第四章 药品研制与生产管理第四章 药品研制与生产管理
单元概要
一、药品研制与注册管理
二、药品生产管理
单元一 药品研制与注册管理
大纲框架：
单元 细目 要点
药品研制与
注册管理 1.药品研制与质量管理规范 （1）药物临床试验的分期和目的
（2）药物非临床研究质量管理规范和药物临床试验质量管理规范的基本要求
2.药品注册管理 （1）药品注册和药品注册申请的界定
（2）药品注册管理机构
（3）药品注册分类
（4）药品批准文件
（5）新药监测期
3.药品再评价 药品再评价的管理
药品注册申请审批程序×
药品研制定义、特点分类×
一、药品研制与质量管理规范
（一）药品研制的阶段
1.新药研制阶段，新化学实体（先导化合物）为例：
2.临床前研究
（1）药物临床前安全性评价研究必须在通过
《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室完成。
（2）安全性评价的初步目的：是通过“毒理学试验”对受试物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中提示受试物的安全性。
3.临床试验
（1）临床试验应严格遵守《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的规定。
（2）临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。
新药在批准上市前 ①应当完成I、Ⅱ、Ⅲ期临床试验
②例外：经批准可仅进行Ⅱ期、Ⅲ期临床试验或仅进行Ⅲ期临床试验
新药在批准上市后 应当完成Ⅳ期临床试验
【小贴士】申请新药注册，应当进行“临床试验”。
（3）四期临床试验的目的和基本要求
期型 临床试验的目的 基本要求
Ⅰ期临床试验 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据 “初步”的临床药理学及人体安全性评价试验
病例数：20－30例
Ⅱ期临床试验 是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据 治疗作用初步评价阶段病例数：应不少于100例
Ⅲ期临床试验 是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据 治疗作用确证阶段
病例数：不得少于300例
Ⅳ期临床试验 是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等 新药上市后应用研究阶段
病例数：应不少于2000例。
（4）临床试验申请的审评审批优化
①对新药的临床试验申请，实行“一次性”批准；
②重点审查临床试验方案的“科学性和对安全性”风险的控制，保障受试者的安全；
③申请人需按要求及时补报最新研究资料；
④在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。
⑤未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验；
⑥对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验；
⑦药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。
【例题－配伍选择题】
A.Ⅱ期临床试验 B.Ⅰ期临床试验
C.Ⅲ期临床试验 D.Ⅳ期临床试验
药物临床试验是指任何在人体进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用，临床试验分为四期
1.初步的临床药理学及人体安全性评价试验属于
2.新药上市后的应用研究阶段属于
3.药物治疗作用初步评价阶段属于
『正确答案』（B）（D）（A）
（二）药物非临床研究质量管理规范（GLP）
1.机构与人员
（1）非临床安全性评价研究机构应设立“独立的质量保证部门”，配备：①机构负责人；②质量保证部门负责人；③相应的工作人员。
职务 职责要求
机构负责人 具备医学、药学或相关专业本科以上学历及相应的业务素质、工作能力
质量保证部门负责人 承担审核实验方案、实验记录和总结报告等职责
（2）每项研究工作必须聘任“专题负责人”。
2.实验设施与试验设备
（1）实验设施与仪器设备应符合“相应的”研究需要，包括供试品和对照品保管和处置设施；
（2）根据工作需要设立符合相应规定的实验室。
【小贴士】使用有生物危害性的动物、微生物、放射性等材料应设立专门实验室。
3.标准操作规程
非临床安全性评价研究机构须制定与实验工作相适应的标准操作规程。
4.研究工作的实施
（1）每项研究均应有专题名称或代号；
（2）实验中所采集的各种标本应标明：专题名称或代号、动物编号和收集日期；
（3）研究工作应由“专题负责人”制定实验方案，经“质量保证部门”审查，“机构负责人”批准后方可执行。
5.资料档案管理
档案的保存时间为“药物上市”后“至少五年”，易变质的标本等的保存期，应以能够进行质量评价为时限。
（三）药物临床试验管理规范（GCP）
1.临床试验前的准备
（1）药物临床试验必须有充分的“科学依据”。
（2）在进行“人体试验”前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，预期的受益应超过可能出现的损害。
2.受试者的权益保障
（1）在药物临床试验的过程中，伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益、确保试验的科学性和可靠性的主要措施。
（2）受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。
3.试验方案及参与者职责
（1）临床试验“开始前”应当制定试验方案，方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。
（2）临床试验中，如需修正试验方案，应按规定程序办理。
4.试验记录与报告
（1）病历作为临床试验的原始文件，试验中的任何观察、检查结果均应：及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中。
（2）临床试验总结报告内容包括：①实际病例数；②脱落和剔除的病例及其理由；③疗效评价指标统计分析和统计结果解释的要求；④对试验药物的疗效和安全性以及风险和受益之间关系的简要概述和讨论等。
5.数据管理与分析
（1）临床试验资料的统计分析过程及其结果的表达必须采用规范的“统计学”方法。
（2）对临床试验资料的统计分析过程及其结果的表达、数据的处理应符合“规范化”的要求。
6.实验用药品的管理与试验质量保证
（1）临床试验用药物不得销售。
（2）试验用药物
①应有适当的包装与标签；
②使用由“研究者”负责，必须保证仅用于该临床试验的受试者，由专人负责并记录。
（3）使用记录应包括：①数量；②装运；③递送；④接受；⑤分配；⑥应用后剩余药物的回收与销毁等方面的信息。
7.多中心试验
（1）多中心试验是：由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验，各中心同期开始与结束试验。
（2）多中心试验由一位“主要研究者”总负责，并作为临床试验各中心间的协调者。
二、药品注册管理
（一）药品注册相关概念
1.药品注册：指“国药监部门”据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对“拟上市销售药品”的“安全性、有效性、质量可控性”等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。
2.药品注册申请的界定
（1）（创新型）新药申请 未曾在“中国境内外”上市销售的药品的注册申请
（2）（改良型）新药申请的程序申报 ①对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册
②已有国家标准的生物制品
（3）仿制药申请 生产国食药监局已批准上市已有国家标准的药品的注册申请
【解释】仿制药：仿与原研药品质量和疗效一致的药品。
（4）进口药品申请 境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请
（5）补充申请 新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请
（6）再注册申请 药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请
【小贴士】药品注册申请包括：（1）新药申请；（2）仿制药申请；（3）进口药品申请；（4）补充申请；（5）再注册申请。续表
3.联合研制
（1）多个单位联合研制的新药，应当由“其中的一个单位”申请注册，其他单位不得重复申请；
【小贴士】需要联合申请的，应当共同署名作为该新药的申请人。
（2）新药申请获得批准后每个品种，包括同一品种的不同规格，“只能”由一个单位生产。
【例题－配伍选择题】
A.再注册申请 B.仿制药申请
C.进口药品申请 D.补充申请
1.生产国家药品监督管理部门已批准上市的已有国家药品标准的注册属于
2.进口药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续进口的药品属于
3.仿制药注册申请批准后增加或者取消原批准事项的注册属于
4.境外生产的药品在中国境内上市销售的注册属于
『正确答案』（B）（A）（D）（C）
（二）药品注册管理机构
注册机构 职责
国药监部门 主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批
省级药监部门 受委托，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审查，并对试验现场进行核查
药品检验机构 负责对注册药品进行质量标准复核
（三）药品注册分类
1.中药、天然药物：注册分为9类；
2.治疗用和预防用生物制品：注册均分为15类。
3.当前化学药品新注册分为5类，如下：
1类 境内外均未上市的创新药 新注册分类1、2类别药品，按新药的程序申报
2类 境内外均未上市的改良型新药
3类 境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品 新注册分类3、4类别药品，按仿制药的程序申报
4类 境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品
5类 境外上市的药品申请在境内上市 新注册分类5类别药品，按进口药品的程序申报
（四）特殊审批的有关规定
符合下列条件之一的，实行单独排队，加快审评审批：
1.防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病和罕见病的创新药注册申请；
2.儿童用药、老年人特有和多发疾病用药；
3.转移到中国境内生产的创新药；
4.临床急需且专利到期前3年的药品临床试验申请和专利到期前1年的药品生产申请。
5.列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品注册申请；
6.使用先进技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的临床急需用药注册申请；
7.申请人在欧盟、美国同步申请并获准开展药物临床试验的新药临床试验申请，或在中国境内用同一生产线生产并在欧盟、美国同步申请上市且已通过其药品审批机构现场检查的药品注册申请。
（五）药品批准文号的格式
1.药品批准文号的格式
格式 字母含义
药品批准文号 国药准字H（Z、S、J）+4位年号+4位顺序号 （1）H代表化学药品
（2）Z代表中药
（3）S代表生物制品
（4）J代表进口药品分包装
提示：对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B
新药证书号 国药证字H（Z、S）+4位年号+4位顺序号
《进口药品注册证》证号 H（Z、S）+4位年号+4位顺序号
《医药产品注册证》证号 H（Z、S）C+4位年号+4位顺序号
2.药品批准文号的期限
种类 期限
（1）国药监部门核发的药品批准文号 有效期为“5年”
提示：届满，需要继续，应在有效期届满前6个月申请再次注册
（2）《进口药品注册证》
（3）《医药产品注册证》
【例题－配伍选择题】
A.化学药品 B.进口药品
C.生物制品 D.中药
根据《药品注册管理办法》
1.甲药品批准文号为国家准字H20090022，其中H表示
2.乙药品批准文号为国家准字Z20090010，其中Z表示
3.丙药品批准文号为国药准字S20123008，其中S表示
『正确答案』（A）（D）（C）
（六）新药监测期的有关规定
1.药品生产企业应当经常考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地“省级药监部门”报告。
2.新药的监测期可以根据现有的安全性研究资料和境内外研究状况确定，自“新药批准生产之日”起计算，最长“不得超过5年”。
3.监测期内的新药，“国药监部门”将“不再”受理其他企业生产、改变剂型和进口该药的申请。
【例题－最佳选择题】关于对批准生成的新药品种设立监测期规定的说法，错误的是（ ）
A.药品生产企业应当经常考察处于监测期内新药的生产工艺
B.新药的监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年
C.监测期内的新药，国家药品监督管理部门不再受理其他企业进口该药的申请
D.监测期内的新药应根据临床应用分级管理制度限制使用
『正确答案』D
（七）对已上市的仿制药开展一致性评价的规定
1.对已经批准上市的仿制药，按与“原研药品质量和疗效一致”的原则，分期分批进行质量一致性评价。
2.药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向“食药监总局”报送评价结果。
3.在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册。
4.原则上，企业应采用体内生物等效性试验的方法进行质量一致性评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。
5.仿制药生物等效性试验由审批制改为备案制。
三、药品上市后再评价
1.“国药监部门”组织药学、医学和其他技术人员，对“已经批准生产的药品”进行再评价。
2.“国药监部门”对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查：
（1）对疗效“不确、不良反应大或者其他原因”危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书；
（2）已被撤销批准文号或者进口药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用；
（3）已经生产或者进口的，由当地药监部门监督销毁或者处理。
3.“国药监部门”对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据药品再评价结果，可以采取：
（1）责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；
（2）对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品的批准证明文件。
单元小结
人生伟业的建立，不在能知，乃在能行
单元二 药品生产管理
大纲框架
单元 细目 要点
药品生产管理 1.药品生产许可 （1）药品生产许可的申请和审批
（2）药品生产许可证管理
2.药品生产质量管理规范 （1）GMP的基本要求和实施
（2）药品批次划分原则
（3）GMP认证与检查的基本要求
3.药品委托生产管理 （1）委托生产的界定
（2）委托生产品种限制
4.药品召回管理 （1）药品召回和药品安全隐患的界定
（2）生产、经营、使用单位药品召回义务
（3）主动召回和责令召回
（4）药品召回的监督管理
药品生产生产企业×
委托生产条件审批×
一、药品生产许可
（一）法律对药品生产许可规定
1.药品生产、经营企业开办条件
类 药品生产企业管理 药品经营企业管理
条件 （1）具有依法经过资格认定的药学、工程及相应的技术工人
（2）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境
（3）具有能对所生产药品进行质量管理和“质量检验的机构”、人员以及必要的仪器设备
（4）具有保证药品质量的规章制度（符合国家发展规划和产业政策） （1）具有依法经过资格认定的药学技术人员
（2）具有与所经营药品相适应的营业场所、设备、仓储设施、卫生环境
（3）具有与所经营药品相适应的质量管理机构或者人员
（4）具有保证所经营药品质量的规章制度
【例题－多项选择题】根据《中华人民共和国药品管理法》，开办药品经营企业必需具备的条件不包括
A.具有依法经过资格认定的药学技、工程等术人员
B.具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境
C.具有与所经营药品相适应的质量管理机构或者人员
D.具有保证生产药品质量的规章制度
『正确答案』ABD
2.药品生产
（1）必须按照：“国家药品标准”和“国药监部门”批准的生产工艺进行生产；
（2）生产记录必须完整准确；
（3）改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。
3.中药饮片的炮制规定
（1）必须按照：国家药品标准炮制；
（2）没有“国标”的，必须按照“省级药监部门”制定的炮制规范炮制；
（3）“省级药监部门”制定的炮制规范应当报“国药监部门备案”。
4.生产药品所需的原料、辅料，必须符合“药用要求”。
【小贴士】直接接触药品的包装材料和容器必须符合：药用要求。
5.生产药品所使用的原料药必须具有国药监部门核发的：药品批准文号或者进口药品注册证书、医药产品注册证书；
【小贴士】未实施批准文号管理的中药材、中药饮片除外。食用要求×
【例题·最佳选择题】
根据《中华人民共和国药品管理法》，生产药品所需的原料、辅料必须符合
A.食用标准
B.行业标准
C.药用要求
D.卫生要求
『正确答案』C
（二）药品生产许可的申请和审批
1.开办药品生产企业，须经“企业所在地”“省级食药监部门”批准并发给《药品生产许可证》。
【小贴士】 无《药品生产许可证》的，不得生产药品。
2.“省级食药监部门”应当自收到申请之日起“30个工作日内”，作出决定。
【小贴士】 经审查符合规定的，予以批准，并自书面批准决定作出之日起“10个工作日内”核发《药品生产许可证》。
3.药品生产企业将部分“生产车间分立”，形成独立药品生产企业的，应按规定办理《药品生产许可证》。
4.新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，按照规定要求申请《药品生产质量管理规范》认证。
【小贴士】 2013年后逐步将生产行政许可与药品生产质量管理规范认证两项行政审批整合为一项审批。
（三）药品生产许可证管理
1.新版《药品生产许可证》编号格式：“省份简称+四位年号+四位顺序号”。
【示例】证书编号为《京20160001》
【提示】大写字母有H（表示化学药）、Z（中成药）、S（生物制品），小写字母有a（原料药）、b（制剂）等。
2.《药品生产许可证》变更、换发、缴销
药品生产企业管理
审批主体 企业所在地“省级”药监部门批准
审查期限：30+10工作日
证件 《药品生产许可证》：标明有效期和生产范围
换发期限 （1）有效期为“5年”
（2）有效期届满，应在有效期届满前6个月，申请换发证
（3）终止生产药品或关闭，由原发证部门缴销
变更期限 （1）当在许可事项发生变更30日前，向原发证机关申请变更
（2）原发证机关应当自收到申请之日起15个工作日内作出决定
【例题－多项选择题】根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例，关于药品生产监督管理的说法，正确的有
A.开办药品生产企业，应当经国家药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》
B.药品生产企业终止生产药品或者关闭的，其《药品生产许可证》由原发证部门撤销
C.药品生产企业变更《药品生产许可证》许可事项应在许可事项发生变更30 日前申请变更登记
D.药品生产企业新增生产剂型的，应按照规定申请
《药品生产质量管理规范》认证
『正确答案』BCD
二、《药品生产质量管理规范》及其认证
（一）《GMP》基本要求和实施
1.药品生产企业，为保证生产质量管理的基本要求上，必须配备所需的资源，至少包括：
（1）具有适当的资质并经培训合格的人员；
（2）足够的厂房和空间；
（3）适用的设备和维修保障；
（4）正确的原辅料、包装材料和标签；
（5）经批准的工艺规程和操作规程；
（6）适当的贮运条件。
【例题－最佳选择题】根据《药品生产质量管理规范（2010 版）》，在药品生产企业应当具备的条件中，不包括
A.具有适当资质并经过培训的人员
B.足够的厂房和空间
C.新药研发的团队、仪器和设备
D.经过批准的生产工艺规程
『正确答案』C
2.机构与人员要求
（1）企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。
（2）质量管理部门可以分别设立“质量保证部门”和“质量控制部门”。
（3）关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括：企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。
①质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。
②质量管理负责人和质量受权人可以兼任。
③应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。
【例题－最佳选择题】《药品生产质量管理规范》对机构与人员严格要求，下列关于关键人员的说法正确的是
A.质量管理负责人和生产管理负责人可以兼任
B.质量授权人和生产管理负责人可以兼任
C.质量管理负责人和质量受权人可以兼任
D.质量受权人不可以独立履行职责
『正确答案』C
3.厂房与设施要求
（1）厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合“药品生产”要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错以便于清洁、操作和维护。
（2）为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。
4.设备要求
（1）制药用水应当适合其用途，并符合《药典》的质量标准及相关要求。
【小贴士】 制药用水至少应当采用饮用水。
（2）纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀。
①储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；
②管道的设计和安装应当避免死角、盲管。
（3）纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。
【小贴士】纯化水可采用循环，注射用水可采用“70℃以上”保温循环。
（4）应当对制药用水及原水的水质进行“定期监测”，并有相应的记录。
5.物料与产品的要求
（1）药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合“相应的质量标准”，应当尽可能减少物料的微生物污染程度。
【小贴士】必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。
（2）药品上直接印字所用油墨应当符合“食用标准”要求。
（3）物料的外包装应当有标签，并注明规定的信息。
6.确认与验证
（1）确认或验证的“范围和程度”应当经过风险评估来确定。
（2）确认和验证不是一次性的行为。
【小贴士】 首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。
7.文件管理的规定
（1）每批药品应当有“批记录”；
【小贴士】包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。
（2）批记录应当由“质量管理部门”负责管理，至少保存至“药品有效期后一年”。
（3）质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当“长期保存”。
8.生产管理的要求
（1）建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保“同一批次产品质量和特性”的均一性。
（2）每批药品均应当编制“唯一”的批号。
（3）生产日期“不得迟于”产品成型或灌装
（封）前经最后混合的操作开始日期。
（4）不得以产品包装日期作为生产日期。
（5）不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。
（二）GMP认证与检查的基本要求
1.GMP认证申请
（1）新开办药品生产企业、新增生产范围、新建车间的，应当按照《药品管理法实施条例》的规定申请药品GMP认证。
（2）已取得《药品GMP证书》的药品生产企业应在“证书有效期届满前6个月”，重新申请药品GMP认证。
【小贴士1】 《药品GMP证书》有效期“5年”。
【小贴士2】 《药品GMP证书》有效期内至少进行一次跟踪检查。
（3）药品生产企业改建、扩建车间或生产线的，应重新申请药品GMP认证。
2.GMP认证审查
（1）省级以上药品监督管理部门对药品GMP申请书及相关资料进行形式审查。
（2）药品认证检查机构对申请资料进行技术审查，需要补充资料的，应当书面通知申请企业。
3.现场检查
（1）现场检查实行“组长负责制”，检查组一般由不少于3名药品GMP检查员组成，从药品GMP检查员库中随机选取，并应遵循回避原则。
（2）药品认证检查机构应在现场“检查前”通知申请企业。
（3）现场检查时间一般为3—5天，可根据具体情况适当调整。
（4）现场检查结束后，检查组应对现场检查情况进行：分析汇总，并客观、公平、公正地对检查中发现的缺陷进行风险评定。
（5）检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为：
①严重缺陷：指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的。
②主要缺陷：指与药品GMP要求有较大偏离的。
③一般缺陷：指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的。
三、药品委托生产管理
1.药品委托生产的界定
药品委托生产：指药品“生产企业”（以下称委托方）在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业（以下称受托方）全部生产的行为。
【小贴士】不包括部分工序的委托加工行为。
2.经“省级药品监督管理部门”批准，药品生产企业可以接受委托生产药品。
3.药品委托生产的监督管理
（1）“国食药监总局负责”对全国药品委托生产审批和监督管理进行指导和监督检查。
（2）“各省级药监部门”应当组织对本行政区域内委托生产药品的企业（包括委托方和受托方）进行监督检查。
（3）对于委托方和受托方不在同一省的，委托方所在地省级药监部门可以联合受托方所在地省级药监部门组织对受托方受托生产情况进行延伸检查。
4.不得委托生产：①麻醉药品②精神药品③药品类易制毒化学品及其复方制剂④医疗用毒性药品⑤生物制品⑥多组分生化药品⑦中药注射剂和原料药（中药提取物）。
【小贴士1】“放射性药品”的委托生产按照有关法律法规规定办理。
【小贴士2】“国家药品监督管理部门”可以根据监督管理工作需要调整不得委托生产的药品。
5.接受委托生产药品的，受托方必须是持有与其受托生产的药品相适应的GMP认证。
6.《药品委托生产批件》有效期“不得超过3年”。
（1）委托生产双方的《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书或委托生产药品批准证明文件有效期届满未延续的，《药品委托生产批件》自行废止。
（2）《药品委托生产批件》有效期届满需要继续委托生产的，委托方应当在“有效期届满3个月前”，仍然应当按照规定申报，办理延续手续。
【例题－多项选择题】根据相关法律规定，可以委托生产的药品包括
A.维C银翘片
B.麻醉药品
C.中药注射剂和原料药
D.板蓝根冲剂
『正确答案』AD
【例题－最佳选择题】根据国家药品监督管理部门对药品委托生产管理的相关规定，下列品种可以委托加工的是
A.葡萄糖氯化钠注射液
B.阿奇霉素原料药
C.清开灵注射液
D.白蛋白注射液
『正确答案』A
四、药品召回管理办法
（一）药品召回的有关概念
1.药品召回、安全隐患的界定
（1）药品召回：指药品“生产企业”（包括进口药品的境外制药厂商）按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。
（2）安全隐患：指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。
2.根据药品安全隐患的“严重程度”，药品召回分为：
（1）一级召回：使用该药品可能引起严重健康危害的；
（2）二级召回：使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的；
（3）三级召回：使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的。
【例题－配伍选择题】
A.一级召回
B.四级召回
C.三级召回
D.二级召回
根据《药品召回管理办法》
1.对可能引起严重健康危害的药品，实施的药品召回属于（ ）
『正确答案』A
2.对不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的药品，实施的药品召回属于（ ）
『正确答案』C
（二）药品生产企业、经营企业、使用单位有关药品召回的责任与义务
1.“药品生产企业”为药品召回调查评估及实施召回的主体。
【小贴士】“药品生产企业”应当根据召回分级与药品销售和使用情况，科学设计药品召回计划并组织实施。
2.“药品经营企业、使用单位”应当“协助”药品生产企业履行召回义务。
3.药品经营企业、使用单位发现其经营、使用的药品存在安全隐患的：
①应当立即停止销售或者使用该药品；
②通知药品生产企业或者供货商；
③并向药品监督管理部门报告。
4.“药品生产、经营企业和使用单位”应当建立和保存完整的“购销记录”，保证销售药品的可溯源性。
【例题－最佳选择题】我国甲药品批发企业代理了境外乙制药厂商生产的疫苗，销售使用后，发现该疫苗存在安全隐患，应实施召回。根据《药品召回管理办法》，该药品召回行为的主体应是
A.乙制药厂商
B.疫苗销售地省级药品监督管理部门
C.甲药品批发企业所在地省级药品监督管理部门
D.甲药品批发企业
『正确答案』A
【例题－最佳选择题】根据《药品召回管理办法》，当药品经营企业发现其经营的药品存在安全隐患的，应当履行的主要义务，不包括
A.开展调查评估，启动召回
B.立即停止销售
C.通知药品生产企业或者供应商
D.向药品监督管理部门报告
『正确答案』A
（三）主动召回
1.主动召回的主体：
（1）药品生产企业；
（2）进口药品的境外制药厂商。
2.主动召回的组织实施
召回情形 一级召回 二级召回 三级召回
组织实施召回通知到有关药品经营企业、使用单位停止销售和使用，同时向所在地省级药监部门报告 24小时内 48小时内 72小时内
启动药品召回后，应当将调查评估报告和召回计划提交给所在地省级药监部门备案 1日内 3日内 7日内
在实施召回的过程中，向所在地省级药监部门报告药品召回进展情况的频率 每日 每3日 每7日
【例题－配伍选择题】
A.12 小时
B.24 小时
C.48 小时
D.72 小时
根据《药品召回管理办法》药品生产企业在做出药品召回决定后通知有关药品经营企业和使用单位停止销售和使用的时限
1.一级召回（ ）
『正确答案』B
2.二级召回（ ）
『正确答案』C
3.三级召回（ ）
『正确答案』D
【例题－配伍选择题】
A.1日内
B.2日内
C.3日内
D.7日内
根据《药品召回管理办法》，药品生产企业在启动药品召回后，应当将调查评价报告和召回计划提交所在地省级药品监督管理部门备案的时限是
1.一级召回在：（ ）
『正确答案』A
2.二级召回在：（ ）
『正确答案』C
3.三级召回在：（ ）
『正确答案』D
（四）责令召回
1.召回的情形：“药品监督管理部门”经过调查评估，认为存在安全隐患的，药品生产企业应当召回药品而未主动召回的。
【小贴士】必要时，药监部门可以要求药品生产企业、经营企业和使用单位立即停止销售和使用该药品。
2.后续处理
（1）“药品监督管理部门”应当对药品生产企业提交的药品召回总结报告进行审查，并对召回效果进行评价。
（2）经过审查和评价，认为召回不彻底或者需要采取更为有效的措施的，药品监督管理部门可以：要求药品生产企业重新召回或者扩大召回范围。
【例题－配伍选择题】
A.药品生产企业
B.药品批发企业
C.医疗机构
D.药品监督管理部门
根据《药品召回管理办法》
1.作出责令召回决定的是（ ）
『正确答案』D
2.作出主动召回决定的是（ ）
『正确答案』A
单元小结
附录：重点法条导读
1.《药品注册管理办法》重点法条：2.10、11.12.31.46.66.120、171.172
2.《药品召回管理办法》重点法条：14.15.16.17.25
3.《药品管理法》重点法条：7－13条。
4.《药品管理法实施条例》重点法条：4.5.6.8条。
5.《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》重点内容：二主要任务
6.（国食药监总局关于药品注册审评审批若干政策的公告）重点内容：一、二、三、七、八
信心好比一粒种子，除非下种，否则不会结果
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