药物警戒与药源性疾病
第十单元 药物警戒与药源性疾病（7分）
药品具有双重性，其疗效与不良反应并存，除治疗作用外，尚存在危害性，能损害患者，造成残疾，甚至死亡。
因此，必须本质上认识药品，要熟悉药品有效性和安全性，时刻保持高度警惕，通过各种警戒和防范措施，尽可能把药品不良反应和不良事件消灭在萌芽状态，将不良事件的防控作战略性的前移。
第一节 药品不良反应与不良事件
细目 要点
不良反应 （1）药品不良反应的定义
（2）药品不良反应的分型与特点
（3）药品不良反应的发生机制
不良事件 （1）药品不良事件的原因
（2）发生后对患者的应对与处理原则
（3）因果关系的判断
一、药品不良反应
（一）定义
1.药品不良反应（ADR）
是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。
2.药品不良事件（ADE）
药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。
3.不良事件（AE）
是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。
▲注意：不良事件若发生于药品治疗期间则称为药品不良事件，但该事件并非一定与用药物有因果关系，但如果存在因果关系则为药品不良反应。
4.药品严重不良反应／事件
指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：
①引起死亡；
②致癌、致畸、致出生缺陷；
③对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；
④对器官功能产生永久损伤；
⑤导致患者住院或住院时间延长。
5.药品突发性群体不良反应／事件
指突然发生的，在同一地区，同一时段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行预防、诊断、治疗过程中出现的多人药品不良反应／事件。
6.新的药品不良反应
是指药品说明书中未载明的不良反应。例如：双黄连注射液发生皮疹，说明书中没有提及，即为新的ADR。
7.药品不良反应的发生率
十分常见——发生率≥1／10
常见——1／100＜发生率＜1／10
偶见——1／1000＜发生率 ＜1／100
罕见——1／10000＜的发生率＜1／1000
十分罕见——发生率＜1／10000
（二）药品不良反应的分型与特点
1.按药理作用的关系分型
可分为三型即A型、B型和C型。
（1）A型（量变型异常）
是由药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失，发生率高，但死亡率低。
如：副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属A型不良反应。
▲特点：①常见；②与剂量相关；③时间关系较明确；④可重复性；⑤在上市前常可发现。
（2）B型（质变型异常）
是与药理作用完全无关的一种异常反应，不可预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高。过敏反应、特异质反应属于此类。
▲特点：①罕见；②非预期的；③较严重；④时间关系明确。
例如：应用青霉素治疗量或极少量就可发生过敏反应。
（3）C型（致畸、致癌、致突变）
一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。其发病机制：有些与致癌、致畸以及长期用药后心血管疾病、纤溶系统变化等有关，有些机制不清，尚在探讨之中。
▲特点：①背景发生率高；②非特异性（指药物）；③没有明确的时间关系；④潜伏期较长；⑤不可重现；⑥机制不清。
例如妇女妊娠期服用己烯雌酚，子代女婴至青春期后患阴道腺癌。
药品不良反应发生机制——
A型不良反应发生机制
（1）副作用
是指在治疗量出现的，与治疗目的无关的反应。
产生副作用的原因：是药物选择性低，作用范围广，治疗时仅用一个作用，其他作用就成了副作用。
特点：一般都较轻微，多为一过性可逆的功能变化。
例如：阿托品
（2）毒性作用
由于药物剂量过大，时间过长或机体敏感性过高引起的损害性反应。具有明显的剂量反应关系，其毒性的严重程度是随剂量加大而增强。
患者的个体差异、病理状态或合用其他药物引起敏感性增加。
例如：氨基糖苷类抗生素如链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性。
（3）后遗效应
药物血药浓度降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在。
例如：服用镇静催眠药后，第二天早上出现困倦、头昏、乏力等现象。
（4）继发反应
由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗矛盾。
如：长期口服广谱抗生素导致的二重感染；
应用抗肿瘤药物引起机体免疫力低下，导致感染。
（5）首剂效应
某些药物在开始应用时，由于机体对药物的作用尚未适应，而引起较强烈的反应。
例如：哌唑嗪等抗高血压药首次应用治疗高血压可导致血压骤降。
（6）停药综合征
或称撤药反应、反跳现象。指长期用药、突然停药，使疾病原有症状重现以及加剧的现象。
例如：长期应用肾上腺糖皮质激素类药，停用后引起原发疾病的复发，还可能导致病情恶化。停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状。
（7）药物依赖性
（▲包括精神依赖性和身体依赖性）
连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后，用药者为追求欣快感而要求定期连续地使用该药（精神依赖性），一旦停药会产生严重的戒断症状（身体依赖性）。
例如：反复口服阿片类和催眠镇静药产生精神依赖性和身体依赖性。
B型不良反应发生机制（质变型异常）
主要包括过敏反应和特异质反应
（8）过敏反应（变态反应）——少数免疫反应异常患者，药物作为抗原刺激机体所发生的免疫异常反应。
特点：与剂量和疗程无关；与药理作用无关；不可预知
过敏体质容易发生；
首次用药很少发生；
过敏性终生不退；
结构相似药物有交叉过敏。
临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。
例如：注射青霉素或异种血清引发全身性变态反应，表现皮疹、恶心、呕吐、呼吸困难甚至过敏性休克致死亡。
（9）特异质反应——因先天性遗传异常，少数患者用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。
例如：①有些人肝细胞内缺乏乙酰化酶，服用异烟肼药物后出现多发性神经炎；
②有些人红细胞膜内葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有缺陷，服用某些药物如伯氨喹、氯喹，容易出现溶血反应；
③胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。
C型不良反应发生机制（▲致畸、致癌、致突变）
致癌：作用的出现往往有数年或数十年的潜伏期，且与药物剂量和用药时间有关。要确定与用药的因果关系往往需要进行大量、长期的监测。
致突变：指引起遗传物质（DNA）的损伤性变化。
致畸作用：指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。
2.按发生机制分型
A（augmented）类反应（最常见，与药物的药理学作用相关）
B（bugs）类反应（药物导致机体携带的微生物生长所致）
C（chemical）类反应 （药物的化学刺激引起）
D（delivery）类反应 （给药方式引起）
E（exit）类反应 （撤药反应）
F（familial）类反应（遗传决定）
G（gene toxicity）类反应（基因毒性）
H（hypersensitivity）类反应（过敏反应）
U（unclassified）类反应（机制不明）
A（augmented）类反应：（最常见，药物的药理学作用作用于人体引起）
即扩大的反应，是药物对人体呈剂量相关的反应，可预知。这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。
A类反应是不良反应中最常见的类型，常与药动学和药效学因素有关。
B（bugs）类反应：（▲药物导致机体携带的微生物生长所致）
即药物导致某些微生物生长引起的不良反应。该类反应在药理学上是可预测的，但与A类反应不同，因为其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。
如：含糖药物引起的龋齿；抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长；广谱抗生素引起的鹅口疮；过度使用某种可产生耐药菌的药物而使之再次使用时无效。应注意，药物致免疫抑制而产生的感染不属于B类反应。
C（chemical）类反应：（药物的化学刺激引起）
即化学的反应，许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质（化学刺激）而不是药理学性质。C类反应的严重程度主要与药物的浓度而不是剂量有关。
此类典型的不良反应诸如：外渗物反应，静脉炎，药物或赋形剂刺激而致的注射部位疼痛，酸碱灼烧，接触性（“刺激物”）皮炎，以及局部刺激引起的胃肠黏膜损伤。这些反应不是药理学可预知的，但了解起因药物的生理化学特性还是可以预测的。
D（delivery）类反应：（给药方式引起）
即是给药反应，许多不良反应是因药物特定的给药方式而引起的。如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。
如：植入药物周围的炎症或纤维化，注射液中微粒引起的血栓形成的血管栓塞，片剂停留在咽喉部、用干粉吸入剂后的咳嗽，注射液经微生物污染引起的感染。
应注意，与注射相关的感染属D类，不是B类。
E（exit）类反应：（撤药反应）
即撤药反应，通常所说的撤药反应是生理依赖的表现。它们只发生在停止给药或剂量突然减少后。
与其它继续用药会加重反应的所有不良反应不同，该药再次使用时，可使症状得到改善。反应的可能性更多与给药时程而不是剂量有关。
常见的可引起撤药反应的药物有阿片类、苯二氮（艹卓）类、三环类抗抑郁药、β受体阻断剂、可乐定等。
F（familial）类反应：（遗传决定）
即家庭性反应，某些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。
一些较常见的家庭性障碍有苯丙酮酸尿、葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺陷、C1酯酶抑制剂缺陷，卟啉症和镰状细胞性贫血。
G（gene toxicity）类反应：（基因毒性）
即基因毒性反应，许多药物能引起人类的基因损伤。值得注意的是，有些是潜在的致癌物或遗传毒物，有些（并非全部）致畸物在胎儿期即使遗传物质受损。
H（hypersensitivity）类反应：（过敏反应）
即过敏反应。它们不是药理学上可预测的，也不是剂量相关的。因此，减少剂量通常不会改善症状，必须停药。
如：过敏反应、过敏性皮疹、重症多形性红斑型药疹、光敏性皮炎、急性血管性水肿。
U（unclassified）类反应：（机制不明）
即未分类反应，为发生机制不明的反应。
如：药源性味觉障碍，辛伐他汀所致的肌痛、横纹肌溶解症等，气体全麻药引起的恶心、呕吐。
3.按药品不良反应程度分型
一般分为轻度、中度、重度三级。
轻度——指轻微的反应或疾病，症状不发展，一般无需治疗。
中度——指不良反应症状明显，重要器官或系统功能有中度损害。
重度——指重要器官或系统功能有严重损害，缩短或危及生命。
二、药品不良事件
（一）药品不良事件的原因
▲包括药物因素、机体因素、给药方法的因素以及其他因素。
1.药物因素
（1）药理作用
如：副作用。
（2）药物相互作用
如：抗血小板药阿司匹林与抗凝血药华法林合用可增加出血倾向；
氨基糖苷类与强利尿剂合用导致肾功能损害发生率增加；
他汀类药与贝丁酸类药合用可致横纹肌溶解症。
（3）药物的理化性质、副产物、分解产物、代谢产物的作用
例如：青霉素类分解产生青霉烯酸可导致过敏。
（4）药物赋形剂、溶剂、染色剂等附加剂的影响
添加剂如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素.
如：添加二甘醇作为溶剂或助剂，其在体内水解为草酸，具有强酸性，导致肾皮质损伤和肾衰竭，严重者死亡。
（5）药物杂质的影响
药物生产过程中，有时不可能把所有的伴随产物都完全分离出来，有时还需加入一些赋形剂等，有些不良反应正是这些物质所引起的。
如：胶囊染料会引起固定性药物疹；
青霉素过敏反应是其中所含的青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质所引起的。
2.机体因素
（1）年龄
（2）性别
（3）遗传和种族
（4）生理状态
（5）病理状态
（6）食物、营养状态
3.给药方法因素
（1）给药途径 一般来讲静脉滴注、肌内注射相对于口服给药不良反应发生率高。因此，选择给药途径时，应遵循“能口服不肌注，能肌注不输液”的原则。
（2）给药间隔和时辰 给药间隔和给药时辰不当。
（3）给药剂量和持续时间 给药剂量过大或过小，静脉滴注途径给药未按规定时间使用。
（4）配伍和给药速度 药物配伍不当或给药速度不正确。
（5）减药或停药 激素、降压药突然停药发生的反跳现象。
4.其他因素
（1）环境
（2）生活、饮食习惯
（二）药品不良反应的处理原则
1.毒、副反应的应对：
①减量、停药、促消除；
②严重用解毒药、拮抗药、血液透析、对症治疗。
2.变态反应的应对：
①停药（注意：减量不能达到目的），轻症可自愈；
②抗过敏，用抗组胺药、糖皮质激素；
③缓解哮喘用β2受体激动剂、吸入糖皮质激素；
④过敏性休克，首选肾上腺素。
（三）药品不良反应因果关系判断
1.药品不良反应因果关系评定依据
药品与不良反应之间的关联性评价较复杂，国际上有很多分析方法，我国使用的分析方法主要遵循下列五条原则：
（1）用药与不良反应／事件的出现有无合理的时间关系
如果有时间关系则有因果关系存在的可能性，例如青霉素引起的过敏性休克或死亡在用药后几分钟至几小时发生。
（2）反应是否符合该药已知的不良反应类型
如果符合则有因果关系存在的可能性，如不符合则需进一步研究确定是否是新的不良反应
（3）停药或减量后，反应是否消失或减轻
如果停药后症状缓解或消除则可认为两者存在因果关系的可能性。
（4）再次使用可疑药品是否再次出现同样反应／事件
如果用药再次出现相同症状，停药则再次消失，以前确定的因果关系被再次证实，则可认为二者间确实存在因果关系。
（5）是否可用患者病情的进展、其他治疗等影响来解释
如果其他原因能解释，则两者间存在因果关系的可能性小，需综合各种联系后确定因果关系。
2.药品不良反应因果关系评定方法
（1）Karch Lasagna评定方法
该方法将因果关系确定程度分为肯定、很可能、可能、可疑、不可能5级标准。
肯定：用药时间顺序合理；停药后反应停止；重新用药，反应再现；与已知药品不良反应相符合。（符合5大原则）
肯定：用药时间顺序合理；停药后反应停止；重新用药，反应再现；与已知药品不良反应相符合。（符合5大原则）
很可能：时间顺序合理；该反应与已知的药品不良反应相符合；停药后反应停止；无法用患者疾病进行合理解释。（符合5大原则，未确定可否重复）
可能：时间顺序合理；与已知的药品不良反应相符合；患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果。
可疑：时间顺序合理；与已知的药品不良反应相符合；不能合理的用患者疾病进行解释。
不可能：不符合上述各项指标。（所有都不符）
我国国家药品不良反应监测中心所采用因果关系评定方法——系在“Karch Lasagna评定方法”的基础上发展起来的，其评价等级分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价六个等级。
2.计分推算法（即法国的归因系统）
本法在病例分析时，针对时间顺序，是否已有类似反应的资料等基本问题予以打分，最后按所记总分评定因果关系等级。
是 否 不知道 记分
1.该反应以前是否已有报告
2.本ADR是否在使用所疑药物后出现
3.当所疑药物停用后使用特异的对抗剂之后不良反应是否改善
4.再次服用所疑药物，ADR是否再出现
5.是否有其他原因（药物之外）引起这种反应
6.当给安慰剂这种反应是否能再出现
7.血或其他体液的药物浓度是否为已知的中毒浓度
8.增大药物剂量，反应是否加重；减少药物剂量，反应是否减轻
9.患者以前用过相同或类似的药物是否也有相似的反应
10.该不良反应是否有客观检查，予以确认 +1
+2
+1
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+1 0
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（四）药品不良反应监测和报告
1.药品不良反应监测
1）自愿呈报系统
目前，世界卫生组织国际药物监测合作中心的成员国大多采用这种方法。
自愿呈报系统的优点：简单易行，监测覆盖面大，耗资少，可发现罕见的ADR；缺点：资料可有偏差，有漏报现象，且难于避免。
2）集中监测系统
3）记录联结系统
4）药物流行病学研究方法
①病例对照研究
②前瞻性队列研究法
2.药品不良反应报告
1）我国药品不良反应报告原则——可疑即报，报告者不需要待有关药品与不良反应的关系肯定后才作呈报。
2）我国药品不良反应的监测范围
①上市5年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告该药品引起的所有可疑不良反应。
②上市5年以上的药品，主要报告该药品引起的严重、罕见或新的不良反应。
3）药品不良反应报告程序
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