大单元五 药品的临床评价方法与应用
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应对策略——不求甚解，但求了解！
（一） 治疗药物评价 1.治疗药物的有效性评价 新药与临床疗效评价
2.治疗药物的安全性评价 安全性评价的重要性和内容
3.治疗药物的药物经济学评价 药物经济学在药物评价中的作用
4.治疗药物品种的质量评价 中国药品的质量现状，关注的要点
（二）药物基因组学 药物基因组学在个体化给药中的应用 （1）药物基因组学的临床应用
（2）需要关注的重点药品及其说明书的变化
（三）循证医学与药物治疗 循证医学在药物治疗中的应用 循证医学证据分级和循证医学决策
药品临床评价——是对药品在治疗效果、不良反应、用药方案、贮存稳定性及药品经济学等方面进行实事求是的评估。
第一节 治疗药物评价
一、治疗药物的有效性评价
二、治疗药物的安全性评价
三、治疗药物的药物经济学评价
四、治疗药物品种的质量评价
一、治疗药物的有效性评价
1.新药临床评价的分期
任何新药从研发到上市，都需要经过四期临床试验
2.新药四期临床评价的局限性
即使四期临床试验通过，也不能保证万无一失。
3.上市后药品临床再评价
必要，需要上市后继续评价
——“边用边看，不断反馈”
4.循证医学与药品再评价
“循证医学”，即靠证据说话！
——药品再评价的“方法论”。
1.新药临床评价的分期
①上市前药物临床评价阶段
——临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。
②上市后药物临床再评价阶段
——临床试验Ⅳ期。
狭义的临床再评价：即临床试验Ⅳ期；
广义的临床再评价：贯穿在药品的整个生命过程中，是大规模的人群使用后随时都在进行的评价。
※新药临床试验分期
阶段 目的 试验对象 样本数
Ⅰ期 初步的临床药理学及人体安全性评价 观察人体对新药的耐受程度和药动学，为制订给药方案提供依据 健康志愿者 20-30
Ⅱ期 治疗作用的初步评价阶段 观察对患者的治疗作用和安全性，为Ⅲ期研究设计和给药方案确定提供依据 目标适应证患者 多发病≥300例（多中心→3个以上医院）
Ⅲ期 扩大临床试验阶段（批准试生产后） 进一步验证治疗作用和安全性，评价利益风险关系，最终为新药获批提供充分依据 目标适应证患者 ——
Ⅳ期 上市后药品临床再评价阶段 考察药品在广泛使用条件下的疗效与不良反应；评价药品在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。不限定单一用药，考察各种给药方案下、联合给药过程中的不良反应及药物相互作用。 普通及特殊人群 常见病≥2000例
2.新药四期临床评价的局限性
新药临床评价是按照研发实验设计的要求进行的，受到许多人为因素的限制，不能充分反映临床上可能遇到的多变且复杂的实际问题，因此存在一定的局限性。
（1）病例数目少；
（2）观察时间短；
（3）特殊人群未纳入；
（4）考察不全面；
（5）管理有漏洞。
（1）病例数目少：
我国新药审批办法规定Ⅱ期临床试验病例数不少于300例，一些发生频率低于1%的不良反应在此期间很难被发现。
（2）观察时间短：
上市前临床试验的疗程和观察期一般较短，故一些需要长时间应用才能发生的或停药后迟发的药品不良反应在此期间不能被发现。
（3）特殊人群未纳入：基于伦理学要求，研究对象有局限性
Ⅱ期临床试验一般将老年人、妊娠及哺乳期妇女、婴幼儿及18岁以下未成年人，以及肝、肾功能不全的人群排除在外，因此药品在特殊人群中使用会遇到的问题在此期间不能被发现。
（4）考察不全面：
上市前临床试验观测的指标只限于实验设计所规定的内容，因此未被列入规定要求观测考察的一些临床指标在此期间容易被忽视。
（5）管理有漏洞：
上市前临床试验可能会因管理不善，试验设计（随机、盲法、对照）不严谨，以致引入药物研制单位或研究人员的主观偏倚，可能对药物有效性和安全性评价失实，此虽属非正常现象，但在GCP实施不完善的情况下仍有可能发生，应引起注意。
3.上市后药品临床再评价：
药品批准上市并不意味着对其评价的结束，只表明该药品具备了在社会范围内使用的条件。
药品上市后的临床再评价既包括临床试验完成的“新药”，也包括所有在市场上销售的药品（“老药”）。
即：药品临床评价不分“新药”和“老药”。
药品上市后再评价主要遵循循证医学的方法，故具有如下特点：
①实用性和对比性：
· 轻理论、重实用；
· 对药品进行横向对比，了解药品的治疗学地位；
· 药师要随时留意有关药品在使用中的各种信息。
②公正性和科学性：
· 评价结论不能受行政领导、制药公司和医药代表等各方面的干预和干扰；
· 强调采用循证医学的手段进行评价，不能单凭经验。
4.循证医学与药品再评价
“循证医学”，即靠证据说话！
——药品再评价的方法论。
利用循证的方法充分评价药物在广泛人群中使用的安全性、有效性、长期使用效果、新的适应证及在临床实践中存在的可影响疗效的多种因素等，
循证医学的核心思想：是医疗决策应尽量以客观的研究结果为依据。
循证医学的实践：既重视个人临床经验又强调采用现有的、最科学的研究依据。
循证医学的证据来源——主要是随机对照试验和荟萃分析。
大样本、多中心、随机、对照、双盲的临床试验是评价一种治疗方案的最佳方法，也是该方法有效性和安全性的最可靠的依据。
例如：
硝苯地平作为第一代短效钙拮抗剂，曾广泛用于治疗高血压，降压效果很好，也无明显的肝、肾毒性，该药还被推广用于治疗急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和心力衰竭。
以往临床应用只看到它的降压作用和无明显肝、肾毒性，而循证医学评价提供了这类药物的远期效应和重大事件。
20世纪90年代中期，人们才从病例对照研究和荟萃分析中发现，与利尿剂和β受体阻滞剂相比，硝苯地平可有效降低血压，但可能增加心肌梗死和死亡的危险，剂量越大，风险的增加越明显。使用硝苯地平治疗心肌梗死、心力衰竭，以及在无β受体阻滞剂作为基础的情况下单独使用硝苯地平治疗不稳定型心绞痛是危险的。
以往临床应用只看到它的降压作用和无明显肝、肾毒性，而循证医学评价提供了这类药物的远期效应和重大事件。
二、治疗药物的安全性评价
（1）药品上市前的安全性信息——有局限性
包括：药品的毒理学、致癌、致畸和生殖毒性，不良反应、禁忌证等。
（2）药品上市后的安全性信息——动态、全面
包括：特殊人群用药（妊娠期、哺乳期、儿童、老年人、肝肾功能损害患者等），药物相互作用，药物过量及人种间安全性差异等。
三、治疗药物的药物经济学评价
（1）药物经济学定义：
是通过成本分析对比不同药物治疗方案或药物治疗方案与其他治疗方案的优劣，设计合理的临床药学服务方案，保证有限的社会卫生保健资源发挥最大的效用。
（2）药物经济学评价方法：
①最小成本分析；
②成本-效益分析；
③成本-效果分析；
④成本-效用分析。
★4种药物经济学研究方法比较
最小成本分析 成本-效果分析 成本-效用分析 成本-效益分析
治疗结果衡量参数 货币单位（缺点：客观临床效果必须完全相同） 效果→客观的临床指标。 （如：血压、血糖、血脂等健康值） 效用→患者主观认同的程度。 （与生活质量密切相关，常用单位是质量调整生命年QALY） 效益→货币单位 （挣了多少钱）
分析结果的表示 成本差别 成本/效果比值 成本/效用比值 净效益
治疗不同疾病的药物间比较 不能（如：降压药与降脂药之间不能比较） 不能（如：降压药与降脂药之间不能比较） 能够（如：降压药与降脂药的治疗效果都可用效用来表示） 能够（如：比较药物治疗与健康教育的性价比）
与非医疗开支比较 不能 不能 不能 能够
四、治疗药物品种的质量评价——质量优劣？
控制药品质量的标准包括：
1.法定标准
药典是法定标准！基本标准！但不是最高标准！
2.企业标准
3.研究用标准
药典是法定标准！其特点有：
每隔几年修订或增补，是动态发展的；
是基本标准！即：最后裁决标准！
——是在安全、有效前提下可正常生产、使用药品的质量标准，具有普遍适用性，
不是最高技术标准；
所用的检测方法不一定是当时最先进的手段，而要受国家经济状况、科技实力和相关人员素质等因素制约；
不同国家和地区的药典标准不完全一样，收载的项目、检测方法及判定范围均有一定差异。
药师应关注药品的质量与安全：
药品质量有人管、有人查、有公告，药师可查阅CFDA网站的“药品质量公告”，了解相关信息；
我国现状：我国是仿制药大国，应用仿制药可使更多的人受益，但要把好药品质量关！
药师应在临床实践中，对药品质量进行评价，加强与医护及药厂的沟通，保证将合格的药品用于患者。
第二节 药物基因组学
1.药物基因组学基本概念
是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系。
2.在个体化给药中的应用
基因检测可找到被测者的DNA中存在哪些疾病的易感基因。还可能明确指导我们正确地用药，提高药物的有效性，避免不良反应的发生。
2007年开始，FDA建议修改说明书，对华法林等多个药品从基因变异对药物的影响给出警告提示。日常工作中，药师应注意关注相关信息及说明书的变化。
第三节 循征医学与药物治疗
一、循证医学的基本知识
二、循证医学的证据分级
三、循证医学实践
一、循证医学的基本知识
1.概念：循证医学即遵循证据的医学！
或称用证据治病！
与传统的经验医学相比，EBM更重视全面、系统、高质量的研究证据，以及证据对临床治疗的支持。
2.循证医学核心：是在医疗决策中，将临床证据、个人经验与患者的实际状况和意愿三者相结合。
——循证医学三要素。
3.证据来源：
临床证据主要来自——
大样本的随机对照临床试验（RCT）
系统性评价（systematic review）
荟萃分析（meta分析）
4.循证医学的意义：
由于循证医学来源于具有说服力的证明，人们逐渐认识到……一些错误、一些误解、一些经验主义
长期、广泛应用的临床治疗方法并非都是有效的；
一些理论上应当有效而实际上无效或弊大于利的治疗措施可能被长期、广泛地应用于临床；
而一些似乎无效的治疗方法经大样本、多中心随机对照试验或系统评价后，被证实为真正有效或利大于弊而被推广应用。
实践是检验真理的唯一标准！
二、循证医学的证据分级
2001年英国Cochrane中心联合循证医学和临床流行病学领域最权威的专家，根据研究类型分别制定了详细的分级并沿用至今。
◇推荐强度分A～D四级
◇证据级别
推荐强度分A～D四级：
A.结果一致的Ⅰ级临床研究结论
B.结果一致的Ⅱ、Ⅲ级临床研究结论或Ⅰ级临床研究的推论
C.Ⅳ级临床研究的结论或Ⅱ、Ⅲ级临床研究的推论
D.Ⅴ级临床研究的结论或任何级别多个研究有矛盾或不确定的结论。
证据级别：
1a：同质RCT的系统评价
1b：单个RCT的系统评价（可信区间窄）
1c：全或无病案系列
2a：同质队列研究的系统评价
2b：单个队列研究（包括低质显RCT，如随访率＜80%）
2c：结果研究，生态学研究
3a：同质病例对照研究的系统评价
3b：单个病例对照
4：病例系列研究（包括低质量队列和病例对照研究）
5：基于经验未经严格论证的专家意见。
※证据级别-记忆方法表格：
a b c
1级 同质RCT的系统评价 单个RCT的系统评价 全或无病案系列
2级 同质队列研究的系统评价 单个队列研究 结果研究，生态学研究
3级 同质病例对照研究的系统评价 单个病例对照
4级 病例系列研究（包括低质量队列和病例对照研究）
5级 基于经验，未经严格论证的专家意见。
注：大样本的随机对照临床试验（RCT）
三、循证医学实践
例一：
在英国过去对低血容量、烧伤和低血浆白蛋白患者的常规治疗方法是补充白蛋白，但是在Cochrane系统评述发表后，证实这种常规治疗方法使苏格兰和威尔士每年1000～3000人死亡，因而英国医师开始改变盲目使用白蛋白的行为。
例二：
美国心脏病学院（ACC）与美国心脏协会（AHA）基于大量循证医学证据，于2014年3月联合颁布了《2013版成人降胆固醇治疗降低动脉粥样硬化性心血管疾病（AS-CVD）风险指南》。
新的指南真正意义上颠覆了我们对于降脂治疗的传统观念，其重点从特定的治疗目标值转移到了风险评估上来，根据患者发生心血管疾病的风险类型启动适当强度的他汀类药物治疗。
以现有研究证据为依据，强调他汀类药物在降低急性冠脉综合征（ACS）风险方面的获益，对ASCVD的一级、二级预防及风险评估、他汀类药物的管理、药物不良反应的处理等方面提出了具体建议。
例三：（循证医学的应用范畴）
各国政府的卫生行政机构和药品监管机构在制定各种疾病的防治指南、国家基本药物目录、非处方药目录、医疗保险目录等以及药品淘汰时都要参考循证医学的研究结果。
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