可能 优于白蛋白，但目前尚缺乏人工胶体与白蛋白或晶体液比较的大规模临床研究。总之，晶 体液和胶体液都能达到成功复苏的目的，恢复组织灌注能达到一个相同的水平。在住院时 间的长短、肺水肿的发生率和死亡率等方面，两种液体的使用并无差异，仍需大量的前瞻 性研究来进一步证实。 经过积极的容量复苏，如平均动脉压仍小于 65mmHg，可应用血管活性药物或者影 响心肌收缩力的药物[9]。提高血压往往是感染性休克应用血管活性药物的首要目标。而改 善内脏器官灌注，逆转组织缺血，才是血管活性药物应用的关键。因此，对血管活性药物 疗效的评价，应更多地关注器官灌注。去甲肾上腺素和多巴胺是纠正感染性休克低血压的 首选升压药。研究显示，对于顽固性低血压，去甲肾上腺素比多巴胺更加有效;而对于伴有 心脏收缩功能障碍者多巴胺更为有效[10，11]。另需指出的是，小剂量多巴胺并无肾脏保 护作用，不应常规应用[12]。多个研究观察发现，无论是否使用了肾上腺素，使用去甲肾 上腺素较之使用大剂量的多巴胺可以提高存活率[13]。尽管在感染性休克的复苏中不主张 实施超常氧输送，但经过积极容量复苏和血管活性药物应用后，SCVO2 或 SVO2 仍未达 到 70%，则应输注浓缩红细胞使血细胞比容达到 30%以上。达到之后若 SVO2 仍 <70%，可应用多巴酚丁胺提高心输出量。 2.2 早期积极有效的抗感染治疗对于严重感染和感染性休克来说，有效的清创引流和 广谱抗生素的应用仍然是病因治疗的根本措施。抗生素治疗前应首先进行及时正确的微生 物培养，以获得病原学证据。一旦确定严重感染或感染性休克，在留取标本后，应在 1 小 时内给予抗生素治疗。已有大样本的研究证实，严重感染诊断 4 小时后应用广谱抗生素， 病死率明显高于 4 小时内给药[7]。若抗生素给药延迟到 24 小时以后，则预后更差。因此， 经验性抗感染治疗不仅覆盖面要广，而且需要早期给药，确保疗效。急诊患者 3 小时内， ICUl 小时内给予广谱抗生素。48～72 小时后根据临床表现和病原微生物检测结果更换窄 谱抗生素。 2.3 糖皮质激素的使用糖皮质激素在感染性休克中的应用争议很大。很多因素会导致 脓毒症患者激素水平的不足[14]，是激素治疗感染性休克的理论基础。激素可能对改善伴 随脓毒血症发生的免疫失调的瀑布反应有益。近年来很多实验表明，大剂量激素在脓毒血 症的治疗中并未显示益处[15～18]。近期研究表明，血浆游离皮质醇浓度能更准确地反应 肾上腺功能[19]。尽管感染性休克病人绝对肾上腺皮质功能不全的发生率很低，但通过 ACTH 刺激试验发现，相对肾上腺皮质功能不全的发生率高达 50%～70%。针对该情况， 应用应激剂量的糖皮质激素可能是合理的，并得到研究的证实，能够减少升压药的使用， 病死率降低 10%。而对那些肾上腺功能正常的病人却不能提高其存活率[20]。因此，经足 够的液体复苏治疗仍需升压药来维持血压的感染性休克病人，推荐静脉使用中小剂量的糖 皮质激素，氢化可的松 200～300mg/d，疗程一般 5～7 天。 2.4 强化血糖控制高血糖和胰岛素抵抗在危重病人中常见。以前认为这对于患者是有 利的反应，有利于大脑、红细胞的利用和创伤的修复。只有当血糖超过 12mmol/L 时才加 以控制。而 VandenBergheG 等[21]对 1548 例外科术后病人前瞻性随机对照研究显示， 应用胰岛素强化血糖控制(severesepsis)80～110mg/dl)，住院病死率相比传统血糖控制组(severesepsis)180～ 200mg/dl)显著下降(severesepsis)由 8%降至 4.6%，P)<0.05)。2006 年发表的血糖控制对内科患者 的研究报告，收到了与外科患者相似的结果[22]。严格控制血糖是否也能够降低严重感染 者的病死率，尚缺乏证据医学的证明，但作为一项简单、易推广的临床措施，强化血糖控 制仍推荐在严重感染病人中应用[23]。 2.5 重组人类活化蛋白 C 重组人类活化蛋白 C(severesepsis)rhAP)C)是一种内源性的抗凝血物质。 有研究证明其可以通过减少嗜中性粒细胞释放某些细胞因子而有抗炎作用并促进纤维蛋白 溶解，对抑制血栓形成有一定作用[24]。严重感染导致器官功能衰竭的重要机制之一是炎 症反应导致凝血激活和广泛的血管内凝血，因此积极干预凝血系统，有可能逆转严重感染 导致的多脏器功能衰竭。但也有实验表明，在使用 rhAP)C 后，会出现危及生命的出血现象， 并显示对具有高死亡风险的病人及 75 岁以上的病人在使用 rhAP)C 中获益最多[25]。因此， rhAP)C 主要适用于无出血倾向并有高死亡风险因素的病人(severesepsis)AP)ACHE巨噬细胞等产生释放大量的II 评分大于等于 25 分、 脓毒血症引起的多器官衰竭、感染性休克或由脓毒血症引发的急性呼吸窘迫综合征)。目前 难点在于能否将患者明确分类，使适合治疗的患者获得益处。 2.6 连续性肾脏替代治疗(severesepsis)CRRT)机体炎症反应失控是严重感染导致多脏器功能障碍的 根本性机制，在感染性休克中起着重要作用[26]。研究表明,感染性休克发展过程中出现的 促炎及抗炎介质多具有水溶性，多数能被 CRRT 清除[27]。这就使 CRRT 有可能成为严重 感染新的治疗方法和理念。虽然 CRRT 并不能肯定降低严重感染病人的病死率，但能够明 显改善感染性休克的血管张力，降低血管活性药物的剂量，有助于休克的纠正[28]。 2.7 肺保护通气严重感染的患者发生急性呼吸衰竭的风险增加。对于呼吸机模式的选 择有着很多的争论。以往比较强调小潮气量和允许性高碳酸血症。选择 P)EEP) 的高低，据 第二个 ARDS 的网络报道,发现 P)EEP) 设置在 8mmHg 和 13mmHg 结果无显著差异 [29]。Eichack)er 等[30]在小潮气量降低患者病死率的研究中发现，研究组患者的气道压 力比对照组低。而对不同程度及不同时期的 ARDS，采用同样的小潮气量显然是不合适的， 限制吸气末气道平台压不超过 30～35cmH2O 可能是更合理的选择。在充分肺开放的基 础上，应选择适当水平的 P)EEP) 防止呼气末肺塌陷。严重 ARDS 病人，若条件许可，可采 用俯卧位通气。 3 展望 在过去的几年里，指南和多项综合治疗的出现，对感染性休克有了一定的认识。但是， 临床医生对指南的认知性和依从性均不理想。未来的治疗不仅要包括有早期达标治疗、强 化的胰岛素治疗、个性化的营养支持方案以及辅助治疗还会要求一个包含有各学科的治疗 梯队所进行的及时、有效和全面的治疗，以此降低死亡率，改善预后。 论文关键词：红茂草；化学成分；药理作用 论文摘要：红茂草生物碱主要化学成分为多种异喹啉类生物碱，其生物碱具有抗菌、 抑菌、抗溶血和改善微循环、对中枢和平滑肌有抑制、提高机体免疫力等作用，对心肌细 胞和小鼠肝损伤也有保护作用。红茂草的药用价值具有广阔的开发和应用前景。 1 红茂草化学和毒性成分 红茂草主要化学成分为多种异喹啉类生物碱。全草含：异紫堇碱、原阿片碱[3、4]、 紫堇碱、异紫堇啡碱、木 兰碱、血根碱、别隐品碱、海罂粟碱。根含：原阿片碱、白屈菜红碱、血根碱、别隐 品碱、隐品碱[2、5]。全草中前 5 种为红茂草的主要活性成分，均已分离得到结晶，其中 前 3 种结晶已经得到有效的分离、提纯及鉴定[6]。 异紫堇碱在小鼠腹腔注射后会出现过动现象，较大剂量则会出现流涎、呕吐、困倦、 惊厥、以至僵直等状态。小鼠腹腔注射的 LD50 为 52mg/k)g,静脉注射的 LD50 为 49mg/ k)g。异紫堇碱给大鼠分别肌内注射 4mg、10mg 和 24mg/k)g，每日 1 次，连续 30d。大 鼠的外观、活动、饮食和生长发育正常；血象、GP)T 和 NP)N 等均在正常范围内；病检， 心、肺、肾、肾上腺、肝、脑等均未见明显异常[7、8]。 2 红茂草有效成分测定提取技术 根据红茂草生物碱的一般性质及其在植物体内的存在状态，先将红茂草原料切碎，用 95%乙醇回流提取两次，使原料中的生物碱全部转变为游离状态，再用 2%硫酸捏溶多次， 然后加入氯仿冲洗，经洗脱、结晶后得到不同晶体，最后再利用现代光谱、色谱技术测定 其生物碱的结构。目前主要采用的测定、提取技术有：紫外光谱（UV）、红外光谱 （IR）、核巨噬细胞等产生释放大量的磁共振（NMR）、气-质联用（GC-MS）等[9-11]。 2.1 紫外光谱紫外光谱对具有共轭系统结构的生物碱类有一定的鉴定价值，如异喹啉 类生物碱，由于其共轭体系的差别，其紫外光谱各异。利用物质产生的紫外光谱，可对生 物碱结构进行剖析、纯度检查、定性和定量分析。 2.2 红外光谱红外光谱的重要用途是测定生物碱分子中特殊的功能基，如氨基、酚羟 基、羰基、芳烃基、酯基等。尤其对不同化学环境羰基的吸收峰特征性比较强。该法具有 灵敏度高、分析速度快、试样用量少、而且分析不受试样物态限制等优点，所以应用范围 非常广泛。 2.3 核巨噬细胞等产生释放大量的磁共振核巨噬细胞等产生释放大量的磁共振可以确定分子的基本骨架和测定分子中的一些功能基。该法用 图谱中谱峰的位置（化学位移）来表征分子中的官能团；用峰形、峰间距（耦合常数）来 表征基团间相互的连接关系、立体构型与空间分布等静态构造；从峰面积或峰强度来获取 核巨噬细胞等产生释放大量的的相对数量以及用峰宽（弛豫）信息来表征基团在分子中的运动情况等，从而获取化合 物分子比较完整的大量结构信息。 2.4 气-质联用目前，气-质谱联定性分析主要依靠数据库检索进行。得到总离子色谱图 之后，可以逐一对每个峰进行检索，得到样品的定性结果。但是数据库中标准化合物数量 有限，库中可能没有被检测物，这样检索时就会给出错误结果。有时得到的质谱图质量不 高也会造成误检，因此，为了得到可靠的分析结果，最好再用其它方法进行辅助定性分析。 在上述的几种测定提取技术中，畅行若[6]等已成功运用前 4 种技术测定出红茂草生物 碱中的 3 种有效成分：异紫堇碱、紫堇碱和原阿片碱。中科院兰州化物所[12]利用质谱技 术测定出两种生物碱：原阿片碱和异紫堇啡碱。 3 红茂草有效成分的药理作用 3.1 抗菌、抑菌作用红茂草具有清热解毒、抗菌消炎的作用。从该植物中提取的有效 成分可抑制结核巨噬细胞等产生释放大量的菌的生长和羊传染性脓疱（Orf）病毒的繁殖。王廷璞[13]用不同浓度的 红茂草注射液分别作用于牛睾丸细胞和 Orf 病毒，并回归动物，测定其对正常细胞的毒性 和对 Orf 病毒的抑制作用，发现红茂草在一定浓度范围内对细胞具有毒性作用，可抑制细 胞的分裂和繁殖；对 Orf 病毒有较强的抑制和灭活作用，且对传染性脓疱有很好的治疗作 用。薛掌林[14]等用不同含量的红茂草注射液对鸡传染性支气管炎病毒（IBV）的 H52 毒 株进行稀释，在鸡胚尿囊中接种传代，测试红茂草注射液对 H52 毒株的抑制作用，发现红 茂草注射液能有效的抑制 H52 毒株在鸡胚中的增殖，且对鸡胚的生长、发育无任何不良影 响。 3.2 抗溶血和改善微循环的作用红茂草提取物对鼠红细胞氧化性溶血有一定的影响。 赵祁[15]等研究发现红茂草提取物对 H2O2 诱导的鼠红细胞溶血的抑制率可达 78％，并 能通过增强红细胞的自由基清除能力而使细胞膜免受氧化性损伤，通过抑制乙酰苯肼对葡 萄糖-6-磷酸脱氢酶的干扰，而缓解鼠红细胞的氧化性溶血。红茂草主要活性成分之一的紫 堇碱，脱氢后形成的去氢紫堇碱（DHC）可以通过增加血小板中 cAMP) 的质量浓度而抑制 血小板聚集[16]。原阿片碱对由胶原、花生四烯酸钠和二磷酸腺苷（ADP)）诱发的肺血栓 有抑制作用，对胶原、ADP) 诱发的大鼠体外血小板聚集也有抑制作用[17]。 3.3 对中枢和平滑肌的抑制作用从红茂草中分离出的主要有效成分异紫堇啡碱，对小 白鼠具有较明显的镇痛、镇静作用。可使豚鼠回肠、子宫、支气管及离体心脏冠脉血管平 滑肌松弛，同时发现可使家兔头颈部血流量增加，并有轻微短暂的降压作用[18]。异紫堇 啡碱还能拮抗去甲肾上腺素（NA）对雌兔输卵管峡部平滑肌的作用，明显延缓兔卵在输卵 管中的运行。异紫堇啡碱对扩张血管和血管平滑肌钙内流和钙释放有影响。紫堇碱对 NA 引起的主动脉平滑肌收缩具有显著抑制作用[19]。原阿片碱对离体兔胸主动脉有松弛作用 [20]。 3.4 对心肌细胞的作用异紫堇啡碱能解除动静脉血管平滑肌痉挛，增加冠脉流量，影 响血液动力学参数，对几种心律失常模型具有对抗作用，对心肌细胞动作电位和收缩力有 作用，可抑制由受体中介的心肌细胞内游离钙的增高[21、22]。异紫堇啡碱 10－4mol/L 可明显抑制 P)GF2α 诱导的心肌细胞肥大和细胞内钙增加[23]。别隐品碱有抗实验性心律 失常的效应，此效应可能与其影响心肌组织的电生理密切相关。别隐品碱通过对瞬时外向 钾电流的阻滞作用使心肌细胞内钙离子浓度减少，钾离子增加，心室自律性降低，并抑制 振荡性后电位致异位节律，并且可抑制氧自由基的产生，从而具有抗心律失常的作用 [24、25]。 3.5 对小鼠肝损伤的保护作用张昱[26]等研究不同剂量的红茂草注射液对小鼠 CCl4 肝 损伤的保护作用时发现，该制剂能明显降低 CCl4 引起的血清谷丙转氨酶（ALT）、碱性 磷酸酶（ALP)）、谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）和肝脏丙二醛（MDA）水平 的升高，并能维持血清超氧化物歧化酶（SOD）水平，使肝脏组织病理变化得以改善。毛 爱红[27]等发现红茂草提取物对卡介苗（BCG）和脂多糖（LP)S）诱导的小鼠免疫性肝损 伤具有一定的保护作用。3.6 提高机体免疫力的作用红茂草注射液对实验性免疫功能低下 小鼠有明显的免疫增强作用，对机体非特异性免疫、特异性体液免疫等方面具有显著的提 高作用，可为一免疫增强剂[28]。巨噬细胞(severesepsis)P)MΦ))是免疫应答中一类十分活跃的细胞，它 在非特异性免疫、体液免疫以及肿瘤免疫等方面起着重要作用，红茂草提取物可诱导 P)MΦ) 活化并提高其免疫功能[29]，对小鼠腹腔巨噬细胞免疫功能有较强的促进作用，其诱导的 细胞凋亡具有周期依赖性，将有可能成为一个很有用的抗肿瘤药物。 3.7 其它作用红茂草生物碱中主要活性成分之一的异紫堇碱有抗缺氧作用；原阿片碱 有止咳、平喘，弱的杀菌和抗肿瘤作用；紫堇碱有止痛作用，强度不及吗啡，能兴奋子宫； 异紫堇啡碱有钙拮抗、抗癌作用；木兰碱有降压作用；白屈菜红碱对变形链球菌细胞表面 疏水性和黏附具有抑制作用，有良好的防龋作用。 【关键词】麝鼠香；化学成分；药理作用 近年来，天然麝香等动物药资源不足，国内外都在寻找新的资源。麝鼠香资源分布广， 数量较大，易饲养，好管理，并含有类似麝香的特性和成分，已引起学术界的广泛关注。