解放军文职招聘考试注射剂的制备

  注射剂的制备

一、注射剂的制备工艺流程图

注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。生产流程与环境区域划分见图3-13，总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。

图3-13 注射剂生产工艺流程与环境区域划分

二、注射用水的质量要求及其制备

（一）注射用水的质量要求

注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水。其质量要求在《中国药典》中有严格规定，除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属按蒸馏水检查应符合规定外，还规定pH应为5.0～7.0，氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，并规定应于制备后12h内使用。

（二）注射用水的制备

为提高注射用水质量，具有代表性的制备注射用水总体流程见图3-14。

                     图3-14  制备注射用水流程

1．原水处理  原水处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。离子交换法制得的去离子水可能存在热原、乳光等问题，主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液。电渗析法与反渗透法广泛用于原水预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。

（1）离子交换法：本法利用离子交换树脂可以除去绝大部分阴、阳离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。其主要优点是水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成本低。

常用的离子交换树脂有阳、阴离子交换树脂两种，如732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂，极性基团为磺酸基，可用简式RSO₃^-H⁺（氢型）或RSO₃^-Na⁺（钠型）表示；717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂，极性基团为季铵基团，可用简式RN⁺（CH₃）₃OH^—（羟型）或RN⁺（CH₃）₃Cl^—（氯型）表示。钠型和氯型比较稳定，便于保存，故市售品需用酸碱转化为氢型和羟型后才能使用。

离子交换法处理原水的工艺，一般可采用阳床、阴床、混合床的组合形式，混合床为阴、阳树脂以一定比例混合组成。大生产时，为减轻阴树脂的负担，常在阳床后加脱气塔，除去二氧化碳，使用一段时间后，需再生树脂或更换。

（2）电渗析法：电渗析是依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过而设计的，即阳离子交换膜装在阴极端，显示强烈的负电场，只允许阳离子通过；阴离子交换膜装在阳极端，显示强烈的正电场，只允许阴离子通过。当原水含盐量高达3000mg/L时，不宜采用离子交换法制备纯化水，但电渗析法仍适用。它可不用酸碱处理，故较离子交换法经济。

（3）反渗透法：反渗透法是在60年代发展起来的新技术，国内目前主要用于原水处理，但若装置合理，也能达到注射用水的质量要求，所以，《美国药典》23版已收载该法为制备注射用水法定方法之一。

一般情况下，一级反渗透装置能除去一价离子90%~95%，二价离子98%~99%，同时能除去微生物和病毒，但除去氯离子的能力达不到药典要求。二级反渗透装置能较彻底地除去氯离子。有机物的排除率与其分子量有关，分子量大于300的化合物几乎全部除尽，故可除去热原。反渗透法除去有机物微粒、胶体物质和微生物的原理，一般认为是机械的过筛作用。

渗透是由半透膜两侧不同溶液的渗透压差所致，低浓度一侧的水向高浓度一侧转移。若在盐溶液上施加一个大于该盐溶液渗透压的压力，则盐溶液中的水将向纯水一侧渗透，从而达到盐、水分离，这一过程称为反（逆）渗透（reverse  osmosis）。常用于反渗透法制备注射用水的膜材有：醋酸纤维膜（如三醋酸纤维膜）和聚酰胺膜。这些反渗透膜的渗透机理因膜材类型不同而不同，至今尚无公认。现以醋酸纤维膜的盐水处理为例简介其机理。

根据Gibbs吸附公式，在恒温下为：

                            （3-14）

式中，Γ—溶质在界面上的吸附量；σ—溶液的表面张力；c—溶质的浓度。水溶液的表面张力随溶质浓度的不同而有显著的差异，假如溶质能提高水的表面张力，即dσ/dc＞0，而Γ＜0，此为负吸附，表明表面层溶质浓度比溶液内部的小。而氯化钠和其他盐类能增加水的表面张力，因此在氯化钠溶液与空气接触的界面上能形成一纯水层。若多孔膜的化学结构适宜，使之与盐水溶液相接触时，膜表面可选择性地吸附水分子而排斥溶质分子，这一在膜界面的纯水层，其厚度视界面的性质而异，或为单分子层，或为多分子层。有人曾计算出该水层为1~2个分子的厚度。在膜的表层具有孔径为1~2nm的孔隙，如果孔隙的有效直径为纯水厚度的两倍，则可达到最大的分离程度。

2．蒸馏法  本法是制备注射用水最经典的方法。主要有塔式和亭式蒸馏水器、多效蒸馏水器和气压式蒸馏水器。

（1）塔式蒸馏水器：其结构主要包括蒸发锅、隔沫装置和冷凝器三部分。首先在蒸发锅内加入大半锅蒸馏水或去离子水，然后打开气阀，由锅炉来的蒸气经蒸气选择器除去夹带的水珠后，进入加热蛇形管，经热交换后变为冷凝液，经废气排出器流入蒸发锅内，以补充蒸发失去的水分，过量的水则由溢流管排出，未冷凝的蒸气则与CO₂、NH₃由小孔排出。蒸发锅内的蒸馏水受蛇形管加热而蒸发，蒸气通过隔沫装置时，沸腾时产生的泡沫和雾滴被挡回蒸发锅内，而蒸气则上升到第一冷凝器，冷凝后汇集于挡水罩周围的槽内，流入第二冷凝器，继续冷却成重蒸馏水。塔式蒸馏水器生产能力大，一般有50~200L/h等多种规格。

（2）多效蒸馏水器：是最近发展起来制备注射用水的主要设备，其特点是耗能低，产量高，质量优。多效蒸馏水器由圆柱形蒸馏塔、冷凝器及一些控制元件组成。去离子水先进入冷凝器预热后再进入各效塔内，以三效塔为例，一效塔内去离子水经高压蒸气加热（130℃）而蒸发，蒸气经隔沫装置进入二效塔内的加热室作为热源加热塔内蒸馏水，塔内的蒸馏水经过加热产生的蒸气再进入三效塔作为三效塔的加热蒸气加热塔内蒸馏水产生水。二效塔、三效塔的加热蒸气冷凝和三效塔内的蒸气冷凝后汇集于蒸馏水收集器而成为蒸馏水。效数更多的蒸馏水器的原理相同。多效蒸馏水器的性能取决于加热蒸气的压力和级数，压力越大，则产量越高，效数越多，热利用率愈高。综合多方面因素考虑，选用四效以上的蒸馏水器较为合理。

（3）气压式蒸馏水器：是利用离心泵将蒸气加压，以提高蒸气的利用率，而且无需冷却水，但耗能大，目前较少用。