枳椇属植物研究论文

【关键词】枳椇属植物化学成分药理活性 鼠李科枳椇属 HoveniaThunb.植物全世界有 3 种，2 个变种，主要分布于中国、朝鲜、 日本和印度。我国除东北、内蒙古、新疆、宁夏、青海和台湾外，各省区均有分布 ［1］。枳椇属植物始载于《唐本草》，以果实、木汁、木皮入药，现由《中国人民共和 国卫生部药品标准·中药材》收载。到目前为止，国内对该属植物的化学成分和药理活性研 究不多，主要集中在日本和韩国等国家。从 20 世纪 70 年代以来，研究的植物有北枳椇 HoveniadulcisThunb.、枳椇 HoveniaacerbaLindl.和毛果枳椇 HoveniatrichocarpaChunetTsiang3 个种，植物研究的主要部位以叶和种子为主，到目前 为止共从该属植物中分离出 70 多种成分，主要为三萜皂苷类和黄酮类化合物；药理研究表 明，三萜类和黄酮类为该属植物的活性成分，具有抗甜味、抑制组胺释放和保肝解酒等作 用。为了进一步深入对枳椇属植物进行综合的研究和开发利用，笔者对近年来有关枳椇属 植物的研究进行了收集。现综述如下。 1 化学成分 1.1 三萜皂苷类该类成分在枳椇属植物中广泛存在，也是其活性成分之一。如已发现 的 hodulosidesⅠ-Ⅴ-Ⅴ，hodulosidesVII-X，saponinC2，saponinE，saponinH 和 jujubosideB。经实验表明，它们具有显著的抗甜味活性［2，3］。据报道 hovenidulciosideA1，hovenidulciosideA2，hovenidulciosideB1 和 hovenidulciosideB2 有 显著的抑制组胺的释放作用［4］。已发现的这些三萜皂苷类在结构上都属于达马烷型或 变型的达马烷型三萜皂苷，具体化合物及存在的植物见图 1、表 1。 1.1.1 该属植物所得的三萜皂苷的波谱特征红外光谱：该属的三萜皂苷类化合物，双键 吸收峰在 1655cm111，羰基吸收峰在 1730cm1-1，其中四环三萜在红外指纹 A 区：1355～ 1392cm1-1 和 B 区：1245～1330cm1-1 都有一个较强的吸收峰，另外以Ⅲ型结构为母核的型结构为母核的 皂苷在 1768cm1cm111 处有五元内酯吸收峰，915cm111 和 8cm127cm111 有环氧化物的特征吸收峰。 1H-NMR：该属植物皂苷比较有特征的质子信号为双键质子，甲基质子和糖端基质子。 如Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ型结构为母核的均有 7 个甲基氢质子信号，其 δ 值一般在 0.7～1.8cm1ppm1，而与双键相连的甲 基质子比其它五个要低场,δδ 值大于 1.5ppm1，Ⅲ型结构为母核的 B 中只有 4 个高场区的甲基质子信号，烯 氢的化学位移值一般在 5.0ppm1 左右，糖的端基质子常出现在 δ4.0～6.5ppm1，还可以根据 其偶合常数来判断端基构型，测试的溶剂会影响化学位移值，如在 C5D5N 中比在 DMSOd61d6 中低场 0.7ppm1 左右。 13C1NMR：枳椇属植物中所得的四种类型的苷元的 13C1NMR 的化学位移值数据见表 2。 1.2 黄酮类到目前为止，从枳椇属植物得到的黄酮类化合物结构主要为黄酮醇（苷）、 黄烷醇和二氢黄酮醇，其具体化合物及存在的植物部位见表 3。黄酮类化合物为枳椇属植 物保肝作用的活性成分，已报道的有日本学者 Yoshikawa 从北枳椇的种子和果实中得到(+) 1二氢杨梅黄酮［10］、HovenitinsⅠ-Ⅴ1Ⅲ［11］，韩国学者从韩国产的北枳椇的果实中得到 解酒毒活性成分 hovenodulinol［12］，以及从韩国产的北枳椇的叶和茎中得到抗菌活性成 分 HovenidineB6［13］。表 1 枳属植物中发现的三萜皂苷类化合物（略） 1.3 苯丙素类据报道，苯丙素类化合物存在于枳椇属植物毛果枳椇 hoveniatrichocarpaChunetTsiang 中，YoshikawaK 等［8cm1，18cm1，19］从日本产的毛果枳椇 hoveniatrichocarpaChunetTsiang 的树皮中得到 14 种苯丙素类化合物，分别为 hovetrichosideA1H 及它的苷元的两个对映体、ceanothetricacid、(+)1lyoniresinol3a1Od61βDglucopyranoside1D1glucopyranoside、(1)1-lyoniresinol13a1Od61βDglucopyranoside1D1glucopyranoside、CitrusinB。 1.4 生物碱类 1973 年，MakotoT 等［20］从北枳椇根皮中分离得到肽类生物碱：异欧 鼠李碱（frangulanine）和枳椇碱 A（去 N1甲基异欧鼠李碱，des1N1m1ethylfrangulanine)、 枳椇碱 B，其中异欧鼠李碱对诱导线粒体溶胀肿瘤有离子选择性。金宝渊等［21］从北枳 椇的种子中提取到 βDglucopyranoside-carboline 生物碱化合物 perlolyrine 即黑麦草碱和异欧鼠李碱。 1.5 其它成分据李克明等［22］报道北枳椇子种子含脂肪高达 7%，其中有 5 个不饱和 脂肪酸，22 个饱和脂肪酸，含量较高的有△9 十八烷酸甲酯（26.24%）、十八烷酸甲酯 （14.72%）、十八烯酸甲酯（7.99%）、91氧代壬酸甲酯(7.20%)、十九烷酸甲酯(4.79%) 和二十八烷酸甲酯（1.97%）等，枳椇叶含有 31Od61香豆酰奎宁酸 (31Od61coum1aroylquinicacid)41羟基-N-甲基脯氨酸(4-hydroxy1N1m1ethylproline)［23］。韩 国学者从韩国产的北枳椇的叶中得到抗菌的活性成分 31（Z）1dodecenedioicacid［24］。Yoshikawa 等［25］从绒毛枳椇叶中分得芳香苷 KenpsoideA、B 和倍半萜 icarisideC1。表 2 枳椇属植物四种苷元 13C 的化学位移值［2～ 4，8cm1］（略） 2 药理活性及应用 2.1 保肝作用 HaseK 等［10］对以脂多糖（LPS）诱发长期饲喂乙醇大鼠的肝为模型， 以影响状况、肝脏的血清指标及乙醇浓度为评价指标，结果发现枳椇子水或甲醇提取物组 与饲喂乙醇组相比，其热量消耗和体重均无显著差异；但枳椇子水提取物能显著抑制给予 乙醇＋LPS 引起的血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、丙二醛（MDA）、甘 油三酯（TG）及总胆固醇（TC）升高，甲醇提取物对 MDA 无明显影响，但能抑制肝脏 TG 及 TC 的蓄积；枳椇子水提取物能显著降低乙醇浓度，加速乙醇代谢，除掉常饮酒后所 产生的过量自由基，以此达到阻碍过氧化脂质的形成。Yoshikawa 等［11］对中国产的枳 椇子果实和种子的甲醇溶解部位做了研究，发现此部位对乙醇诱导的肌肉松弛有抑制作用 以及对 D-氨基半乳糖/脂多糖或四氯化碳诱导的肝损伤有保护作用，还从中提取到一个保肝 活性单体 hovenitinI。韩国学者 ParkYS 等［12］从韩国产的枳椇子果实从分离得到一解酒 毒的高活性二氢黄酮类成分 hovenodulinol。现在有大量的文献报道其解酒的作用，比较系 统的报道是北京中医药大学的两硕士的两篇论文：《枳椇子解酒的文献整理和药效学研 究》和《葛花和枳椇子的解酒比较研究》。 据韩国专利报道［26］，已将枳椇子提取物与其它中药肉豆蔻、天麻、刺五加、大枣、 蛇床子组成复方来缓解宿酒症状以及治疗酒精性肝病。从解酒药中来筛选保肝药物现已成 为日本学者研究新药的思路和方向之一。 2.2 保肝作用日本学者 HaseK 等［10］报道了北枳椇的果实对四氯化碳或氨基半乳糖 等引起的小鼠肝损伤有保护作用，并从中发现了一个活性成分（+）1am1pelopsin,δ其活性高 于现在欧洲国家治肝病常用药益肝灵，低于甘草酸。韩国学者 Kim1 等对韩国产的枳椇子甲 醇提取物的己烷部位、氯仿部位、醋酸乙酯部位、水提取物部位对四氯化碳引起的肝损伤 模型做了活性筛选，得出氯仿提取物部位有明显的保肝作用的结论。韩国学者对其韩国产 的北枳椇幼枝及枝中的极性部位进行研究表明，极性部位以及多糖类具有保肝活性。同时 中国学者对其也有报道，主要集中在对枳椇子的粗提取物的简单的药理模型筛选，找出其 保肝的有效部位，提出了枳椇子的水提取液或甲醇提取物有保肝作用的观点，也有关于枳 椇子的氯仿部位和黄酮部位是其保肝活性部位的报道。值得一提的是，这其中报道的韩国 产的枳椇子是明显不同于中国产的。 表 3 枳椇属植物中发现的黄酮类化合物（略） 2.3 中枢神经抑制作用据 HiroshiSatito 等［27］研究，对小鼠腹腔注射北枳椇皂苷 30m1g/kg，能显著减少自发活动，并延长环己巴比妥的睡眠时间；大鼠腹腔注射 30m1g/kg 时，能特异性地抑制条件反射，显示有一定的镇静作用。小鼠腹腔注射 400m1g/kg 时，对 电刺激及戊四唑或士的宁所致的惊厥均有一定的抗惊厥作用。 2.4 抗脂质过氧化作用王艳林等［28cm1］发现用 40%枳椇子灌胃时，能显著降低小鼠血 清、肝和脑组织丙二醛（MDA）的含量，并呈明显剂量1效应关系。高剂量组小鼠肝脏、 肾脏和大脑丙二醛（MDA）比对照组小鼠分别降低 33.9%，69.6%，92%和 26.4%。同时 在实验中还发现，以 40%枳椇子灌胃时，能显著降低肝、肾和脑组织中 SOd6D 活性，显示 了有明显的抗脂质过氧化作用。据韩国专利报道［29］，已有将枳椇子提取物中的槲皮素 31o1αL1L1鼠李糖，山萘酚 31o1αL1L1鼠李糖，山萘酚 3，71o1αL1L1二鼠李糖，咖啡因，山萘酚 31o1a1L1鼠李糖(16)1Od61βDglucopyranoside1D1葡萄糖(12)1Od61βDglucopyranoside1D1葡萄糖，山萘酚 31o1αL1L1鼠李糖 171Od61［βDglucopyranoside1D1葡萄糖-(13)-αL-L-鼠李糖］等组合的多成分作为抗氧化活性应用于食品、化妆 品和保健品等领域中。 2.5 适应原样作用以 30%枳椇子灌胃时［28cm1］，能显著增加小鼠抗御不良刺激的能力， 与对照组比较，实验组小鼠耐寒（120℃）、耐热（50℃）和游泳时间分别提高 11.96%，97.43%和 99.67%。嵇扬等［30］以 10g 生药/（kg·d），2 次/d 灌胃给药 21d， 发现枳椇子水提液能显著提高小鼠的耐寒、耐热机能并延长小鼠游泳、爬杆时间。 2.6 对应激性胃溃疡的作用据 HiroshiStaito 等［27］研究,δ小鼠腹腔给予枳椇皂苷 (hovenosides,δHS)，对应激性胃溃疡有明显抑制作用，但口服无效，而 HS 对大鼠幽门结 扎所致的胃溃疡与胃液的增加均无明显的抑制作用，通过肠胃道炭末阻滞实验表明，HS 能促进肠管蠕动，而对肠鼠回肠显示有较弱的罂粟样作用。 2.7 抑制组胺释放［4］在 48cm1/8cm10 和钙离子载体 A12318cm17 诱导的大鼠腹腔肥大细胞释放 组胺实验中，自枳椇果实和种子中分得的枳椇皂苷 A1，A2 和 B1，B2 对组胺释放呈明显 的抑制活性。其中 A2 和 B1 对 48cm1/8cm10 诱导的组胺释放抑制强度稍大于 A1，B2；A2，B2 对 A12318cm17 诱导的组胺释放抑制活性相对来说要好。 2.8cm1 降压作用据报道，枳椇子水提取液对四氧嘧啶糖尿病小鼠具有保护作用［31］， 还进一步发现静脉注射 0.2～0.4m1g/kg 枳椇子正丁醇提取物水溶液会引起正常麻醉猫平均 动脉压下降 22～24m1m1Hg。静脉注射引起的降压持续时间在 2m1in 以内，较为短暂 ［32］。 2.9 抗致突变抑瘤作用［33］从北枳椇果实和种子经提取精制得到一种化合物在艾姆 氏实验中有极好的抗致突变活性，嵇扬等［30］进一步发现枳椇子水提取物在体外显示细 胞毒作用，在体内实验有抑瘤作用，以上提示了该药可用于防癌。 2.10 镇吐作用日本学者秋田康彦等［34］发现枳椇子的氯仿提取物对硫酸铜诱发性呕 吐有抑制作用，并进一步追踪到其活性成分。 2.11 保健作用据苏地［35］报道，枳椇果实俗称“万寿果”，在产区利用万寿果已有悠“万寿果”，在产区利用万寿果已有悠 久历史，如将果、果柄和种子打粉，冲水饮可治水肿，破碎压汁发酵制成“万寿果酒”是优 良的绿色食品，常饮万寿果酒有利于人体生长发育，保健强身和延年益寿。报道北拐枣苷 Ⅲ型结构为母核的（hodulosideⅢ）能选择性地抑制人甜味敏觉，而对酸、咸、苦无明显效应,δ甜味调节剂 可被用作生理学工具研究味觉。 此外枳椇叶主治酒醉、风热感冒、外感腹痛、死胎不下；枝叶煎膏，功效同果柄，亦 能止呕、解酒及铁棒锤中毒；木汁治腋下狐气等［36］。 3 结语 当前，对枳椇属植物的化学成分和药理活性进行了一定的研究。实验和药用食用经验 表明，该属植物的提取物或其中的某一系列的单体很可能会成为治疗乙醇相关性肝病和抗 衰老的药物。但是对其药用成分及作用的机制尚未真正阐明和确定，这可能也是该属植物 目前只限应用于食品、护肤、保健品领域，未进入临床的原因之一。因此综合开发资源丰 富、药用历史悠久的枳椇属植物，为新药的研究提供科学的根据，这一项工作显得尤为重 要。 【摘要】天癸是中医学中的一个重要概念，为中医学所特有，涉及中医的生理与病理， 对人类性活动及繁衍后代起着举足轻重的作用。天癸是肾气在主导人类生殖方面的重要分 支，在生殖活动中女性所起的作用更大。 【关键词】天癸女性生殖 生殖是生命的基本特征之一，是生物繁衍后代的现象，对人类而言，生殖即是通过两 性生活繁殖新个体的过程。人类的生殖过程是一个非常复杂的过程。中医学认为新生命的 孕育主要是以肾气旺盛，精血充沛，天癸成熟，冲任通盛，男女媾精为基础。肾主生殖的 功能就是通过天癸来实现的。 1 天癸概述 1.1 天癸的概念天癸之名最早见于《内经》，《素问·上古天真论》云：“女子七岁，肾 气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子；三七肾气平 均，故真牙生而长极……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也， 丈夫八岁，肾气实，发长齿更；二八肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子；三 八肾气平均，筋骨劲强，故真牙生而长极……七八……天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆 极。”说明天癸是男女都有的一种促进人体生长发育，生殖的物质，源于先天（“人之未生， 此气孕于父母，为先天之气”），藏之于肾，受后天水谷精微的滋养（“人之既生，此气化 于吾身，是为后天之元气”），人体发育到一定时期，肾气旺盛，肾中真阴不断得到充实， 天癸逐渐成熟。在妇女生理活动中，始终对冲任、胞宫起作用。冲任、胞宫关乎女性生殖， 意即天癸与女性生殖关系密切。 1.2 天癸的物质基础天癸是肾气在育龄阶段开始发挥作用的特殊内涵，必以肾气盛， 肾中真阴不断充实为前提。我们认为，天癸的物质基础是肾精，这种肾精是指肾中的先天 之精，即生殖之精，而且新的生命个体形成后，肾中先天精气还需后天水谷精微的滋养以 更加充实和完善。肾中真阴的日益积累，由量变到质变，产生天癸，完成其主生殖的功能， 即肾精是产生天癸的物质基础。 1.3 天癸的作用由《内经》对天癸的论述，男子二八，女子二七，天癸至（至，理解 为开始发挥作用）其作用为促进人体的生长发育，促进生殖器官发育成熟，也影响其他系 统如骨骼肌的发育，声音外貌的变化等；促进和维持生殖功能，女子月经来潮，男子精气 泻溢，是生殖功能成熟的标志，二七以后天癸水平逐渐达到全盛，维持生殖功能直至衰老。 1.4 天癸的功能形式虽古代医家对此未有明确说明，但从其对天癸的诸多论述中，可 由其中引申而来。天癸的功能形式在中医称“万寿果”，在产区利用万寿果已有悠之为相火，所说的相火是指能够激发人类产生 性欲并进行性活动的生理之火。就是说，在天癸成熟泌至后，人开始有生育能力，同时也 产生异性相吸并与之进行性爱活动的欲望。天癸的功能形式与天癸的作用在完成繁衍后代 方面是相辅相成的，而此种相火受天癸水平波动的影响。 1.5 天癸的现代认识由《内经》的记载对天癸的论述和医学实践，我们认为天癸是物 质与功能的统一体，促进性发育和维持性机能、生殖机能的一种精微物质，促进男女性征 及生殖器官的发育和成熟，维持性功能，激发性欲和性冲动，参与生殖之精的化生以繁衍 后代，其职能与肾在主生殖方面的功能是一致的。天癸这一特殊内涵与现代医学所说的下 丘脑——垂体——卵巢轴功能大体相当，性腺轴成熟与衰退与天癸盛衰密切相关。天癸与 生殖内分泌轴所分泌的性激素及促性激素相类同，具有促性腺发育成熟的类性激素样效应， 包含现代医学所说的神经内分泌等多种调节机能。 2 女性生殖 《素问·上古天真论》云：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通， 太冲脉盛，月事以时下，故有子；三七肾气平均，故真牙生而长极；四七筋骨坚，发长极， 身体壮盛；五七阳明脉衰，面始焦，发始堕；六七阳脉衰于上，面皆焦，发始白；七七任 脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”这段论述阐述了女性的生长发 育过程，说明了女性生殖机能的成熟与衰退的性生理规律。 2.1 青春期二七，肾气盛，天癸至天癸开始成熟并发挥其机能，任通冲盛，月经来潮， 第二性征很快发育，此时虽已初步具有生殖能力，但整个生殖系统功能尚未完善，天癸刚 刚开始发挥作用，虽有月事但并不规律，尚不宜孕育。 2.2 生育期三七至五七，天癸由不完全充盛过渡到完全充盛，天癸作用渐臻完善，身 体壮盛，精力充沛。此期妇女性功能旺盛，已建立规律的周期性排卵，生殖能力旺盛，为 生育的最佳时期。 2.3 更年期六七至七七，天癸由充盛渐至衰退，生殖器官逐渐萎缩，功能渐衰，生殖 能力下降。 2.4 绝经期七七以后，肾气衰竭，天癸随之衰竭，冲任功能不再旺盛，全身机能衰退， 生殖器官进一步萎缩老化，月经闭止，丧失生育能力。 3 天癸与月经 月经是女子特有的生理现象，对于女性特别是女性生殖尤为重要。月经是指伴随卵巢 周期性变化而出现的子宫内膜周期性脱落及出血，月经来潮意味着生殖细胞卵子的发育成 熟，月经的出现是女性生殖功能成熟的标志之一。古人又称“万寿果”，在产区利用万寿果已有悠其为“月水”“月事”“月信”。明·李 时珍说：“女子，阴类也，以血为主，其血上应太阴，下应海潮。月有盈亏，潮有朝夕，月 事一月一行，与之相符，故谓之月水、月信、月经”。《景岳全书·阴阳篇》中明确指出： “元阴者，即无形之水，以长以立，天癸是也，强弱系之，故亦曰元精”。此种液体虽肉眼 看不见，但与人体强弱关系很大，与现代医学所说的生殖系统内分泌激素相近，故天癸与 妇女的月经和生殖能力有密切关系。