药品的临床评价
第九单元 药品的临床评价（5分）
药品临床评价即是对药品在治疗效果、不良反应、用药方案、贮存稳定性及药品经济学等方面进行实事求是的评论及估价工作，得出的结论可指导临床用药安全、有效、经济和适宜，对合理用药具有重要的意义。
第一节 概述（药品临床评价的阶段与特点）
小单元 细目 要点
（一）概述 1.药品临床评价的两个阶段 （1）药品临床评价的分期
（2）上市前药品临床评价的局限性
（3）上市后药品临床评价的必要性
2.药品临床评价的特点 （1）药品临床评价的特点
（2）药品临床评价的意义
一、药品临床评价的两个阶段
1.新药临床评价的分期
①上市前药物临床评价阶段。（临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）
②上市后药物临床再评价阶段。（临床试验Ⅳ期）
临床试验Ⅳ期是，狭义的临床再评价阶段。广义的上市后药品临床再评价是贯穿在药品的整个生命过程中的，是大规模的人群使用后随时都在进行的评价。
所以，药品临床评价不分“老药”与“新药”。
新药临床试验分期
阶段 目的 试验对象 样本数
Ⅰ期 初步的临床药理学及人体安全性评价 观察人体对新药的耐受程度和药动学，为制订给药方案提供依据 健康志愿者 20-30
Ⅱ期 治疗作用的初步评价阶段 观察对患者的治疗作用和安全性，为Ⅲ期研究设计和给药方案确定提供依据 目标适应证患者 多发病≥300例，（多中心——3个以上医院）
Ⅲ期 扩大临床试验阶段（批准试生产后进行） 进一步验证治疗作用和安全性，评价利益风险关系，最终为新药获批提供充分依据 目标适应证患者 ——
Ⅳ期 上市后药品临床再评价阶段 考察药品在广泛使用条件下的疗效与不良反应 普通或特殊人群 常见病≥2000例
2.新药四期临床评价的局限性
新药临床评价是按照研发实验设计的要求进行的，受到许多人为因素的限制，不能充分反映临床上可能遇到的多变且复杂的实际问题，因此存在一定的局限性。
（1）病例数目少——我国新药审批办法规定Ⅱ期临床试验病例数不少于300例，一些发生频率低于1%的不良反应在此期间很难被发现。
（2）观察时间短——上市前临床试验的疗程和观察期一般较短，故一些需要长时间应用才能发生的或停药后迟发的药品不良反应在此期间不能被发现。
（3）基于伦理学要求，研究对象有局限性 ——Ⅱ期临床试验一般将老年人、妊娠及哺乳期妇女、婴幼儿及18岁以下未成年人，以及肝、肾功能不全的人群排除在外，因此药品在特殊人群中使用会遇到的问题在此期间不能被发现。
（4）考察不全面——上市前临床试验观测的指标只限于实验设计所规定的内容，因此未被列入规定要求观测考察的一些临床指标在此期间容易被忽视。
（5）管理有漏洞——上市前临床试验可能会因管理不善，试验设计（随机、盲法、对照）不严谨，以致引入药物研制单位或研究人员的主观偏倚，可能对药物有效性和安全性评价失实，此虽属非正常现象，但在GCP实施不完善的情况下仍有可能发生，应引起注意。
3.上市后药品临床再评价的必要性
由于新药临床评价存在诸多的局限性，因此药品批准上市并不意味着对其评价的结束，只表明该药品具备了在社会范围内使用的条件。
因此，药品上市后的临床再评价非常必要，不仅包括上市后Ⅳ期临床试验的新药，还包括所有在市场上销售的药品。可见药品临床评价不分“新药”和“老药”。
二、药品临床评价的特点
1.先进性和长期性
——临床评价的结论应该是建立在多学科的新进展基础之上的，只有用前沿的医药学理论和实践知识才能正确地进行评价。
2.实用性和对比性
—— 临床评价不重在理论研究，而重在临床实践，如药物经济学也成了药品临床评价的重要内容之一，尤其是对药品的横向对比，在一般的专业书籍、教科书和手册中很少提及，但药品临床评价就要把不同治疗药物的疗效、不良反应、给药方案等和价格放在一起来进行比较。这对医师处方和药师推荐颇有助益。
3.公正性和科学性
——临床评价是一项实事求是的工作，必须讲究科学性和诚信，须强调公平和公正。评价结论不能受行政领导、制药公司和医药代表等各方面的干预和干扰。为了防止偏倚，在药品临床评价中强调采用循证医学的手段，不能单凭少数人和单位的临床经验；而是应该要求以多中心、大样本、随机、双盲、对照的方法，运用正确数理统计得出结论。
第二节 药物利用研究在药品临床评价中的应用
细目 要点
1.药物利用研究 （1）药物利用研究的目的
（2）药物利用研究的应用范围
2.药物利用研究的常用方法 （1）日限定剂量（DDD）
（2）药物利用指数（DUI）
（3）用药频度分析
一、药物利用研究概述
药物利用研究——是指对全社会的药物市场、供给、处方及其使用的研究，其研究重点是药物利用所引起的医药的、社会的和经济的后果，以及各种药物和非药物的因素对药物利用的影响。
药物利用研究可通过区域性的大样本随机抽样调查所提供的资料（包括年龄、性别、社会阶层、疾病发病率及其他特征），应用统计学的方法，对有关的药物利用研究数据进行分析，以测算人群的药物利用，比较药物利用率的地区差异，对药物利用的临床结果、药品的销售价格和消费结构及其社会、经济效益做出评价。
1.药物利用研究的目的
是力求实现用药的合理化，即不仅要从医疗方面评价防病治病的效果，还要从社会、经济等方面评价其合理性，以获得最大的社会效益和经济效益。
2.药物利用研究的应用范围
①作为计算药物不良反应发生率的额定数据；
②提示药物应用的模式，通过对给药方式、给药剂量、使用频率、使用成本、治疗进展的研究，确定药物治疗的安全性、有效性和经济性；
③提示药物消费分布与疾病谱的关系，预测药品的需求量和需求结构，为指定药品的生产、引进、销售计划提供依据；
④监测某些药物的滥用情况；
⑤提示药物消费的基本状况，了解药物临床应用的实际消费，促进形成适合我国国情的药物消费结构。
药物利用研究的目的是
A.减少药物不良反应和药源性疾病
B.将药物经济学理论用于评价药物
C.考察临床医师处方是否合理
D.力求实现用药的合理化
E.各种药物和非药物的因素对药物利用的影响
『正确答案』D
二、药物利用研究的常用方法
宗旨：根据药物的总用量估计用药人数
1.限定日剂量
（1）概念
限定日剂量（DDD）——是指某一特定药物为治疗主要适应证而设定的用于成人的平均日剂量。
DDD特点：特定药物、特定适应证、特指用于成人、特指日平均剂量。
DDD值得来源：通常DDD值的确定是根据WHO制定的DDD和《药典》、《中国国家处方集》、《新编药物学》等权威书籍或药品说明书规定的成人平均每日剂量。
▲注意：DDD是根据临床药品应用情况人为制定的每日用药剂量，但DDD本身并不是一种用药剂量，而只是一种测量药物利用的单位。
限定日剂量数（DDDs）——是指以限定日剂量为单位的某药品的消耗量，反映的是用药频度的大小。
（即，消耗了几个限定日剂量）
（2）分析方法
分析方法的宗旨：根据药物的总用量估计用药人数。
▲每日用药人数＝药物的每日总用量/DDD值。
【例】某日雷尼替丁（150mg/片）用于治疗消化性溃疡的用量为5盒（30片/盒），雷尼替丁治疗成人消化性溃疡的DDD是300mg，该日用药人数是多少？
该日用药人数＝（150mg×30×5）/300=75
（3）DDD方法的局限性
1）大样本的研究中，患者依从性不易保证，可能造成结果的不准确。
2）不同区域的人群用药情况不尽相同，即DDD值可能会存在差异。
3）不适用于儿童的药物利用研究，如未能将儿童用药从总量中剔除，会造成用药人数预测结果偏低。
4）只考虑主要适应证的用药剂量，当病程不同时期的用药剂量变异大，或合并用药时要对药物剂量进行“增减”或一种药物有多种适应证（如阿司匹林）时，使用DDD法受限，如上述情况混入样本中，会对研究结果造成偏差。
下列说法不正确的是
A.大样本研究中，患者依从性不易保证，可能造成结果的不准确
B.不同区域的DDD值可能存在差异
C.DDD方法适用于所有人群
D.病程不同，会对研究结果造成偏差
E.一种药物有多种适应证时，会对研究结果造成偏差
『正确答案』C
2.药物利用指数
（1）药物利用指数（DUI）的概念
——DUI，是指总DDD数（DDDs）除以患者总用药天数。
意义：表示医生使用某药的日处方剂量，对医师用药的合理性进行分析。
（2）分析方法
DUI=总DDD数/总用药天数（相当于每天用药剂量相当于几个DDD）
①DUI＞1.0，说明医生日处方剂量大于DDD，即超过了推荐的的限定日剂量；
②DUI＜1.0，说明医生的日处方剂量小于DDD，可能剂量不足；
③DUI=1.0，认为剂量使用基本合理。
DUI＞1.0，说明
A.医师的日处方剂量大于DDD
B.日平均剂量大于1
C.用药频度大于1
D.日规定剂量大于1
E.日剂量大于1
『正确答案』A
以下所列“药品利用研究的结果”中，可以提示有药物滥用倾向的是
A.用药频度大于1
B.用药频度小于1
C.药品利用指数大于1
D.药品利用指数小于1
E.药品利用指数等于零
『正确答案』C
3.用药频度分析
（1）概念
是近年来用于评价药物在临床上的地位的一种新方法。可以了解每日用药费用、购药金额与用药人次的关系、剂型与用药人次和购药金额的关系、药物使用频度与疗效的关系等，可以估计药费可接受的水平，评估地区用药水平，分析药品消费结构和市场分布。
（2）分析方法
①确定DDD值
②确定用药人次——以药物的总购入量除以相应的DDD值，获得该药的总DDDs
③确定每个DDD剂量所需要的费用——计算与购入量相对应的总金额数，除以DDDs 。
④对所研究的各药物的上述数据进行处理，对每种药物的购药金额和用药人次进行从高到低排序，分别获得购药金额的排序序号（B）和用药人次的排序序号（A）。
排序 金额（B） DDDs用药人次（A） B/A
1 奥克 奥克 1800人次 奥克：1/1=1
2 洛赛克 雷尼替丁1500人次 洛赛克2/3=0.66
3 雷尼替丁 洛赛克 200人次 雷尼替丁：3/2=1.5
⑤求得每种药物购药金额序号（B）和用药人次序号（A）的比值，即：B/A。
排序 金额（B） DDDs用药人次（A） B/A
1 奥克 奥克 1800人次 奥克：1/1=1
2 洛赛克 雷尼替丁1500人次 洛赛克2/3=0.66
3 雷尼替丁 洛赛克 200人次 雷尼替丁：3/2=1.5
B/A值接近于1.0，说明二者同步性好，表明该药品的价格和患者的接受程度相一致；
B/A大于1.0——价格较便宜，患者易于接受。
B/A小于1.0——药价偏高，患者接受程度低。
排序 金额（B） DDDs用药人次（A） B/A
1 奥克 奥克 1800人次 奥克：1/1=1
2 洛赛克 雷尼替丁 1500人次 洛赛克2/3=0.66
3 雷尼替丁 洛赛克 200人次 雷尼替丁：3/2=1.5
第三节 药物流行病学在药品临床评价中的应用
细目 要点
药物流行病学 （1）药物流行病学的作用
（2）药物流行病学的研究范畴
药物流行病学——是运用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的应用科学，是由临床药理学和流行病学等学科相互渗透形成的一门新兴的应用学科。
在药品临床评价中，上市药品的安全性评价主要依靠药物流行病学研究。
据统计，在20世纪80年代以前国外报道的世界重大药害高达17起，这些药害产生的原因多种多样，必须用流行病学的方法进行探讨和研究。
1.药物流行病学的作用
了解药害（药源性危害）发生的规律，减少和杜绝药害，保证用药安全。
2.药物流行病学的研究范畴
（1）以流行病学方法科学地发现用药人群中的药品不良反应，保证用药安全。
（2）通过研究为药品临床评价提供科学依据，促进合理用药。
（3）建立用药人群的数据库，使药品上市后的监管规范和实用，提高药物警戒（PV）工作的质量，有助于减少药品不良事件（ADE）。
（4）通过对ADR因果关系的了解和判断，有助于改进医师的处方决策，提高处方质量。
第四节 循证医学在药品临床评价中的应用
细目 要点
1.循证医学 （1）循证医学的核心内容
（2）循证药物信息的主体
2.循证医学的要素与证据分类 （1）三个要素
（2）证据五级分类
3.循证医学实践 应用范围
一、循证医学概述
1.循证医学的核心内容
（1）循证医学即遵循证据的医学，核心意思是医务人员应谨慎、正确、明智地运用在临床研究中得到的最新、最有力的证据来诊治患者。
（2）循证医学是研究证据、医师的临床经验及患者价值三者之间的最佳结合——偱证医学三个要素。
2.循证药物信息的主体
偱证药物是以多中心、大样本、随机、双盲、对照的临床试验为信息主体，以计算机/数据库技术实现高效准确数据统计为手段，对药物疗效做出客观评估，从而得到充足证据的药物信息。
美国药典信息开发部从1996年起对药物信息（适应症和禁忌症）开始注明其证据等级，共分五类三级：
A类（有良好证据）
B类（有较好证据）
C类（缺乏证据支持）
D类（有较充分证据反对）
E类（有充分证据反对）
证据1级：至少一个适当的随机对照实验；
证据2级：来自至少一个未随机化，但设计完善的试验；
证据3级：来自权威的临床经验为基础的意见、描述性研究和专家委员会报告。
二、循证医学的要素与证据分类
1.三个要素
（1）最佳证据（主要指临床研究证据）
（2）临床经验
（3）患者选择
2.证据五级分类
按照临床研究的质量和可靠程度，将偱证医学的证据分为五级。
一级：按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后所作的系统评述和Meta分析。这是国际公认的为某种疾病的防治提供的最有效、最安全、最可靠的依据。
二级：单个的样本量足够的随机对照试验结果。
三级：设有对照组但未用随机方法分组。
四级：无对照的系列病例观察。
五级：根据专家个人多年的临床经验提出的诊治方案。
三、循证医学实践的应用范围：
医学相关的各个领域：
（1）疾病的诊断和治疗
（2）学校的教学和科研
（3）行政的参考和决策
（4）新药开发和药品临床评价
第五节 药物经济学方法在药品临床评价中的应用
细目 要点
1.药物经济学 （1）成本的种类
（2）用药结果的评价
2.药物经济学的研究方法 （1）药物经济学研究方法的分类
（2）几种研究方法的比较
3.药物经济学研究的实践 应用范围
药物经济学泛指经济学在药物治疗评价中的应用科学。
具体地说是将现代经济学的基本原理和方法用于临床治疗中，结合药物流行病学、决策学、统计学从全社会角度开展研究，以最大限度地合理利用有限的卫生资源为目的的综合性应用科学。
药物经济学是区分、衡量和比较不同医疗计划、服务或治疗的成本、风险和效益，并确定哪一种方案投入的单位成本产生的结果更为理想的一门新兴的应用学科。
一、药物经济学概述
1.成本的种类
成本是指在实施某一药物治疗方案的整个过程中所投入的全部财力资源、物质资源和人力资源的消耗。
成本的种类包括：直接成本、间接成本、隐性成本。
（1）直接成本——用于药物治疗或其他治疗所花的代价或资源的消耗。包括疾病的医疗成本和非医疗成本（患者的差旅费、伙食费、营养费和其他）。后者所占比例小，多数研究不计算，应在分析中加以说明。
（2）间接成本——指由于患者伤病或死亡所造成的工资损失。间接成本难于估算，因此在研究中可不包括。或用当地政府公布的人均收入作为参考。
（3）隐性成本——一般指疾病带来的痛苦、不便、担忧等，难以确定，无法用货币确切表示的费用。主要用于生命质量的考核。
2.用药结果的评价
用药结果——指特定的药物作用、产出和结局。
▲药物经济学评价的用药结果包括三种形式：
（1）效果：以客观指标表示的用药结果，如发病率、治愈率、不良反应发生率等。
（2）效益：转化为货币值的用药结果。如效果是挽救了生命、改善了患者的生活质量或降低了发病率，那么与生存者相当的货币价值、改善生活质量或避免因发病所消耗卫生资源的货币价值就是效益。
（3）效用：以主观指标表示的用药结果，如患者对治疗结果的满意程度、患者的舒适程度、生活质量等。
二、药物经济学的研究方法
1.药物经济学方法的分类
（1）成本-效果分析
（2）最小成本分析（特殊化的成本-效果分析）
（3）成本-效用分析
（4）成本-效益分析
2.几种研究方法的比较
成本-效果分析 成本-效用分析 成本-效益分析
成本衡量 货币 货币 货币
治疗结果
衡量参数 效果——客观的临床指标
（血压、血脂降低数等健康值） 效用——患者主观认同的临床效果。
（与生活质量密切相关，常用单位是质量调整生命年QALY） 净效益——转化为货币值的用药结果
（多活一天多赚的钱）
不同疾病间比较 不能
（不能比较降压治疗效果和降脂治疗效果） 能
（能够比较降压治疗和降脂治疗） 能
（比较药物治疗与健康教育等的性价比）
★4种药物经济学研究方法比较
方 面 最小成本分析 成本-效果分析 成本-效用分析 成本-效益分析
用药结果的单位 货币单位
（客观临床效果必须完全相同） 临床效果 效用
（患者主观认可的效果，生活质量调整年） 货币单位
分析结果的表示 成本差别 ①成本/效果比值
②增量/成本与增量效果比值 成本/效用比值 净效益
疾病间比较 不能 不能 能够 能够
与非医疗开支比较 不能 不能 不能 能够
（1）成本效果分析
A.概念
——主要比较健康效果差别和成本差别，其分析结果以单位健康效果增加所需成本值（即成本效果分析比值）表示。
B.特点
①采用临床指标表示治疗结果；
②受到其效果单位的限制，不能进行不同临床效果之间的比较。（如降压药与降糖药之间不可比较）
③其结果易为临床医务人员和公众接受，因而成本效果分析是药物经济学研究的最常用手段。
C.两种计算方法
①成本与效果比值法
即每产生一份效果所需成本。如每延长生命一年所需的成本，每确诊一种疾病所需的成本等。成本与效果比值越低，即所产生一份效果所需的成本越低，该方案的实施越有益。
②增量成本与增量效果比值法
也称额外成本与额外效果比值法。指给予的增量成本与所产生的增量效果之间的比值。
如在对方案A和方案B进行比较时，方案A所需成本比方案B少，但所取得的效果也较少，在这种情况下，若两方案均可接受，往往结合增量成本与增量效果比值，对方案进行优选。一般增量成本与增量效果比值越低，则表明产生一份增量效果所需的增量成本越低，该方案的实施越有益。
（2）最小成本分析
A.概念
——最小成本分析又称成本分析，是成本-效果分析的特例，是指在几种药物治疗方案所取得的临床效果完全相同的情况下，比较何种药物治疗（包括其他医疗干预方案）的成本最小——效果一样比价钱！
B.特点
——要求治疗效果完全相同（包括疗效、副作用、持续时间），所以应用范围较为局限。
（3）成本-效用分析
A.概念
——成本效用分析是在考虑用药者意愿、偏好和生活质量的基础上，比较不同治疗方案的经济合理性。
效用指标为：效用函数，即生活质量调整年（QALY）表示。
B.计算法——成本与效用比值法。
C.特点
——本方法可进行不同疾病药物治疗措施的比较，是近年来受到推崇的药物经济学研究方法。然而，不同疾病影响患者生活的不同方面，通用的生活质量指标不能反映疾病的特殊性。故成本效用分析的合理性尚有争议。
（4）成本-效益分析
A.概念
用于比较单个或多个药物治疗方案或干预方案所消耗的成本和结果值（效益）的一种方法，其成本和效益均以货币作单位来表示。
B.优点
①结果以货币形式表现，直观易懂；
②具有普遍性, 既可以比较不同药物对同一疾病的治疗效益，还可以进行不同疾病治疗措施间的比较，甚至疾病治疗与其它公共投资项目（如公共教育投资）的比较。
C.缺点
①许多中、短期临床效果变化（如患病率、死亡率、残疾状态等）难以用货币单位衡量，且有关长期效果的数据资料往往很少或者很不完整。
②经济学家以外的临床医务人员和公众很难接受这种以货币单位来衡量生命、健康的方式。所以，成本-效益分析在卫生经济学以及药物经济学研究上的应用远远不及成本-效果分析。
三、药物经济学研究实践的应用范围：
（1）指导新药研制、生产；
（性价比高，需求量大的药物鼓励生产）
（2）有利于制订《国家基本医疗保险药物目录》
（既要考虑临床需要，又要考虑治疗费用等综合因素）
（3）指导医院制订《医院用药目录》
（将成本-效果好的药品纳入其中）
编辑推荐：
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